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血清氧化三甲胺水平与冠心病及冠状动脉狭窄程度的相关性分析

邢团结 娄焕堃 李鹏 梅佳慧 王勋 韩翠敏 王怡练 孙黎明

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血清氧化三甲胺水平与冠心病及冠状动脉狭窄程度的相关性分析

    作者简介: 邢团结(1996-),男,硕士,住院医师
    通讯作者: 孙黎明, Sunliming@163.com
  • 基金项目:

    江苏省“六大人才高峰”资助项目 2015-WSN-098

    江苏省连云港市科技局社会发展项目 SH1537

  • 中图分类号: R541.4

Correlation analysis of serum trimethylamine N-oxide level and coronary heart disease and the degree of coronary artery stenosis

    Corresponding author: SUN Li-ming, Sunliming@163.com
  • CLC number: R541.4

  • 摘要: 目的探讨血清氧化三甲胺(TMAO)水平与冠心病(CHD)及冠状动脉狭窄程度的相关性。方法选取行冠状动脉造影(CAG)诊治的病人390例, 其中CHD组285例, 包括急性冠状动脉综合征(ACS)组173例、慢性冠状动脉综合征(CCS)组112例; 经CAG排除CHD的病人105例为对照组。其中ACS病人分为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)组、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)组、不稳定性心绞痛(UAP)组三个亚组; 按照Gensini评分标准将CHD病人分为轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清TMAO水平, 比较各组一般资料及血清TMAO水平。结果3组年龄、性别、身高、体质量、体质量指数、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐、尿素氮、血糖、糖尿病史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较, ACS组和CCS组病人患高血压比例、吸烟比例、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脑钠肽(BNP)、TMAO水平明显升高(P < 0.01), 且ACS组病人总胆固醇(TC)、白细胞介素6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平明显高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。与CCS组比较, ACS组TC、IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2、TMAO水平明显高于CCS组(P < 0.01)。ACS 3个亚组间血清TMAO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。logistic回归分析显示TMAO、TC、Lp-PLA2、吸烟、高血压均是CHD的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01);ROC曲线分析结果显示血清TMAO诊断CHD的最佳临界值为13.80 μmol/L时, AUC为0.702, 敏感度和特异度分别为73.70%和62.90%;TMAO+IL-6+Lp-PLA2+hs-CRP四者联合的AUC为0.792, 敏感度和特异度分别为71.60%、74.30%。中度和重度狭窄组TMAO水平均显著高于轻度组, 重度组显著高于中度组(P < 0.01)。结论CHD病人血清TMAO水平较高, 且ACS病人高于CCS病人, 是CHD的独立危险因素, 可作为CHD诊断和评估冠状动脉狭窄程度的潜在性指标。
  • 图 1  TMAO及四者联合诊断CHD的ROC曲线

    表 1  3组一般资料和实验室检查的比较(x±s)

    分组 n 年龄/岁 身高/cm 体质量/kg BMI/(kg/m2) 吸烟 高血压 糖尿病 血糖/(mmol/L)
    对照组 105 64.56±13.82 11 10 165.43±7.71 69.71±11.28 25.45±3.66 27 24 12 6.14±2.49
    CCS组 112 66.83±10.61 59 53 166.67±7.32 72.83±11.48 26.09±2.72 44* 40* 22 6.75±3.30
    ACS组 173 66.69±11.78 91 82 166.13±8.18 70.35±11.81 25.42±3.43 71** 67** 28 6.23±1.54
    F 1.27 0.00 0.68 2.31 1.58 7.19 7.70 2.75 2.14
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05
    MS组内 145.289 61.082 134.012 10.951 5.844
    分组 TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) 肌酐/(μmol/L) 尿素氮/(mmol/L) BNP/(μg/L) IL-6/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) Lp-PLA2/(ng/L) TMAO/(μmol/L)
    对照组 3.92±1.01 1.54±0.67 1.12±0.32 2.54±0.81 62.43±20.53 5.76±1.94 41.10±14.53 3.11±1.53 1.55±0.53 311±50 12.43±4.12
    CCS组 3.71±1.06 1.61±0.48 1.06±0.24 2.47±0.93 63.43±24.61 6.17±1.87 76.30±17.53** 3.13±1.64 1.63±0.64 439±45** 15.56±5.25**
    ACS组 4.29±1.28*## 1.66±0.56 1.10±0.28 2.69±0.68 65.42±27.82 5.57±2.18 80.13±20.53** 7.03±2.53**## 2.82±0.86**## 421±60**## 18.88±5.12**##
    F 9.22 1.45 1.00 3.00 0.51 2.99 164.12 173.3 139.62 188.21 57.65
    P < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    MS组内 1.325 0.326 0.079 0.630 631.011 4.127 332.211 4.245 0.522 2 853.011 24.123
    △示χ2值。q检验:与对照组比较*P < 0.05,**P < 0.01;与CCS组比较##P < 0.01
    下载: 导出CSV

    表 2  ACS 3个亚组之间血清TMAO水平比较(x±s)

    分组 n TMAO/(μmol/L)
    UAP组 58 20.41±3.53
    NSTEMI组 62 18.68±5.68
    STEMI组 53 20.05±5.12
    F 2.11
    P >0.05
    MS组内 23.773
    下载: 导出CSV

    表 3  CHD影响因素的多因素logistic回归分析

    因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
    年龄 0.025 0.016 2.36 >0.05 1.025(0.093~1.058)
    性别 -0.514 0.294 3.06 >0.05 0.598(0.336~1.064)
    吸烟 0.772 0.318 5.91 < 0.05 2.165(1.161~4.035)
    高血压 0.772 0.287 7.22 < 0.01 2.165(1.232~3.803)
    糖尿病 0.230 0.385 0.36 >0.05 1.259(0.592~2.676)
    TC 0.379 0.124 9.31 < 0.01 1.460(1.145~1.863)
    Lp-PLA2 0.004 0.001 6.38 < 0.05 1.004(1.001~1.006)
    TMAO 0.145 0.025 33.42 < 0.01 1.156(1.101~1.214)
    下载: 导出CSV

    表 4  不同冠状动脉狭窄程度组TMAO水平分布的差异的比较(x±s)

    分组 n TMAO/(μmol/L)
    轻度狭窄组 86 15.08±3.20
    中度狭窄组 108 18.19±4.18**
    重度狭窄组 91 21.97±3.98**##
    F 71.47
    P < 0.01
    MS组内 14.803
    q检验: 与轻度狭窄组比较**P < 0.01;与中度狭窄组比较##P < 0.01
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-05-14
  • 录用日期:  2022-12-15
  • 刊出日期:  2023-04-15

血清氧化三甲胺水平与冠心病及冠状动脉狭窄程度的相关性分析

    通讯作者: 孙黎明, Sunliming@163.com
    作者简介: 邢团结(1996-),男,硕士,住院医师
  • 蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院 心血管内科, 江苏 连云港 222006
基金项目:  江苏省“六大人才高峰”资助项目 2015-WSN-098江苏省连云港市科技局社会发展项目 SH1537

摘要: 目的探讨血清氧化三甲胺(TMAO)水平与冠心病(CHD)及冠状动脉狭窄程度的相关性。方法选取行冠状动脉造影(CAG)诊治的病人390例, 其中CHD组285例, 包括急性冠状动脉综合征(ACS)组173例、慢性冠状动脉综合征(CCS)组112例; 经CAG排除CHD的病人105例为对照组。其中ACS病人分为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)组、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)组、不稳定性心绞痛(UAP)组三个亚组; 按照Gensini评分标准将CHD病人分为轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清TMAO水平, 比较各组一般资料及血清TMAO水平。结果3组年龄、性别、身高、体质量、体质量指数、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐、尿素氮、血糖、糖尿病史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较, ACS组和CCS组病人患高血压比例、吸烟比例、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脑钠肽(BNP)、TMAO水平明显升高(P < 0.01), 且ACS组病人总胆固醇(TC)、白细胞介素6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平明显高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。与CCS组比较, ACS组TC、IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2、TMAO水平明显高于CCS组(P < 0.01)。ACS 3个亚组间血清TMAO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。logistic回归分析显示TMAO、TC、Lp-PLA2、吸烟、高血压均是CHD的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01);ROC曲线分析结果显示血清TMAO诊断CHD的最佳临界值为13.80 μmol/L时, AUC为0.702, 敏感度和特异度分别为73.70%和62.90%;TMAO+IL-6+Lp-PLA2+hs-CRP四者联合的AUC为0.792, 敏感度和特异度分别为71.60%、74.30%。中度和重度狭窄组TMAO水平均显著高于轻度组, 重度组显著高于中度组(P < 0.01)。结论CHD病人血清TMAO水平较高, 且ACS病人高于CCS病人, 是CHD的独立危险因素, 可作为CHD诊断和评估冠状动脉狭窄程度的潜在性指标。

English Abstract

  • 2020年度公布的《中国心血管健康与疾病报告》表明我国心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的患病现状不容乐观[1],CVD的防治研究依然任重道远。近年来,肠道菌群逐渐成为研究热点,肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)不仅与多种CVD[2]的发生显著相关,甚至与主要不良心血管事件(MACE)和全因死亡也密切相关[3-6],目前TMAO与冠心病(coronary heart disease,CHD)及冠状动脉狭窄程度的相关研究在国内较少。本研究主要通过探讨血清TMAO水平与CHD及冠状动脉狭窄程度的相关性,为CHD的防治提供思路。

    • 选取2020年6月至2021年3月在我院心内科行冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)诊治的病人390例,男205例,女185例,年龄45~83岁,平均(65.41±11.30)岁,其中CHD组285例,包括急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)组173例、慢性冠状动脉综合征(chronic coronary syndrome,CCS)组112例;年龄和性别与CHD组相匹配经CAG排除CHD的105例病人为对照组。其中ACS组包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)组53例、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)组62例、不稳定性心绞痛(UAP)组58例。按照Gensini评分标准[7]将每例CHD病人的各个分支积分相加。轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组分别对应评分0~25分、26~49分和≥50分,本研究285例CHD病人中,轻度狭窄组86例、中度狭窄组108例、重度狭窄组91例。所有入选者均签署知情同意书,本研究通过我院医学伦理委员会批准(批准编号: 2020K506)。

    • (1) 符合2020年国际心脏病学会和世界卫生组织(WHO)对CHD的诊断标准[8];(2)均行CAG检查,CHD组至少1支冠状动脉血管狭窄程度≥50%;(3)CCS组入选病例符合《2018稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[9]。(4)ACS组入选病例符合《2019年急性冠状动脉综合征急诊快速诊疗指南》[10]。(5)临床病历资料完整。

    • 年龄 < 18周岁、处于妊娠期妇女、出血性卒中、心力衰竭、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、没有完整病例和血液标本、有抗血小板治疗禁忌证、药物和造影剂过敏、活动性感染、1个月内接受益生菌或抗生素治疗的受试者。

    • 年龄、性别、身高、体质量、体质量指数(BMI)、吸烟史、高血压、糖尿病、血糖、肌酐、尿素氮、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脑钠肽(BNP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等。

    • 所有研究对象空腹,取平卧位采集外周上肢静脉血4~5 mL,3 000 r/min在5 ℃离心15 min,分离血清,-80 ℃冰箱保存待统一检测。

    • 采用酶联免疫吸附法(ELISA)(上海江莱生物科技有限公司,货号: JL47698)检测受检者血清TMAO水平。

    • 采用t检验、单因素方差分析、χ2检验、logistic回归分析,绘制受试者工作特征(ROC)曲线并用曲线下面积(AUC)评估诊断价值。

    • 3组在年龄、性别、身高、体质量、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿素氮、血糖、糖尿病史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,ACS组和CCS组病人患高血压比例、吸烟比例、Lp-PLA2、BNP、TMAO水平明显升高(P < 0.01),且ACS组病人TC、IL-6、hs-CRP水平明显高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。与CCS组比较,ACS组TC、IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2、TMAO水平明显升高(P < 0.01)(见表 1)。

      分组 n 年龄/岁 身高/cm 体质量/kg BMI/(kg/m2) 吸烟 高血压 糖尿病 血糖/(mmol/L)
      对照组 105 64.56±13.82 11 10 165.43±7.71 69.71±11.28 25.45±3.66 27 24 12 6.14±2.49
      CCS组 112 66.83±10.61 59 53 166.67±7.32 72.83±11.48 26.09±2.72 44* 40* 22 6.75±3.30
      ACS组 173 66.69±11.78 91 82 166.13±8.18 70.35±11.81 25.42±3.43 71** 67** 28 6.23±1.54
      F 1.27 0.00 0.68 2.31 1.58 7.19 7.70 2.75 2.14
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05
      MS组内 145.289 61.082 134.012 10.951 5.844
      分组 TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) 肌酐/(μmol/L) 尿素氮/(mmol/L) BNP/(μg/L) IL-6/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) Lp-PLA2/(ng/L) TMAO/(μmol/L)
      对照组 3.92±1.01 1.54±0.67 1.12±0.32 2.54±0.81 62.43±20.53 5.76±1.94 41.10±14.53 3.11±1.53 1.55±0.53 311±50 12.43±4.12
      CCS组 3.71±1.06 1.61±0.48 1.06±0.24 2.47±0.93 63.43±24.61 6.17±1.87 76.30±17.53** 3.13±1.64 1.63±0.64 439±45** 15.56±5.25**
      ACS组 4.29±1.28*## 1.66±0.56 1.10±0.28 2.69±0.68 65.42±27.82 5.57±2.18 80.13±20.53** 7.03±2.53**## 2.82±0.86**## 421±60**## 18.88±5.12**##
      F 9.22 1.45 1.00 3.00 0.51 2.99 164.12 173.3 139.62 188.21 57.65
      P < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      MS组内 1.325 0.326 0.079 0.630 631.011 4.127 332.211 4.245 0.522 2 853.011 24.123
      △示χ2值。q检验:与对照组比较*P < 0.05,**P < 0.01;与CCS组比较##P < 0.01

      表 1  3组一般资料和实验室检查的比较(x±s)

    • UAP组、NSTEMI组和STEMI组血清TMAO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。

      分组 n TMAO/(μmol/L)
      UAP组 58 20.41±3.53
      NSTEMI组 62 18.68±5.68
      STEMI组 53 20.05±5.12
      F 2.11
      P >0.05
      MS组内 23.773

      表 2  ACS 3个亚组之间血清TMAO水平比较(x±s)

    • 以CHD为因变量,将年龄、性别、TC、Lp-PLA2、TMAO、吸烟、是否合并高血压、糖尿病作为自变量进行多因素logistic回归分析,结果显示TMAO、TC、Lp-PLA2、吸烟、高血压病均是CHD的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。

      因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
      年龄 0.025 0.016 2.36 >0.05 1.025(0.093~1.058)
      性别 -0.514 0.294 3.06 >0.05 0.598(0.336~1.064)
      吸烟 0.772 0.318 5.91 < 0.05 2.165(1.161~4.035)
      高血压 0.772 0.287 7.22 < 0.01 2.165(1.232~3.803)
      糖尿病 0.230 0.385 0.36 >0.05 1.259(0.592~2.676)
      TC 0.379 0.124 9.31 < 0.01 1.460(1.145~1.863)
      Lp-PLA2 0.004 0.001 6.38 < 0.05 1.004(1.001~1.006)
      TMAO 0.145 0.025 33.42 < 0.01 1.156(1.101~1.214)

      表 3  CHD影响因素的多因素logistic回归分析

    • 结果显示,血清TMAO诊断CHD的最佳临界值为13.80 μmol/L时,AUC为0.702,敏感度和特异度分别为73.70%和62.90%,约登指数为0.366;TMAO+IL-6+Lp-PLA2+hs-CRP四者联合的AUC为0.792,敏感度和特异度分别为71.60%、74.30%,约登指数为0.459(见图 1)。

      图  1  TMAO及四者联合诊断CHD的ROC曲线

    • 3组TMAO水平比较差异有统计学意义(P < 0.01),其中中度和重度狭窄组TMAO水平均显著高于轻度组,重度组显著高于中度组(P < 0.01)(见表 4)。

      分组 n TMAO/(μmol/L)
      轻度狭窄组 86 15.08±3.20
      中度狭窄组 108 18.19±4.18**
      重度狭窄组 91 21.97±3.98**##
      F 71.47
      P < 0.01
      MS组内 14.803
      q检验: 与轻度狭窄组比较**P < 0.01;与中度狭窄组比较##P < 0.01

      表 4  不同冠状动脉狭窄程度组TMAO水平分布的差异的比较(x±s)

    • TMAO是由肠道微生物代谢产生的一种小型有机化合物,主要来源于胆碱(红肉、鱼、禽、蛋等食品),后者经过肠道菌群的代谢产生三甲胺(trimethylamine, TMA)[11],TMA再经肠道吸收入血,最后在肝脏经黄素单氧化酶转化为TMAO[12]。CHD发生的传统危险因素有高龄、高血压与BMI等[13],越来越多的数据表明TMAO与CVD之间存在联系,如动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)[14-16]、心力衰竭[17]、高血压[18]。AS是CHD等CVD的共同病理基础。基于上述研究我们进一步探索TMAO与CHD及冠状动脉狭窄程度的相关性。

      本研究显示ACS组和CCS组TMAO水平均高于对照组,且ACS组TMAO水平高于CCS组,差异均有统计学意义,而STEMI、NSTEMI、UA各组之间血清TMAO水平差异无统计学意义。多因素logistic回归分析显示高TMAO水平是CHD的独立危险因素。上述实验结果提示血清TMAO水平与CHD的发生具有相关性,其中以ACS组为著。这与以往文献[19]研究结果相契合。此外,本研究发现ACS组的炎性因子如IL-6、hs-CRP水平明显高于对照组和CCS组,提示TMAO可能通过多种炎性因子的释放导致血管内皮损伤,进而导致AS的形成[20]。而CCS组IL-6、hs-CRP等炎症因子水平与对照组相比无统计学差异,其可能是因为CCS组病人长期服用阿司匹林、他汀类降脂药物等相关药物进行二级预防,显著降低了炎性因子水平[21]。此外,对照组Lp-PLA2水平低于ACS组和CCS组,而ACS组和CCS组Lp-PLA2水平比较无明显统计学差异,也可能与ACS组病人长期服用他汀类药物有关[21]

      ROC曲线分析显示TMAO对CHD具有一定的诊断价值,而TMAO+IL-6+Lp-PLA2+hs-CRP四者联合检测诊断的特异度更高。此外,本研究显示不同冠状动脉狭窄程度组TMAO水平分布存在显著差异。轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组的血清TMAO水平分布逐渐升高,提示CHD病人的血清TMAO水平可作为冠状动脉狭窄程度评估的潜在临床指标。

      综上所述,TMAO与CHD的发生发展密切相关,可成为CHD筛查和预测冠状动脉狭窄程度监测指标之一。高TMAO水平人群通过调整饮食结构、研发新型药物、并结合传统危险因素评估后给予早期积极干预,对降低CHD发病率及死亡率具有重要价值。本研究是一项横断面研究,受试者数量较少,纳入的病人都来自单一中心,血清TMAO水平与CHD,尤其是ACS的相关性及作用机制仍需进一步研究证实。另外我们没有剔除其他影响混杂因素,如病人的营养状况、最近的饮食和肠道微生物区系等。

参考文献 (21)

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