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慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在各种慢性肝病的基础上发生的急性或亚急性肝功能衰竭的临床综合征，病人突出表现为肝性脑病、高胆红素血症、凝血功能损害、难治性腹水等严重临床症状，病死率极高[1]。随着医学科技水平的进步，以血浆置换(plasma exchange，PE)为代表的人工肝血液净化治疗逐渐发展起来，成为ACLF治疗的有效手段，但仍然会有较多病人人工肝治疗效果不佳，或者需要进行肝移植治疗。肝移植治疗除了经济花费巨大，肝源供应短缺也是制约其方案的重要因素，许多病人往往在等待肝源的过程中失去生命，如果我们拥有一个较好的对ACLF预后进行评价的系统，在治疗前对病人进行一定的预判，部分病人可以根据预判，在内科治疗或人工肝治疗的同时，预约等待肝源，可能会提高ACLF病人的生存率，减少损失。目前我们对肝衰竭预后的预测多使用由MALINCHOC等[2]人建立的肝病终末期模型(Model for end-stage live disease, MELD)系统，但在理论上MELD是建立在对西方人种的大规模调查基础上的，而西方人的慢性肝病病因最多见为酒精性，与亚洲地区慢性乙型肝炎病因存在不同，基于上述原因，亚太肝病研究学会ACLF研究联盟(APASL-ACLF research consortium, AARC)提出了自己的ACLF评分系统(AARC-ACLF)[3]，而我国也由浙江大学一附院牵头，联合全国十二个著名肝病中心，前后历时5年，在经过大样本研究后提出的基于中国的临床特点的ACLF评估系统——中国重型乙型肝炎研究组(China Group on the study of severe he-patitis B, COSSH)-ACLF系统[4]，上述两个系统理论上可能更加适合东亚或我国情况。本研究通过对蚌埠医学院第一附属医院因ACLF进行人工肝治疗病例的回顾性研究，来评价上述三种评估系统的敏感性和特异性。
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本研究为回顾性研究，选择2017年7月至2020年11月在蚌埠医学院第一附属医院住院治疗，且进行各型人工肝血液净化的乙型肝炎病毒(HBV)-ACLF病人作为研究对象，纳入标准: (1)慢性乙型肝炎；(2)符合《2018年肝衰竭诊疗指南》中关于慢+急性(或亚急性)肝衰竭诊断标准[5]；(3)治疗过程中进行1次及以上人工肝血液净化治疗，包括PE、PE+肾脏替代治疗即PERT、PE+胆红素吸附(bilirubin adsorption，BA)即PEBA等模式。排除标准: (1)存在丙型病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、布加综合征等其他肝病基础者；(2)并发肝细胞癌或其他恶性肿瘤者；(3)因血浆或其他人工肝治疗相关物品过敏或其他原因无法继续进行人工肝治疗者；(4)合并有其他严重基础疾病干扰病情评估者；(5)资料不全者。病人在人工肝治疗开始后90 d内出现死亡、病情反复或自动出院、需要进行肝移植治疗等情况视为人工肝治疗失败。本研究共纳入HBV-ACLF病人44例，其中经过人工肝治疗病情好转的病人(好转组)27例，男21例，女6例；病情恶化死亡、病情反复自动出院或进行肝移植的病人(进展组)17例，男14例，女3例。
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收集病人的年龄、性别等一般资料，以及距第一次人工肝治疗前，最近的总胆红素(TBIL)、肌酐(Cr)、凝血国际标准化比值(INR)、平均动脉压、氧合指数、血乳酸等指标，计算MELD、COSSH-ACLF及AARC-ACLF模型评分，其中COSSH-ACLF需首先计算乙肝病毒相关序贯器官衰竭评价(HBV-sequential organ failure assessment, HBV-SOFA)指数，AARC-ACLF模型中则依据AARC-ACLF评分进行相应分级。各评估系统计算如下: MELD=9.57×In[Cr(mg/dL)]+3.78×In[TBIL(mg/dL)]+11.2×In[INR]+6.43×病因(酒精性或胆汁性为1，其余为0)；COSSH-ACLF=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年龄+0.003×[TBIL(mg/dL)]；其中HBV-SOFA评分见表 1。AARC-ACLF评分见表 2，AARC-ACLF评分: 5~7分为Ⅰ级，8~10分为Ⅱ级，11~15分为Ⅲ级。
因素 1分 2分 3分 平均动脉压/mmHg ≥70 < 70 血管活性药物治疗 SpO2/FiO2 >357 215~357 ≤214 Cr/(μmol/dL) < 104 104~206 >206 肝性脑病(分级) 无 Ⅰ~Ⅱ Ⅲ~Ⅳ 表 1 HBV-SOFA评分
因素 1分 2分 3分 TBIL/(mg/dL) < 15 15~25 >25 乳酸/(mmol/L) < 1.5 1.5~2.5 >2.5 INR < 1.8 1.8~2.5 >2.5 Cr/(mg/dL) < 0.7 0.7~1.5 >1.5 肝性脑病(分级) 无 Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ 表 2 AARC-ACLF评分系统
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采用t(或t′)检验和χ2检验, 绘制受试者工作特征曲线(ROC)计算曲线下面积(AUC)，比较不同评分模型对ACLF病人人工肝治疗预后的预测价值。
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结果显示，好转组INR、MELD、COSSH-ACLF和AARC-ACLF评分指标均低于进展组，差异有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)，性别、年龄、TBIL、平均动脉压、肝性脑病、乳酸、HBV-SOFA、和AARC-ACLF分级比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
指标 好转组
(n=27)进展组
(n=17)t P 性别 男 21 14 0.13* >0.05 女 6 3 年龄 42.93±14.28 48.29±14.11 1.22 >0.05 TBIL/(μmol/L) 353.24±86.56 364.94±102.39 0.41 >0.05 INR 1.76±0.42 2.91±1.79 2.60# < 0.05 肝性脑病 无 25 16 2.85* >0.05 Ⅰ 1 0 Ⅱ 1 0 Ⅲ 0 1 Ⅳ 0 0 平均动脉/mmHg 84.22±6.43 84.82±11.97 0.19# >0.05 乳酸/(mmol/L) 4.92±1.70 5.29±2.04 0.65 >0.05 MELD/分 19.52±2.33 25.22±6.94 3.27# < 0.01 HBV-SOFA/分 2.13±0.14 2.31±0.44 1.64# >0.05 COSSH-ACLF/分 4.61±0.60 5.55±0.98 3.96 < 0.01 AARC-ACLF评分/分 8.96±0.84 9.82±1.20 2.80 < 0.01 AARC-ACLF分级 Ⅰ 1 0 4.55* >0.05 Ⅱ 25 13 Ⅲ 1 4 *示χ2值; #示t′值 表 3 好转组与进展组指标比较(x±s)
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对组间比较差异有统计学意义的INR指标和三种评分系统进行效能分析，绘制ROC曲线，比较AUC，结果显示，INR(AUC=0.801)、MELD(AUC=0.834)、COSSH-ACLF(AUC=0.796)、AARC-ACLF(AUC=0.709)评分对行人工肝治疗的HBV-ACLF病人短期预后均具有良好的预测价值(P < 0.05~P < 0.01)(见表 4、图 1)。进一步对三种预测综合评分系统进行比较，AUC大小排序为MELD>COSSH-ACLF>AARC-ACLF，但三种评分系统间比较差异均无统计学意义(MELD vs COSSH-ACLF: Z=0.389，MELD vs AARC-ACLF: Z=1.165，AARC-ACLF vs COSSH-ACLF: Z=0.801，P>0.05)。敏感度: COSSH-ACLF>MELD>AARC-ACLF，特异度: MELD>AARC-ACLF>COSSH-ACLF，约登指数: MELD>COSSH-ACLF>AARC-ACLF。
指标 AUC P 95%CI 约登指数 敏感度 特异度 截断值 MELD 0.834 < 0.01 0.701~0.967 0.675 0.824 0.852 21.28 COSSH-ACLF 0.796 < 0.01 0.659~0.934 0.497 0.941 0.556 4.58 AARC-ACLF 0.709 < 0.05 0.547~0.872 0.366 0.588 0.778 9.00 INR 0.801 < 0.01 0.662~0.939 0.601 0.824 0.778 2.00 表 4 ROC分析结果
图 1 ROC曲线图
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ACLF起病原因复杂，既有原来慢性肝病因素的始动，如肝炎病毒、酒精、药物等，也有继之而来的肠道微生态损害，内毒素血症的打击，还有自身免疫、感染等其他因素的作用，故临床上对其预后的判断也是复杂的，所以单因素评价指标在临床预测价值有限，本研究通过对47例HBV相关ACLF人工肝治疗前的多个单因素指标进行统计，并结合上述病人的预后，分组比较发现，在年龄、性别、TBIL、INR、Cr、平均动脉压、血乳酸、肝性脑病等单指标中只有INR对病人预后起到良好的预测作用，与近期的部分研究[6-7]结果相符，其他如年龄和TBIL等指标，虽然病情进展组均要高于好转组，但差异无统计学意义。
故目前临床上主要是通过多因素评价模型来评价ACLF的预后，早期的如CTP(Child-Turcotte-pugh)系统[8]，主要通过对病人TBIL、白蛋白、凝血酶原时间(PT)、腹水及肝性脑病等因素进行评价及分级，具有计算简单，容易被临床医生掌握的特点，但其缺点也是明显的: 第一，不包括病人肾功能的情况，而ACLF常见的并发症就有肝肾综合征，而且肾功能的情况对病人预后也是一个重要的单因素指标；第二，腹水与肝性脑病的两个因素主观性太强，缺乏精确的数字评价；第三，B分级极为狭窄，而C级又极广，许多病区轻重不一的ACLF病人在此评价系统中分级相同，不能很好地区分病情。
2000年由MALINCHOC等人对6 651例慢性肝病病人随访2年后建立的MELD[2]，主要评价指标包括Cr、TBIL、INR及肝硬化病因4个指标，所有参数均为客观指标，排除主观影响，数值连续，重复性好，逐渐成为目前评价肝衰竭预后的主要模式。但MELD还是存在以下问题: 第一，其基于欧美标准，在欧美地区慢性肝病的病因与东亚地区存在明显区别[9]，欧美地区最主要的病因是酒精，而东亚地区是乙型肝炎，故MELD是以酒精性肝病为慢性肝病基础的评价系统，而没有对中国多发的慢性乙型肝炎进行充分的研究；第二，主要观察指标为Cr、TBIL和INR，没有涵盖肝性脑病、乳酸等临床上预后判断中关键指标。在中国的一项对人工肝血浆置换术治疗肝衰竭病人的临床研究[10]中显示，虽然MELD评分高者比评分低者人工肝治疗的无效率会较高, 但总体上二者无效率差异无统计学意义。
为了更加正确地评估东亚地区ACLF病人的预后，AARC与COSSH各自提出了自己的ACLF评分系统，理论上可能更加适合东亚或我国情况，其中AARC-ACLF评分计算方便，评估指标简易，具有较高的临床应用价值。但因为这项亚太ACLF诊疗指南，缺乏前瞻性大样本研究，在国际上一直没有得到广泛认同。而COSSH-ACLF的特点是指标比较全面，呼吸、循环、肝肾功能等均有考虑，有利于临床综合评价病人病情，但其参考指标多，计算也颇为复杂，不利于临床医生掌握。
虽然COSSH-ACLF模型系统诞生的时间不长，但对于其在临床中的应用，近年来也有部分研究，如西南医科大学感染科的一项针对HBV-ACLF病人短期(90 d)预后的多中心研究[11]，共计纳入573例病人，发现COSSH-ACLF系统对HBV-ACLF病人短期生存预后的预测优于MELD、CLIF-COFs、MELD-Na等系统，其AUC值均大于其他三种模型(Z为7.89、18.83、12.49、5.05，P < 0.01)，最优界值5.19；锦州医科大学进行了一项相似的研究[11]，其纳入病例为88例，结果也较为类似，COSSH-ACLF系统的预测价值高于MELD与AARC-ACLF模型系统(截断值为5.116)。另外还有多项研究也证明COSSH-ACLF模型系统的有效性[13-15]。除了对ACLF的相关研究以外，也有COSSH-ACLF模型系统对肝硬化肝肾综合征短期预后的预测作用的报道[16]，但总体上相关研究及文献较少。
本次研究的结果与以上的文献有所不同，参加比较的3种肝衰竭预测模型均对人工肝治疗效果有良好的预测价值，通过绘制ROC曲线，三者的预测价值尚有不同，其中MELD系统价值最高(AUC为0.834)，其次为COSSH-ACLF(AUC为0.796)，最后是AARC-ACLF系统(AUC为0.709)，但三者间相互比较差异无统计学意义。
造成上述结果，可能与人工肝治疗本身有关，作为一种创伤性的治疗手段，人工肝对病人的一般情况有着较为严格的要求，出现呼吸、循环衰竭的病人并不适合这项治疗，而平均动脉压、氧合指数对于COSSH-ACLF模型系统的影响远大于MELD与AARC-ACLF模型系统。
综上所述，对于HBV-ACLF病人人工肝治疗短期预后来说，INR与MELD、AARC-ACLF、COSSH-ACLF三种模型系统都具有良好的预测作用，如果仅从三种模型系统的角度，其预测价值为MELD> COSSH-ACLF>AARC-ACLF，但三者间无明显统计学差异。本研究病例数较少，且为单中心回顾研究，还需进一步大样本、多中心、前瞻性研究进行验证。
3种模型系统对HBV相关慢加急性肝衰竭人工肝治疗短期预后的评估价值
Value of three model systems in short-term prognosis of artificial liver in treatment of patients with hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure
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摘要:
目的评价中国重型乙型肝炎研究组慢加急性肝衰竭评分系统(COSSH-ACLF)、肝病终末期模型(MELD)、亚太肝病研究学会研究联盟慢加急性肝衰竭评分系统(AARC-ACLF)3种模型系统对乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)人工肝治疗短期预后的价值。 方法收集2017年7月至2020年11月在蚌埠医学院第一附属医院住院并行人工肝治疗的HBV-ACLF病人44例, 其中好转组27例, 进展组17例, 并对2组间相关指标和模型系统评分进行比较, 对P < 0.05的指标绘制ROC曲线, 比较曲线下面积(AUC)。 结果进展组凝血国际标准化比值(INR)与MELD、COSSH-ACLF、AARC-ACLF三种综合评分系统评分均高于好转组, 差异有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。ROC曲线分析显示, INR与MELD、COSSH-ACLF、AARC-ACLF三种模型系统对行人工肝治疗的HBV-ACLF病人短期预后均具有良好的预测价值(AUC分别为0.801、0.834、0.796、0.709, P < 0.05~P < 0.01), 且三种模型系统之间的差异无统计学意义(P>0.05)。 结论MELD、COSSH-ACLF、AARC-ACLF三种模型系统对于行人工肝治疗的HBV-ACLF病人的预后均具有良好的预测作用。 Abstract:ObjectiveTo investigate the value of COSSH-ACLF, MELD and AARC-ACLF model in short-term prognosis of artificial liver in treatment of patients with hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF). MethodsA total of 44 patients who were diagnosed HBV-ACLF collected in July 2017 to November 2020 in the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College and performed artificial liver therapy were selected, including improvement group (27 cases) and progression group (17 cases).The correlation indexes and the model system score were compared between the two groups.ROC curves were drawn for indexes with P < 0.05, and the area under the curve (AUC) was compared. ResultsThe scores of international standardized ratio (INR) and MELD, COSSH-ACLF, AARC-ACLF comprehensive scoring systems in the progression group were higher than those in the improvement group, and the differences were all statistically significant (P < 0.05 to P < 0.01).ROC curve analysis showed that INR and MELD, COSSH-ACLF, AARC-ACLF model systems had good predictive value for short-term prognosis of patients with HBV-ACLF treated with artificial liver (AUC was 0.801, 0.834, 0.796, 0.709, respectively, P < 0.05 to P < 0.01), and there was no significant difference between the three model systems (P>0.05). ConclusionsAll three model systems have a good predictive effect on the prognosis of HBV-ACLF patients receiving artificial liver treatment. -
Key words:
- liver failure /
- artificial liver /
- prognosis scoring system
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表 1 HBV-SOFA评分
因素 1分 2分 3分 平均动脉压/mmHg ≥70 < 70 血管活性药物治疗 SpO2/FiO2 >357 215~357 ≤214 Cr/(μmol/dL) < 104 104~206 >206 肝性脑病(分级) 无 Ⅰ~Ⅱ Ⅲ~Ⅳ 
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表 2 AARC-ACLF评分系统
因素 1分 2分 3分 TBIL/(mg/dL) < 15 15~25 >25 乳酸/(mmol/L) < 1.5 1.5~2.5 >2.5 INR < 1.8 1.8~2.5 >2.5 Cr/(mg/dL) < 0.7 0.7~1.5 >1.5 肝性脑病(分级) 无 Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ
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表 3 好转组与进展组指标比较(x±s)
指标 好转组
(n=27)进展组
(n=17)t P 性别 男 21 14 0.13* >0.05 女 6 3 年龄 42.93±14.28 48.29±14.11 1.22 >0.05 TBIL/(μmol/L) 353.24±86.56 364.94±102.39 0.41 >0.05 INR 1.76±0.42 2.91±1.79 2.60# < 0.05 肝性脑病 无 25 16 2.85* >0.05 Ⅰ 1 0 Ⅱ 1 0 Ⅲ 0 1 Ⅳ 0 0 平均动脉/mmHg 84.22±6.43 84.82±11.97 0.19# >0.05 乳酸/(mmol/L) 4.92±1.70 5.29±2.04 0.65 >0.05 MELD/分 19.52±2.33 25.22±6.94 3.27# < 0.01 HBV-SOFA/分 2.13±0.14 2.31±0.44 1.64# >0.05 COSSH-ACLF/分 4.61±0.60 5.55±0.98 3.96 < 0.01 AARC-ACLF评分/分 8.96±0.84 9.82±1.20 2.80 < 0.01 AARC-ACLF分级 Ⅰ 1 0 4.55* >0.05 Ⅱ 25 13 Ⅲ 1 4 *示χ2值; #示t′值
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表 4 ROC分析结果
指标 AUC P 95%CI 约登指数 敏感度 特异度 截断值 MELD 0.834 < 0.01 0.701~0.967 0.675 0.824 0.852 21.28 COSSH-ACLF 0.796 < 0.01 0.659~0.934 0.497 0.941 0.556 4.58 AARC-ACLF 0.709 < 0.05 0.547~0.872 0.366 0.588 0.778 9.00 INR 0.801 < 0.01 0.662~0.939 0.601 0.824 0.778 2.00
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