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随着生活水平的提高，人们生活方式的改变以及人口老龄化的加剧，我国糖尿病患病率在逐年增长。而糖尿病微血管并发症(DMAP)通常是指糖尿病肾病(DN)和糖尿病视网膜病变(DR)[1]，它们对机体造成的严重危害大大影响了人们的生活质量，增加了病人和社会的医疗以及经济负担。瑞典的一项研究[2]表明，慢性血管病变(包括大血管病变和微血管病变)和神经病变等慢性并发症引发的医疗费用占据了糖尿病病人住院医疗费用支出的很大一部分。控制血糖对减少糖尿病并发症起着至关重要的作用，而糖化血红蛋白(HbA1c)是评价血糖控制水平的良好指标，也可预测糖尿病远期并发症。即使是不同个体HbA1c在同一水平上，他们的平均葡萄糖浓度可能会差异很大，说明仅使用HbA1c评估血糖水平可能存在误导性[3]。2021年ADA糖尿病医疗诊疗标准[4]提出评估血糖控制时，除了延续使用主要指标HbA1c，还强调了持续葡萄糖检测(CGM)对优化葡萄糖管理有着巨大的潜力，新增了使用血糖目标范围内时间(TIR)来评估血糖水平管理，并且提出了TIR与DMAP风险存在密切相关性。本文旨在研究HbA1c、CGM指标(包括TIR)与DMAP的相关性以及TIR和HbA1c对DMAP的预测价值。
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选择2020年1月至2021年7月于安徽省蚌埠市第二人民医院内分泌科住院的2型糖尿病(T2DM)病人共142例，其中男82例(57.75%)，女60例(42.25%)。根据尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和估算的肾小球滤过率(eGFR)，存在持续的UACR升高和/或eGFR下降, 同时排除其他原因导致的慢性肾脏病共有DN病人13例，根据眼底检查结果共有DR病人25例，DR合并DN共7例。患有DR和DN的45例病人列为DMAP组，其余病人为对照组(NDMAP组)。DR和DN的诊断皆按照2017年中国2型糖尿病防治指南[5]的糖尿病慢性并发症的诊断标准。所有病人均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并且在入组前3个月内有稳定的降糖方案。本次研究所需的临床资料收集完整。排除标准: 其他类型糖尿病，近3个月内出现糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等严重并发症，伴有严重心脑血管疾病、肝脏疾病，既往有可导致肾脏、眼底并发症的原发疾病，患有恶性肿瘤或精神障碍疾病等。所有病人均签署知情同意书。
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收集病人的一般临床资料，包括性别、年龄、病程、血压等。嘱病人禁食10 h，于次日清晨抽取静脉血，获取HbA1c以及生化资料。使用德国罗氏Cobas8000型全自动生化分析仪检测分析三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。使用回顾式美敦力ipro2对病人进行动态血糖检测。将CGM感应器探头植入病人脐下腹部，使用CGM系统连续监测组织间液葡萄糖3 d，每5 min记录一次。根据探头输出的数据生成持续葡萄糖监测报告单，纳入指标血糖标准差(SDBG)、平均血糖(MBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)、TIR。其中TIR设置为3.9~10.0 mmol/L。
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采用t检验、秩和检验、χ2检验、Spearman相关分析和二元logistic回归分析。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估HbA1c、TIR对DMAP的预测价值。
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与NDMAP组相比较，DMAP组病程较长，HbA1c、TC、SDBG、MBG、MAGE较高，TIR较低，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 年龄/岁 男 女 病程/年 HbA1c/% TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) HDL/(mmol/L) DMAP组 59.13±10.16 22 23 9.05±4.66 9.81±2.16 1.94±1.15 5.14±1.91 1.16±0.38 NDMAP组 59.58±10.90 60 37 7.34±6.20 7.70±1.28 1.87±1.26 4.32±0.97 1.20±0.37 t 0.23 2.12* 2.49# 5.60# 0.31 2.22# 0.61 P >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.05 >0.05 分组 LDL/(mmol/L) 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg SDBG/(mmol/L) MBG/(mmol/L) TIR/% MAGE/(mmol/L) DMAP组 3.09±1.59 133.80±18.63 80.20±11.56 3.27±0.86 10.11±2.21 50.22±20.62 6.84±2.24 NDMAP组 2.59±0.84 130.22±18.04 79.53±10.90 2.51±1.08 8.80±1.70 69.99±20.10 5.81±1.58 t 1.66# 1.09 0.34 4.15 3.72# 5.41 3.15 P >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 *示χ2值；#示Z值 表 1 2组一般资料和血糖指标比较
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Spearman相关分析示，DMAP与TIR水平呈负相关关系(r=-0.424, P < 0.01)，与HbA1c、MBG、SDBG、MAGE呈正相关关系(r=0.471、0.314、0.371、0.233，P < 0.01)(见表 2)。
指标1 指标2 r P DMAP TIR -0.424 < 0.01 DMAP HbA1c 0.471 < 0.01 DMAP TG 0.037 >0.05 DMAP TC 0.187 < 0.05 DMAP HDL -0.060 >0.05 DMAP LDL 0.140 >0.05 DMAP 收缩压 0.047 >0.05 DMAP 舒张压 0.016 >0.05 DMAP MBG 0.314 < 0.01 DMAP SDBG 0.371 < 0.01 DMAP MAGE 0.233 < 0.01 表 2 DMAP与各指标之间的spearman相关分析
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以有无DMAP为因变量，以病程、HbA1c、TC、SDBG、MBG、MAGE、TIR为自变量进行二元logistic回归分析，结果显示，校正病程、TC、SDBG、MBG、MAGE等因素后，HbA1c是DMAP的危险因素(OR=1.859，P < 0.01)，TIR是DMAP的保护因素(OR=0.948，P < 0.01)(见表 3)。
因素 B SE P OR 95%CI HbA1c 0.620 0.161 < 0.01 1.859 1.357~2.547 TIR -0.053 0.020 < 0.01 0.948 0.912~0.985 表 3 DMAP相关因素的logistic回归分析
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TIR预测DMAP发生风险的AUC为0.763(95%CI: 0.681~0.846, P < 0.05)，灵敏度为0.733，特异度为0.691，最佳诊断值为61%。HbA1c预测DMAP发生风险的AUC为0.792(95%CI: 0.702~0.883，P < 0.01)，灵敏度为0.644，特异度为0.928，最佳诊断值为9.4%。HbA1c和TIR联合预测DMAP发生风险的AUC为0.795(95%CI: 0.705~0.885，P < 0.01)，灵敏度为0.644，特异度为0.928。
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TIR和HbA1c均与DMAP有相关性，它们在反映血糖水平管理方面各有优势。HbA1c一直作为血糖评价的金标准，反映的是病人过去2~3个月的平均血糖水平，在评价某段时间内血糖控制效果具有优势，并对糖尿病远期并发症有较好的预测价值。本次研究显示，HbA1c与DMAP存在正相关关系，也有相关证据证明HbA1c与DMAP存在明显相关性[6]。logistic回归分析显示HbA1c是病人发生DMAP的独立危险因素, 这与唐青青等[7]的研究结果一致。ROC曲线分析显示HbA1c对DMAP有较好的预测价值。但HbA1c在反映血糖的实时情况和波动性方面存在不足，且易受到其他相关因素干扰。糖尿病所导致的微血管损伤不仅仅是由于高血糖持续状态时间长，血糖波动性对其影响更大。血糖波动导致染色质重塑，激活氧化应激系统，导致血管内皮细胞功能紊乱，引起血管功能障碍，增加微血管并发症的发生风险[8]。CHATZIRALLI等[9]研究发现波动性高血糖较持续性高血糖对血管内皮细胞的损伤更大，血糖波动性是独立于HbA1c之外的DMAP的危险因素，能够反映实时血糖波动指标的CGM便应运而生。CGM提供了更直观、全面、连续的血糖数据。使用CGM可以改善血糖控制，而且它生成的反映血糖波动的指标与DMAP存在相关性。据白倩等[10]分析显示，糖尿病病人微量白蛋白尿水平与TIR水平呈负相关，与SDBG、MAGE呈正相关。据吕玲[11]研究TIR与DN呈负相关，SDBG、最大血糖波动幅度与DN呈正相关。本次Spearman相关分析结果与以上研究结果相似，结果显示DMAP与TIR水平呈负相关，与SDBG、MAGE呈正相关。
TIR由于直观、便于理解，作为CGM的关键指标被广泛应用。TIR指的是24 h内血糖在目标范围内所占时间的百分比，反映了血糖随着时间推移而变化的有价值的信息。相较于HbA1c，TIR可反映短期内的血糖波动变化情况，与病人真实血糖水平有更强的相关性[12]，并且它也可以预测糖尿病并发症的风险。BECK等[13]利用DCCT在1 440名受试者中发现TIR每降低10%，DR进展的危险率增加64%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%，TIR与DMAP密切相关。LU等[14]在3 262例2型糖尿病病人的研究中发现，TIR与DR存在显著关联，DR严重程度随着TIR的上升而下降。本次研究亦显示TIR与DMAP呈负相关，TIR是DMAP的保护因素。ROC曲线分析显示出了TIR对DMAP较好的预测价值。也有学者指出HbA1c和CGM指标联合使用，可以更好地指导血糖水平控制及用药方案的调整[15]。在2020版中国2型糖尿病防治指南[16]中指出，HbA1c联合CGM可优化血糖管理。如果HbA1c达标，但CGM结果显示有低血糖或血糖波动幅度大，这样需要根据病人的具体血糖波动信息来确定最佳诊疗方案。本次研究联合HbA1c和TIR并未显示出对DMAP有更好的预测价值，可能与样本量较小有关，需进一步扩大样本量来进一步研究。在临床中应该利用CGM血糖指标和HbA1c的各自优势，充分发挥它们在血糖水平管理中的重要作用。
本次研究亦存在部分不足: 总体样本量偏较小，需进一步扩大样本量来确认TIR和HbA1c与DMAP的相关性。虽然DMAP主要为DR和DN，但并不能等同于DR和DN。本次研究受试者皆为住院病人，CGM监测期间治疗方案的调整会影响TIR造成偏倚，从而影响分析结果的可信度。
血糖目标范围内时间和糖化血红蛋白与2型糖尿病微血管病变的相关性研究
Correlation of time in range and glycosylated hemoglobin with diabetic microvascular complication in type 2 diabetes mellitus
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摘要:
目的探讨血糖目标范围内时间(TIR)、血糖波动性、糖化血红蛋白(HbA1c)与2型糖尿病微血管病变(DMAP)的关系。 方法根据有无糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病, 将142例2型糖尿病(T2DM)病人分为DMAP组和对照组(NDMAP组)。比较2组的一般临床资料、实验室资料和动态血糖指标。使用Spearman相关分析DMAP与各指标的相关性。使用二元logistic回归分析病人DMAP的影响因素。使用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估HbA1c、TIR对DMAP的预测价值。 结果DMAP组和NDMAP组比较, 病程、HbA1c、总胆固醇(TC)、血糖标准差(SDBG)、平均血糖(MBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)、TIR差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。Spearman相关分析显示: DMAP与TIR水平呈负相关关系(r=-0.424, P < 0.01), 与HbA1c、MBG、SDBG、MAGE呈正相关关系(r=0.471, 0.314, 0.371, 0.233, P < 0.01)。二元logistic回归分析显示, HbA1c是DMAP的危险因素, TIR是DMAP的保护因素。ROC曲线分析显示, HbA1c、TIR预测DMAP发生风险的ROC曲线下面积分别为0.792和0.763。 结论HbA1c、TIR均与DMAP相关, 且可预测DMAP发生的风险。 -
关键词:
- 糖尿病微血管病变 /
- 葡萄糖目标范围内时间 /
- 糖化血红蛋白
Abstract:ObjectiveTo explore the relationship among the time in range (TIR), fluctuation of blood glucose, glycated hemoglobin (HbA1c) and microangiopathy in type 2 diabetes mellitus(T2DM). MethodsA total of 142 patients with T2DM were divided into the diabetic microangiopathy group (DMAP group) and the control group (NDMAP group) according to their diabetic retinopathy and diabetic nephropathy.The general clinical data, laboratory data and dynamic blood glucose index were compared between the two groups.Spearman correlation analysis was used to analyze the correlation between DMAP and each index.The influencing factors of DMAP were analyzed by binary logistic regression analysis.The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive value of HbA1c and TIR for DMAP. ResultsThere were significant differences in the course of disease, HbA1c, cholesterol (TC), blood glucose standard deviation (SDBG), mean blood glucose (MBG), mean amplitude of glycemic excursions (MAGE) and TIR between the DMAP group and NDMAP group(P < 0.05 to P < 0.01).Spearman correlation analysis showed that DMAP was negatively correlated with TIR (r=-0.424, P < 0.01), and positively correlated with HbA1c, MBG, SDBG and MAGE (r= 0.471, 0.314, 0.371, 0.233, P < 0.01).Binary logistic regression analysis showed that HbA1c was a risk factor for DMAP and TIR was a protective factor for DMAP.ROC curve analysis results showed that the area under the ROC curve for HbA1c and TIR was 0.792 and 0.763, respectively. ConclusionsHbA1c and TIR are both related to DMAP, which can predict the risk of DMAP. -
Key words:
- diabetic microangiopathy /
- glucose time in range /
- glycosylated hemoglobin
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表 1 2组一般资料和血糖指标比较
分组 年龄/岁 男 女 病程/年 HbA1c/% TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) HDL/(mmol/L) DMAP组 59.13±10.16 22 23 9.05±4.66 9.81±2.16 1.94±1.15 5.14±1.91 1.16±0.38 NDMAP组 59.58±10.90 60 37 7.34±6.20 7.70±1.28 1.87±1.26 4.32±0.97 1.20±0.37 t 0.23 2.12* 2.49# 5.60# 0.31 2.22# 0.61 P >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.05 >0.05 分组 LDL/(mmol/L) 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg SDBG/(mmol/L) MBG/(mmol/L) TIR/% MAGE/(mmol/L) DMAP组 3.09±1.59 133.80±18.63 80.20±11.56 3.27±0.86 10.11±2.21 50.22±20.62 6.84±2.24 NDMAP组 2.59±0.84 130.22±18.04 79.53±10.90 2.51±1.08 8.80±1.70 69.99±20.10 5.81±1.58 t 1.66# 1.09 0.34 4.15 3.72# 5.41 3.15 P >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 *示χ2值；#示Z值 
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表 2 DMAP与各指标之间的spearman相关分析
指标1 指标2 r P DMAP TIR -0.424 < 0.01 DMAP HbA1c 0.471 < 0.01 DMAP TG 0.037 >0.05 DMAP TC 0.187 < 0.05 DMAP HDL -0.060 >0.05 DMAP LDL 0.140 >0.05 DMAP 收缩压 0.047 >0.05 DMAP 舒张压 0.016 >0.05 DMAP MBG 0.314 < 0.01 DMAP SDBG 0.371 < 0.01 DMAP MAGE 0.233 < 0.01
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表 3 DMAP相关因素的logistic回归分析
因素 B SE P OR 95%CI HbA1c 0.620 0.161 < 0.01 1.859 1.357~2.547 TIR -0.053 0.020 < 0.01 0.948 0.912~0.985
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