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慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是指肾脏结构或功能异常大于3个月，并对病人健康造成影响的疾病[1]。CKD进行性进展可引起肾单位和肾功能不可逆丧失，最终发展为终末期肾病，严重影响病人生存和生活质量，临床通过维持性血液透析(maintenance hemodialiysis，MHD)对其进行治疗[2]。慢性肾脏病-矿物质和骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是CKD病人接受维持性血液透析(maintenance hemodialiysis，MHD)治疗期间出现的一种常见并发症，能够影响机体钙磷代谢，继而引发甲状旁腺功能异常，降低病人生存率[3]。该并发症发病率高，危害性大，一般应用活性维生素D、钙磷结合剂等药物进行防治[4]。然而有研究[5]表明MHD和传统CKD-MBD药物治疗均会加重病人血管钙化程度，使心血管事件的发生率大大增加，因此，临床工作应当对降低病人血钙水平予以重视。碳酸司维拉姆是一种新型非含钙磷结合剂，能够抑制胃肠道对磷的吸收，同时通过与磷酸根以氢键结合并随粪便排出，起到降磷的效果，不良反应较少[6]。骨化三醇是维生素D受体激动剂，能够延缓血管钙化[7]。本研究对CKD-MBD病人采用小剂量骨化三醇联合碳酸司维拉姆进行治疗并观察临床疗效，现作报道。
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选取2018年11月至2020年11月我院收治的84例MHD病人作为研究对象。纳入标准：(1)符合2017年全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定CKD-MBD诊断标准[8]；(2)年龄≥18周岁；(3)规律透析，2~3次/周；(4)治疗前2周内曾服用骨化三醇或碳酸司维拉姆；(5)临床资料完整。排除标准：(1)双侧肾动脉狭窄；(2)合并其他继发性高血压；(3)严重呼吸系统疾病；(4)合并严重的心、肝功能不全；(5)妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，各42例。2组病人均满足纳排标准，一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》原则，且病人或其家属对治疗方案知情并签署知情同意书。
分组 n 男 女 年龄/岁 体质量指数/
(kg/m2)透析时间/min 对照组 42 22 20 55.8±6.8 20.85±2.07 30.97±7.42 观察组 42 23 19 57.1±6.9 20.97±2.11 31.40±7.51 t — 0.05* 0.87 0.26 0.26 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 表 1 2组病人一般资料比较(x±s)
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2组病人每周均接受3次血液透析，透析方式为自体动静脉内瘘，采用血液透析机(GAMBRO AK96)进行血液透析，选用碳酸盐透析液，每次透析4 h，同时严格控制饮食上磷的摄入量，遵医嘱服用磷结合剂。给予对照组病人碳酸司维拉姆片(Genzyme Europe B.V.，国药准字J20130160，规格：800 mg)口服，800毫克/次，3次/天，餐中吞服。观察组在此基础上给予小剂量骨化三醇联合口服，骨化三醇(R.P.Scherer GmbH&Co.KG, 国药准字J20150011, 0.25 μg)0.25微克/次，1次/天。持续治疗2个月。
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(1) 疗效评估[9]：血磷水平 < 1.78 mmol/L为显效；血磷水平≥1.78mmol/L但较治疗前降低超过25%为有效；其他情况为无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)血液生化指标：分别于治疗前、治疗1个月后及治疗2个月后抽取病人空腹时静脉血5 mL，低温离心后取上清液，采用全自动生化分析仪检测超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白蛋白、血磷、血钙和血清全段甲状旁腺激素(intactparathyroid hormone，iPTH)水平。白蛋白含量 < 40 g/L时采用校正钙作为血钙水平。检测仪器和试剂盒均由美国贝克曼库尔特有限公司提供。(3)腹主动脉钙化(abdominal aortic calcificatiom，AAC)积分：分别于治疗前和治疗2个月后对所有病人行腹部侧位片检查，采用kauppila半定量积分法对腹主动脉钙化状况进行AAC评分，主要依据腹主动脉前壁及后壁钙化斑块的长度评估，得分15~24分为重度钙化，5~14分为中度钙化，1~4分为轻度钙化，0分为无钙化[10]。(4)不良反应发生情况：随访6个月，记录并比较2组病人不良反应发生情况，包括消化系统反应、便秘、严重高钙血症等。
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采用t检验和χ2检验。
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观察组病人总有效率为88.10%, 高于对照组的69.05%(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n 显效 有效 无效 总有效率 χ2 P 对照组 42 11(26.19) 18(42.85) 13(30.95) 29(69.05) 观察组 42 25(59.52) 12(28.57) 5(11.90) 37(88.10) 4.53 < 0.05 合计 84 36(42.86) 30(35.71) 18(21.43) 66(78.57) 表 2 2组病人临床疗效对比[n；百分率(%)]
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治疗前2组病人hs-CRP、血磷、血钙和iPTH水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月及2个月后观察组病人hs-CRP、血磷和iPTH水平均明显降低且低于对照组(P < 0.05~P < 0.01)，观察组病人血钙水平提升，但低于对照组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
分组 n hs-CRP/(mg/L) 磷/(mmol/L) 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 对照组 42 37.56±5.09 26.13±2.55** 15.34±2.95** 2.26±0.33 1.90±0.30** 1.76±0.28** 观察组 42 36.42±5.01 24.26±2.11** 11.22±2.73** 2.28±0.34 1.74±0.26** 1.62±0.27** t — 1.03 3.67 6.64 0.27 2.61 2.33 P — >0.05 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.05 < 0.05 分组 n 钙/(mmol/L) iPTH/(pmol/L) 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 对照组 42 1.95±0.21 2.25±0.20** 2.39±0.26** 452.23±75.41 400.54±65.97* 309.13±60.12** 观察组 42 1.94±0.20 2.14±0.21* 2.21±0.23** 461.10±79.84 350.49±49.56* 243.55±52.46** t — 0.22 2.46 3.36 0.52 3.93 5.33 P — >0.05 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 q检验：与治疗前比较*P < 0.05, **P < 0.01 表 3 2组病人血液生化指标对比(x±s)
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治疗前2组病人AAC积分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组AAC积分均明显提高(P < 0.01)，但观察组提高幅度低于对照组(P < 0.01)(见表 4)。
分组 n 治疗前 治疗后 t P 对照组 42 4.19±0.18 5.69±0.28 29.20 < 0.01 观察组 42 4.21±0.19 4.57±0.24 7.62 < 0.01 t — 0.50 19.68 — — P — >0.05 < 0.01 — — 表 4 2组病人治疗前后AAC积分对比(x±s；分)
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观察组总不良反应发生率7.14%与对照组总不良反应发生率11.90%差异无统计学意义(P>0.05)(见表 5)。
分组 n 消化系统反应 便秘 严重高钙血症 其他 总不良反应发生 χ2 P 对照组 42 2 1 1 1 5(11.90) 观察组 42 2 1 0 0 3(7.14) 0.55 >0.05 合计 84 4 2 1 1 8(9.52) 表 5 2组病人不良反应发生情况的比较[n；百分率(%)]
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CKD进行性进展可引起肾单位和肾功能不可逆丧失，从而表现为以水电解质和酸碱平衡紊乱、代谢产物和毒物潴留、内分泌失调为临床特征的慢性肾衰竭，最终可发展为终末期肾病[11]。流行病学研究[12]表明，我国18岁以上成年人CKD患病率高达10.8%，严重影响病人生存和生活质量。MHD是临床广泛应用且效果显著的肾脏替代疗法，大大延长了病人的生存时间，但其仍不能真正代替正常肾脏的代谢及内分泌功能，长期接受MHD的病人可能会发生一系列的并发症[13]，例如继发性甲状膀腺功能亢进、外围神经病变或慢性炎症反应状态。其中，CKD-MBD发病机制复杂，发病率逐年上升。该疾病主要表现为活性维生素D缺乏、钙磷代谢紊乱、全身皮肤瘙痒、骨折、关节疼痛、骨骼畸形等[14]。长期钙磷代谢紊乱会导致病人血清钙磷沉积于血管、软组织、心脏瓣膜，引起动脉发生一系列病理改变，导致血管内皮细胞损伤、粥样硬化，形成心脏重构、左心室肥大，增加心血管事件发生风险[15]。骨的主要变化为骨矿化、骨转化、骨容积及强度异常等，约60%为高转化性肾性骨病[16]。目前临床针对该疾病以防治为主，通过药物治疗和甲状旁腺切除术来减少转移性钙化，防止骨骼病变。然而有研究[17]表明，我国临床学者在治疗CKD-MBD过程中，血磷、血钙及PTH控制达标率普遍较低，因此控制血磷、血钙及PTH是防治重点。
碳酸司维拉姆是一种新型非含钙磷结合剂，主要成分为碳酸多聚丙烯酰胺，可通过离子键和氢键与磷结合，抑制磷的吸收，从而降低血磷水平，改善血脂代谢，减少血管钙化，降低心血管事件发生风险[18]。目前其在肾脏疾病中的应用逐渐广泛，例如，李靖等[19]通过对终末期肾脏病并发高磷血症病人采用口服碳酸司维拉姆片的方式进行治疗，发现病人血磷、血钙和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低。贺丹等[20]的研究得到同样结论，然而对长期应用碳酸司维拉姆的安全性仍然存疑，结果显示服用病人发生的主要不良反应有恶心、上腹不适、腹泻、消化不良和便秘等，同时还可发生低钙血症。骨化三醇是选择性的维生素D受体激动剂，已有研究[21-22]表明，骨化三醇含量低是促进血管钙化的危险因素，而该药物能够刺激成骨细胞形成，预防骨性营养不良，且对延缓血管钙化有一定的意义。近年来，有学者提出将骨化三醇与碳酸司维拉姆联合应用于MHD治疗中，结果显示联合治疗组病人降低血磷和PTH浓度效果较单独治疗组更好，且血钙浓度上升幅度小，能够延缓血管钙化[23]，提示联合治疗的效果优于单独治疗。
本研究所有病人均进行连续2个月的MHD以及碳酸司维拉姆药物治疗，其中观察组联合小剂量骨化三醇治疗，结果显示，观察组总有效率(88.10%)显著高于对照组(69.05%)(P < 0.05)，说明联合用药效果确切。hs-CRP是反映炎症反应最敏感的指标，已被认为是多种心脑血管疾病的预测指标。本研究于治疗前后对MHD病人进行hs-CRP水平检测，发现治疗后观察组hs-CRP水平显著降低且低于对照组(P < 0.05)，说明联合用药能够有效改善病人微炎症状态，对疾病预后有利。高水平血磷、血钙是CKD-MBD病人病情恶化的危险因素，血磷、血钙水平异常会促进甲状旁腺细胞不断增值，导致iPTH分泌增加。iPTH作用于破骨细胞，促使其进一步释放钙磷入血，此外，由于病人靶器官对iPTH反应能力下降，促使机体分泌更多，形成恶性循环，加重病情。血磷、血钙及iPTH均为延缓病程进展的重要控制指标。本研究检测病人治疗前后血磷、血钙及iPTH水平，结果显示治疗后观察组血磷、iPTH水平比治疗前显著降低且低于对照组，血钙水平显著提高，但对照组高于观察组(P < 0.05~P < 0.01)。结果表明，相较于单纯使用碳酸司维拉姆治疗，联合小剂量骨化三醇治疗能够更加有效地控制病人血磷、血钙及iPTH水平。对2组病人进行AAC评分，发现治疗后观察组病人AAC积分仍较治疗前提高，但幅度较小，显著低于对照组(P < 0.01)，说明联合用药具有延缓血管钙化的作用。比较两种用药方案的安全性，发现观察组不良反应总发生率为7.14%低于对照组的11.90%，但2组差异无统计学意义(P>0.05)，结果表明联合用药不会增加不良反应的发生率。
综上所述，MHD病人在常规治疗的基础上联合应用小剂量骨化三醇和碳酸司维拉姆能够有效降低血磷和iPTH水平，改善微炎症状态，延缓血管钙化，提高治疗效果，安全性良好，值得临床推广。
小剂量骨化三醇联合碳酸司维拉姆对血液透析病人慢性肾脏病-矿物质和骨异常的影响
Effects of low-dose calcitriol combined with sevelamer carbonate on chronic kidney disease-mineral and bone abnormalities in hemodialysis patients
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摘要:
目的探究小剂量骨化三醇联合碳酸司维拉姆对维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)病人慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)的影响。 方法选取84例MHD病人作为研究对象, 采用随机数字表法将其分为对照组和观察组各42例。给予对照组病人血液透析治疗和碳酸司维拉姆口服, 观察组病人在此基础上联合小剂量骨化三醇口服, 持续治疗2个月。观察并比较2组病人治疗前及治疗2个月后临床疗效、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血磷、血钙和血清全段甲状旁腺激素(iPTH)水平、腹主动脉钙化(AAC)积分及不良反应发生情况。 结果持续治疗2个月后, 观察组总有效率88.10%高于对照组的69.05%(P < 0.05);对照组和观察组病人治疗1个月及2个月后血清hs-CRP、血磷、iPTH水平比治疗前明显降低, 血钙水平明显提高(P < 0.05~P < 0.01), 且观察组血清hs-CRP、血磷、血钙和iPTH水平均低于对照组(P < 0.05~P < 0.01);治疗后观察组和对照组AAC积分均有所提高(P < 0.01), 但观察组提高幅度低于对照组(P < 0.01);观察组不良反应总发生率7.14%与对照组的11.90%差异无统计学意义(P>0.05)。 结论MHD病人在常规治疗的基础上联合应用小剂量骨化三醇和碳酸司维拉姆能够有效降低血磷和iPTH水平, 改善微炎症状态, 延缓血管钙化, 提高治疗效果, 安全性良好。 -
关键词:
- 维持血液透析 /
- 慢性肾脏病-矿物质和骨异常 /
- 骨化三醇 /
- 碳酸司维拉姆
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of low-dose calcitriol combined with sevelamer carbonate on chronic kidney disease-mineral and bone abnormalities (CKD-MBD) in patients undergoing maintenance hemodialysis (MHD). MethodsA total of 84 patients with MHD were selected as the research objects, and they were divided into the control group and observation group using a random number table method, with 42 cases in each group.Patients in the control group were given hemodialysis treatment and oral sevelamer carbonate, and the patients in the observation group were given oral administration of low-dose calcitriol on this basis for 2 months.The clinical efficacy, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), blood phosphorus, blood calcium and serum parathyroid hormone (iPTH) levels, abdominal aortic calcification (AAC) point before and 2 months after treatment, and the occurrence of adverse reactions were observed and compared. ResultsAfter 2 months of continuous treatment, the total effective rate of the control group was 69.05%, which was higher than that of the observation group 88.10% (P < 0.05).The serum hs-CRP, phosphorus, and iPTH levels of the control group and the observation group were significantly lower than those before treatment, and the blood calcium level was significantly increased (P < 0.05 to P < 0.01).The serum hs-CRP, phosphorus, calcium and iPTH levels of the observation group were significantly lower than those of the control group (P < 0.01).After treatment, the AAC scores of the observation group and the control group were significantly increased, which of and the observation group was significantly lower than the control group (P < 0.01).The total incidence of adverse reactions in the observation group was 7.14%, the total incidence of adverse reactions in the control group was 11.90 %, and there was no significant difference between the two groups (P>0.05). ConclusionsCombined application of low-dose calcitriol and sevelamer carbonate in MHD patients on the basis of conventional treatment can effectively reduce blood phosphorus and iPTH levels, improve the micro-inflammatory state, delay vascular calcification, and improve the therapeutic effect.It has good safety. -
表 1 2组病人一般资料比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 体质量指数/
(kg/m2)透析时间/min 对照组 42 22 20 55.8±6.8 20.85±2.07 30.97±7.42 观察组 42 23 19 57.1±6.9 20.97±2.11 31.40±7.51 t — 0.05* 0.87 0.26 0.26 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 
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表 2 2组病人临床疗效对比[n；百分率(%)]
分组 n 显效 有效 无效 总有效率 χ2 P 对照组 42 11(26.19) 18(42.85) 13(30.95) 29(69.05) 观察组 42 25(59.52) 12(28.57) 5(11.90) 37(88.10) 4.53 < 0.05 合计 84 36(42.86) 30(35.71) 18(21.43) 66(78.57)
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表 3 2组病人血液生化指标对比(x±s)
分组 n hs-CRP/(mg/L) 磷/(mmol/L) 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 对照组 42 37.56±5.09 26.13±2.55** 15.34±2.95** 2.26±0.33 1.90±0.30** 1.76±0.28** 观察组 42 36.42±5.01 24.26±2.11** 11.22±2.73** 2.28±0.34 1.74±0.26** 1.62±0.27** t — 1.03 3.67 6.64 0.27 2.61 2.33 P — >0.05 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.05 < 0.05 分组 n 钙/(mmol/L) iPTH/(pmol/L) 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 对照组 42 1.95±0.21 2.25±0.20** 2.39±0.26** 452.23±75.41 400.54±65.97* 309.13±60.12** 观察组 42 1.94±0.20 2.14±0.21* 2.21±0.23** 461.10±79.84 350.49±49.56* 243.55±52.46** t — 0.22 2.46 3.36 0.52 3.93 5.33 P — >0.05 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 q检验：与治疗前比较*P < 0.05, **P < 0.01
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表 4 2组病人治疗前后AAC积分对比(x±s；分)
分组 n 治疗前 治疗后 t P 对照组 42 4.19±0.18 5.69±0.28 29.20 < 0.01 观察组 42 4.21±0.19 4.57±0.24 7.62 < 0.01 t — 0.50 19.68 — — P — >0.05 < 0.01 — —
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表 5 2组病人不良反应发生情况的比较[n；百分率(%)]
分组 n 消化系统反应 便秘 严重高钙血症 其他 总不良反应发生 χ2 P 对照组 42 2 1 1 1 5(11.90) 观察组 42 2 1 0 0 3(7.14) 0.55 >0.05 合计 84 4 2 1 1 8(9.52)
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