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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞异常增殖性疾病，临床以40岁以上人群多发。近年来，CAR-T等靶向治疗促使MM病人生存时间延长，但个体差异明显，预后佳者生存时间可达十余年，反之仅有数月。因此，早期识别并进行干预对MM病人预后十分重要。研究[1]发现, 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)和血小板计数/淋巴细胞计数(PLR)能够用作MM的独立预后预测指标。相较于仅整合了两种炎症细胞的NLR等炎症指标，系统免疫炎症指数(systemic immune inflammation index，SII)能更好地反映病人体内的炎症免疫状态。SII是一种新型肿瘤诊断与预后预测指标，对乳腺癌有辅助诊断价值[2]，是胆囊癌[3]、肺癌[4]等多种实体肿瘤的预后危险因素之一。但SII与MM病人相关的临床讨论较少。本文利用NLR、PLR、SII评估MM病人的预后，探讨其临床应用价值。
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将本院2013-2021年收治的59例初诊MM病人纳入研究，其中男37例，女22例，根据病人入院起半年转归情况分为缓解组(n=34)和未缓解组(n=25)。所有病人化疗方案均以沙利度胺为基础，包括TD(沙利度胺+地塞米松)、PTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、CTD(环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)等方案。
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纳入标准: (1)诊断标准依据2020年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[5]；(2)病人临床资料完整；(3)研究病人知情同意。排除标准: (1)合并感染、免疫系统疾病；(2)半年内使用免疫抑制剂；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)巩固及维持治疗者。
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(1) 根据初诊病人治疗前血常规结果，利用公式NLR=N/L、PLR=P/L、SII=N×P/L(N、L、P为中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数)计算三者数值；(2)对病人发病起半年转归情况随访；(3)疗效标准参考2020年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，符合严格意义的完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解及微小缓解的标准分组为缓解组，其余为未缓解组。
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采用χ2检验、t检验、Mann-Whitney U检验、多因素logistic回归分析和ROC曲线。
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2组间基础疾病、年龄、性别、血钙浓度、肌酐的差异均无统计学意义(P>0.05)。缓解组NLR和SII值均低于未缓解组(P < 0.01)，2组之间PLR差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 女 血钙[M(P25~P75)]/
(mmol/L)肌酐
[M(P25~P75)]/(μmol/L)高血压病史 糖尿病病史 脑梗死病史 心脏病病史 NLR PLR SII 有 无 有 无 有 无 有 无 缓解组 34 68.71±10.62 22 12 2.28(2.15~2.42) 98.00(70.75~266.75) 13 21 7 27 11 23 13 21 1.93±1.33 118.90±103.27 240.09±195.90 未缓解组 25 68.04±7.14 15 10 2.37(2.11~2.73) 118.00(82.00~232.00) 11 14 6 19 8 17 9 16 3.35±2.02 173.69±132.84 805.94±819.32 U — 0.29* 0.14△ 1.37 0.61 0.20△ 0.10△ 0.00△ 0.03△ 3.06* 1.78* 3.38* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 *示t值；△示χ2值 表 1 2组间一般资料、NLR、PLR、SII比较(x±s)
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以转归情况为因变量(缓解=0，未缓解=1)，NLR、PLR、SII为自变量(均为其实际值)，进行多因素logistic回归分析，结果显示，SII为MM病人生存的独立影响因素(P < 0.05)(见表 2)。
自变量 B SE Waldχ2 P OR 95%CI NLR -0.348 0.386 0.81 >0.05 0.706 0.332~1.504 PLR 0.000 0.003 0.02 >0.05 1.000 0.993~1.006 SII 0.005 0.002 5.47 < 0.05 1.005 1.001~1.009 常量 -1.363 0.627 4.73 < 0.05 0.256 — 表 2 NLR、PLR、SII二元logistic回归分析
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NLR对病人生存预测时曲线下面积(AUC)为0.722(P < 0.05)，临界值为2.61时，灵敏度及特异度分别为64.0%、79.4%；SII对病人生存预测时AUC为0.754(P < 0.05)，临界值为398.39，灵敏度及特异度分别为64.0%、85.3%(见表 3、图 1)。
变量 AUC 最佳临界值 灵敏度/% 特异度/% 阳性预测值/% 阴性预测值/% NLR 0.722 2.61 64.0 79.4 80.9 61.9 SII 0.754 398.39 64.0 85.3 85.6 63.5 表 3 NLR、SII的ROC曲线
图 1 NLR、SII评估多发性骨髓瘤预后的预测效能
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MM临床表现复杂，难以治愈。有研究[6]显示大约10%的MM病人在诊断后的第一年内死亡，病人中位总生存时间(OS)约为5.2年。目前，MM常用预后评估系统包括ISS分期、RISS分期以及DS分期，这些传统分期并没有考虑宿主自身炎症免疫对疾病预后的影响。临床实践中期望更多有意义和可推广的生物标志物，以改善预测MM的预后。
研究[7]发现，慢性炎症反应与肿瘤密切相关，持续的炎症状态能够反式激活胞苷脱氨酶，诱导体细胞产生突变，少数突变细胞的信号转导模式发生改变，从而获得干性特性，通过体内炎症微环境的选择，发展为癌症起始细胞。中性粒细胞能够介导广泛的抗肿瘤和促肿瘤活性[8]，可以抑制由T淋巴细胞介导的抗肿瘤效应，从而促进肿瘤生长，使疾病发生进展。在进行免疫治疗时，亦可作为效应细胞参与肿瘤细胞的破坏[9-10]。淋巴细胞属于抗肿瘤效应细胞, 高淋巴细胞数及高淋巴细胞百分比预示着良好的临床结果[11]。其中组织驻留记忆T细胞是肿瘤免疫监测的重要细胞，可能与肿瘤免疫治疗的关键靶点相关[12]。血小板也与癌症有关[13]，血小板可以促进肿瘤生长、血管生成和转移，支持癌症发生和进展的各个步骤。此外，肿瘤可促进血小板计数的升高以及活化，产生血液高凝状态，增加血栓栓塞的风险。
SII与实体肿瘤预后的关系已有不少研究[5-7]，JOMRICH等[14]选取321例病人，使用约登指数计算最佳截止点，采用Cox比例风险回归模型进行分析，证明SII是恶性肿瘤的独立预后危险因素，且较NLR、PLR更有意义。胡华芳等[15]回顾性分析374例局部晚期食管癌病人数据，取SII中位值为临界值，同样采用Cox比例风险回归模型分析，Ⅱ期和Ⅲ期病人中SII高水平提示预后差，证明SII高水平为晚期食管癌病人的预后危险因素。
NLR与MM预后的相关研究较为广泛。KIM等[16]对273例初发MM病人研究发现，高NLR、低血小板计数对初诊MM病人的OS有单独不利的意义。SOLMAZ MEDENI等[17]回顾性分析150例接受自体干细胞移植的MM病人，提示NLR和PLR的增加预示着自体移植的MM病人的预后不良。本研究表明，未缓解组初诊MM病人入院时NLR高于缓解组。选择NLR对病人生存预测时AUC为0.722，当NLR的临界值取2.61时，诊断能力最高，灵敏度和特异度分别为64.0%、79.4%。
PLR与MM预后的关系目前尚无明显的定论。赵泽昊等[18]选择107例初诊MM病人，通过中位PLR分组，证明高水平PLR是影响MM病人预后的因素。SHI等[19]共纳入559例MM病人，生存评估采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例模型，证明NLR升高和PLR降低是MM病人的独立预后因素。而本研究PLR在缓解组和未缓解组之间无明显差异。本次研究，未缓解组SII明显高于缓解组。二元logistic回归分析表明SII为影响MM病人生存的独立因素。选择SII对病人生存预测时AUC为0.754(P < 0.05)，当SII的临界值为398.39时，其诊断能力最高，灵敏度和特异度分别为64.0%、85.3%。
综上所述，NLR、SII与MM预后明显相关，且SII可作为独立预后危险因素。运用SII对病人生存预测时AUC高于NLR，当两者同时取最佳临界值时，SII诊断特异性同样优于NLR。而对于PLR，本次研究2组之间无显著相关性。本数据为单中心小样本回顾性研究，所得研究结果仍需开展大样本、多中心的研究证实。
NLR、PLR和SII对多发性骨髓瘤预后评估的临床价值
Clinical value of NLR, PLR and SII in prognostic evaluation of multiple myeloma
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摘要:
目的讨论中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)、血小板计数/淋巴细胞计数(PLR)、系统免疫炎症指数(SII)与初诊多发性骨髓瘤(MM)病人预后的相关性。 方法59例初诊MM病人治疗半年后, 根据病人转归情况分为缓解组(n=34)和未缓解组(n=25)。探讨NLR、PLR、SII与MM病人转归的关系, 利用logistic回归分析探讨MM预后的独立危险因素, 绘制ROC曲线评估预后价值。 结果缓解组与未缓解组间PLR、基础疾病、年龄、性别、血钙浓度、肌酐的差异均无统计学意义(P>0.05)。缓解组的NLR、SII均低于未缓解组(P < 0.01)。多因素logistic回归分析显示, SII高水平是MM预后的独立危险因素(OR=1.005, P < 0.05)。ROC曲线提示, SII对病人生存预测时曲线下面积为0.754, 特异度为85.3%;NLR对病人生存预测时曲线下面积为0.722, 特异度为79.4%。 结论NLR与SII可用于MM预后的评估, 且SII的预后诊断价值优于NLR。 -
关键词:
- 多发性骨髓瘤 /
- 中性粒细胞与淋巴细胞比值 /
- 血小板与淋巴细胞比值 /
- 系统免疫炎症指数
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), platelet to lymphocyte ratio (PLR), systemic immune inflammatory index (SII) and the prognosis of newly diagnosed multiple myeloma (MM) patients. MethodsAfter six months of treatment, the patients with MM for the first time were divided into the remission group (n=34) and non-remission group (n=25) according to their prognosis condition.The relationship among NLR, PLR, SII and the outcome of MM patients was explored, the independent risk factors of MM prognosis were analyzed by logistic regression analysis, and ROC curve was used to evaluate the prognostic value. ResultsThere were no significant differences in PLR, underlying diseases, age, gender, blood calcium concentration and creatinine between the remission group and the non-remission group (P>0.05).NLR and SII in remission group were lower than those in non-remission group (P < 0.01).Multivariate logistic regression analysis showed that high level of SII was an independent risk factor for MM prognosis (OR=1.005, P < 0.05).ROC curve analysis indicated that the area under the curve was 0.754 and the specificity was 85.3% when SII predicted the survival of patients.The area under the curve of NLR was 0.722 and the specificity was 79.4%. ConclusionsNLR and SII can be used to evaluate the prognosis of MM.Furthermore, the prognostic value of SII is better than NLR. -
表 1 2组间一般资料、NLR、PLR、SII比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 男 女 血钙[M(P25~P75)]/
(mmol/L)肌酐
[M(P25~P75)]/(μmol/L)高血压病史 糖尿病病史 脑梗死病史 心脏病病史 NLR PLR SII 有 无 有 无 有 无 有 无 缓解组 34 68.71±10.62 22 12 2.28(2.15~2.42) 98.00(70.75~266.75) 13 21 7 27 11 23 13 21 1.93±1.33 118.90±103.27 240.09±195.90 未缓解组 25 68.04±7.14 15 10 2.37(2.11~2.73) 118.00(82.00~232.00) 11 14 6 19 8 17 9 16 3.35±2.02 173.69±132.84 805.94±819.32 U — 0.29* 0.14△ 1.37 0.61 0.20△ 0.10△ 0.00△ 0.03△ 3.06* 1.78* 3.38* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 *示t值；△示χ2值 
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表 2 NLR、PLR、SII二元logistic回归分析
自变量 B SE Waldχ2 P OR 95%CI NLR -0.348 0.386 0.81 >0.05 0.706 0.332~1.504 PLR 0.000 0.003 0.02 >0.05 1.000 0.993~1.006 SII 0.005 0.002 5.47 < 0.05 1.005 1.001~1.009 常量 -1.363 0.627 4.73 < 0.05 0.256 —
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表 3 NLR、SII的ROC曲线
变量 AUC 最佳临界值 灵敏度/% 特异度/% 阳性预测值/% 阴性预测值/% NLR 0.722 2.61 64.0 79.4 80.9 61.9 SII 0.754 398.39 64.0 85.3 85.6 63.5
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