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慢性乙型肝炎病人经核苷(酸)药物治疗后血清HBV pgRNA的检测及其临床意义

陈慧娟 李伟 陈家盛 刘传苗 吴取梅 汪蔷华

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慢性乙型肝炎病人经核苷(酸)药物治疗后血清HBV pgRNA的检测及其临床意义

    作者简介: 陈慧娟(1986-),女,硕士,主治医师
    通讯作者: 李伟, liwei79722.student@sina.com
  • 基金项目:

    蚌埠医学院自然科学研究重点项目 BYKY2019066ZD

  • 中图分类号: R512

Detection and clinical significance of serum HBV pgRNA in patients with chronic hepatitis B treated with nucleoside/nucleotide analogues

    Corresponding author: LI Wei, liwei79722.student@sina.com ;
  • CLC number: R512

  • 摘要: 目的观察慢性乙型肝炎(CHB)病人使用恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)抗病毒治疗后血清乙型肝炎病毒(HBV)前基因组RNA(pgRNA)水平的变化,及其与HBsAg、HBV DNA的关系,以探讨HBV pgRNA在抗病毒治疗中的临床意义。方法选取89例初治CHB病人,其中44例接受ETV治疗(ETV组),45例接受TDF治疗(TDF组)。在治疗前、治疗24周、48周时随访,检测病人的血清HBsAg、HBV DNA、HBV pgRNA水平,分析2组病人血清HBV pgRNA水平的变化趋势和差异,以及HBV pgRNA与HBsAg、HBV DNA间的相关性。结果随着治疗时间的延长,2组病人HBV pgRNA水平均明显降低(P < 0.01)。2组病人治疗24周时HBV pgRNA水平低于治疗前(P < 0.05),治疗48周时HBV pgRNA水平低于治疗24周时(P < 0.05)。在抗病毒治疗前及治疗24周、48周时,ETV组病人的HBV pgRNA水平与HBsAg水平均呈明显正相关关系(P < 0.01),HBV pgRNA水平与HBV DNA亦呈明显正相关关系(P < 0.01)。在抗病毒治疗前、治疗24周、48周时,TDF组病人的HBV pgRNA与HBsAg均呈明显正相关关系(P < 0.01);抗病毒治疗前、治疗24周时,TDF组病人的HBV pgRNA与HBV DNA呈明显正相关关系(P < 0.01),但抗病毒治疗48周时,病人的HBV pgRNA与HBV DNA无明显相关关系(P>0.05)。TDF组病人HBV DNA的阴转率高于同一时间点ETV组病人,在治疗48周时,2组间差异有统计学意义(χ2=6.23,P < 0.05)。结论CHB病人血清HBV pgRNA水平在抗病毒治疗的进程中呈明显下降趋势,血清HBV pgRNA在核苷(酸)药物抗病毒疗效评估与监测方面有一定的临床意义。
  • 表 1  2组病人一般资料比较(x±s)

    分组 n 年龄/岁 ALT/(U/L) HBeAg+ HBsAg/(log10 IU/mL) HBV DNA/(log10 IU/mL) HBV pgRNA/(log10 Copies/mL)
    ETV组 44 38.20±10.13 28 72.50(53.50,97.00) 19 3.74±0.77 4.74(3.39,7.44) 4.13(3.19,7.72)
    TDF组 45 39.49±10.00 32 83.00(62.00,207.50) 22 3.61±0.83 6.03(3.64,8.01) 5.54(3.53,7.77)
    t 0.60 0.57 1.38 0.29 0.72 1.10 0.99
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
    △示χ2值;▲示uc
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    表 2  2组病人抗病毒治疗不同阶段HBV pgRNA水平比较[M(P25, P75);log10 Copies/mL]

    分组 n 治疗前 治疗24周 治疗48周 Hc P
    ETV组 44 4.13(3.19, 7.72) 3.48(2.60, 5.86)* 3.12(2.14, 4.84)# 13.71 < 0.01
    TDF组 45 5.54(3.53, 7.77) 4.67(2.91, 5.84)* 3.83(2.58, 4.90)# 15.20 < 0.01
    uc 0.99 0.96 1.03
    P >0.05 >0.05 >0.05
    与治疗前比较*P < 0.05;与24周比较#P < 0.05
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    表 3  2组病人抗病毒治疗不同阶段HBsAg水平比较(x±s;log10 IU/mL)

    分组 n 治疗前 治疗24周 治疗48周 F P MS组内
    ETV组 44 3.74±0.77 3.63±0.77 3.54±0.77 0.73 >0.05 0.586
    TDF组 45 3.61±0.83 3.45±0.81 3.41±0.79 0.84 >0.05 0.235
    t 0.72 1.11 0.80
    P >0.05 >0.05 >0.05
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-10-11
  • 录用日期:  2023-03-21
  • 刊出日期:  2023-07-15

慢性乙型肝炎病人经核苷(酸)药物治疗后血清HBV pgRNA的检测及其临床意义

    通讯作者: 李伟, liwei79722.student@sina.com
    作者简介: 陈慧娟(1986-),女,硕士,主治医师
  • 蚌埠医学院第一附属医院 感染科, 安徽 蚌埠 233004
基金项目:  蚌埠医学院自然科学研究重点项目 BYKY2019066ZD

摘要: 目的观察慢性乙型肝炎(CHB)病人使用恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)抗病毒治疗后血清乙型肝炎病毒(HBV)前基因组RNA(pgRNA)水平的变化,及其与HBsAg、HBV DNA的关系,以探讨HBV pgRNA在抗病毒治疗中的临床意义。方法选取89例初治CHB病人,其中44例接受ETV治疗(ETV组),45例接受TDF治疗(TDF组)。在治疗前、治疗24周、48周时随访,检测病人的血清HBsAg、HBV DNA、HBV pgRNA水平,分析2组病人血清HBV pgRNA水平的变化趋势和差异,以及HBV pgRNA与HBsAg、HBV DNA间的相关性。结果随着治疗时间的延长,2组病人HBV pgRNA水平均明显降低(P < 0.01)。2组病人治疗24周时HBV pgRNA水平低于治疗前(P < 0.05),治疗48周时HBV pgRNA水平低于治疗24周时(P < 0.05)。在抗病毒治疗前及治疗24周、48周时,ETV组病人的HBV pgRNA水平与HBsAg水平均呈明显正相关关系(P < 0.01),HBV pgRNA水平与HBV DNA亦呈明显正相关关系(P < 0.01)。在抗病毒治疗前、治疗24周、48周时,TDF组病人的HBV pgRNA与HBsAg均呈明显正相关关系(P < 0.01);抗病毒治疗前、治疗24周时,TDF组病人的HBV pgRNA与HBV DNA呈明显正相关关系(P < 0.01),但抗病毒治疗48周时,病人的HBV pgRNA与HBV DNA无明显相关关系(P>0.05)。TDF组病人HBV DNA的阴转率高于同一时间点ETV组病人,在治疗48周时,2组间差异有统计学意义(χ2=6.23,P < 0.05)。结论CHB病人血清HBV pgRNA水平在抗病毒治疗的进程中呈明显下降趋势,血清HBV pgRNA在核苷(酸)药物抗病毒疗效评估与监测方面有一定的临床意义。

English Abstract

  • 截至2019年全球仍有2.96亿人被乙型肝炎病毒(HBV)感染成为慢性HBV感染者[1]。得益于出生后免费接种乙肝疫苗,中国近30年来已经明显降低了HBV感染发病率。然而,在实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎为重大公共卫生威胁”的战略目标方面仍然面临巨大的挑战[2]。尽管使用核苷(酸)类似物(nucleoside/nucleoside,NAs)抗病毒普及率已很高,但管理病人抗病毒治疗方案还有待优化,何时才是治疗的终点还未知。检测肝组织内共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)需通过肝穿刺活检来获取标本,有一定的侵入性风险,临床实践中难以广泛开展。传统血清标志物HBV DNA、HBsAg等与cccDNA的相关性太弱,无法准确预测肝内cccDNA的转录活性。近年来,国内外多个指南和共识均提出血清HBV前基因组RNA(pregenomic RNA,pgRNA)可以作为测定cccDNA存在和转录活性的指标[3-5]。本研究通过观察经恩替卡韦(entecavir,ETV)、富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)抗病毒治疗的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病人,其血清HBV pgRNA的动态表达水平变化,分析HBV pgRNA与HBV DNA、HBsAg之间的相关性,为血清HBV pgRNA在监测抗病毒药物治疗效果方面提供参考。

    • CHB诊断标准依据《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6],选取2020年5月至2021年8月我院感染科门诊或住院部就诊的89例CHB病人,病史6个月以上,均为初治病人。男60例,女29例,年龄14~65岁;41例病人HBeAg阳性,48例病人HBeAg阴性。其中,44例接受ETV治疗(ETV组),45例接受TDF治疗(TDF组),2组病人年龄、性别及血清丙氨酸氨基转移酶、HBsAg、HBV DNA、HBV pgRNA水平差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。排除标准:(1)肝衰竭、肝硬化及肝癌病人;(2)妊娠期及哺乳期妇女;(3)合并甲肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒、EB病毒、HIV病毒、梅毒感染者;(4)合并乙醇、药物、毒物等所致肝损伤者;(5)合并非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、甲状腺疾病、慢性肾病等疾病者;(6)正在使用糖皮质激素或免疫抑制药物者。本研究经我院医院伦理委员会批准,所有受试者签署知情同意书,研究方法符合《赫尔辛基宣言》有关要求。所有病人初次治疗前、治疗24周、治疗48周时采集空腹静脉血标本5 mL,置于肝素抗凝管内,并在4 h内以1 600 r/min离心5 min,分离出血清转移到1.5 mL灭菌离心管中,置于-80 ℃冰箱保存。

      分组 n 年龄/岁 ALT/(U/L) HBeAg+ HBsAg/(log10 IU/mL) HBV DNA/(log10 IU/mL) HBV pgRNA/(log10 Copies/mL)
      ETV组 44 38.20±10.13 28 72.50(53.50,97.00) 19 3.74±0.77 4.74(3.39,7.44) 4.13(3.19,7.72)
      TDF组 45 39.49±10.00 32 83.00(62.00,207.50) 22 3.61±0.83 6.03(3.64,8.01) 5.54(3.53,7.77)
      t 0.60 0.57 1.38 0.29 0.72 1.10 0.99
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
      △示χ2值;▲示uc

      表 1  2组病人一般资料比较(x±s)

    • 试剂盒购自湖南圣湘生物科技有限公司,检测仪器为7500型荧光定量PCR扩增仪(美国ABI公司)。按试剂盒检验方法提取核酸、DNA消化、DNA酶灭活处理,再经PCR扩增得到检测结果,试剂盒检测下限为100 Copies/mL。

    • 试剂盒购自罗氏诊断产品(上海) 有限公司,检测仪器为COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan系统(瑞士罗氏公司),试剂盒检测下限为20 IU/mL。

    • 试剂盒购自美国雅培公司,采用化学发光免疫分析法,检测仪器为Axsym全自动化学发光免疫分析仪(美国雅培公司),检测下限为0.05 IU/mL。

    • 采用t检验、方差分析、q检验、秩和检验、χ2检验和Pearson相关分析。

    • 随着治疗时间的延长,2组病人HBV pgRNA水平均明显降低(P < 0.01),但同一时间2组病人HBV pgRNA水平差异均无统计学意义(P>0.05)。2组病人治疗24周时HBV pgRNA水平低于治疗前HBV pgRNA水平(P < 0.05),治疗48周时HBV pgRNA水平低于治疗24周时HBV pgRNA水平(P < 0.05)(见表 2)。

      分组 n 治疗前 治疗24周 治疗48周 Hc P
      ETV组 44 4.13(3.19, 7.72) 3.48(2.60, 5.86)* 3.12(2.14, 4.84)# 13.71 < 0.01
      TDF组 45 5.54(3.53, 7.77) 4.67(2.91, 5.84)* 3.83(2.58, 4.90)# 15.20 < 0.01
      uc 0.99 0.96 1.03
      P >0.05 >0.05 >0.05
      与治疗前比较*P < 0.05;与24周比较#P < 0.05

      表 2  2组病人抗病毒治疗不同阶段HBV pgRNA水平比较[M(P25, P75);log10 Copies/mL]

    • 随着治疗时间延长,2组病人HBsAg滴度均降低,但治疗前与治疗24周、48周时HBsAg滴度差异均无统计学意义(P>0.05),且同一时间2组病人HBsAg滴度差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。

      分组 n 治疗前 治疗24周 治疗48周 F P MS组内
      ETV组 44 3.74±0.77 3.63±0.77 3.54±0.77 0.73 >0.05 0.586
      TDF组 45 3.61±0.83 3.45±0.81 3.41±0.79 0.84 >0.05 0.235
      t 0.72 1.11 0.80
      P >0.05 >0.05 >0.05

      表 3  2组病人抗病毒治疗不同阶段HBsAg水平比较(x±s;log10 IU/mL)

      ETV组病人在治疗24周、48周时外周血HBV DNA低于检测下限的例数分别为29例(65.9%)、36例(81.8%),TDF组病人在治疗24周、48周时外周血HBV DNA低于检测下限的例数分别为36例(80.0%)、44例(97.8%);TDF组病人HBV DNA的阴转率高于同一时间点ETV组病人,在治疗48周时,2组间差异有统计学意义(χ2=6.23,P < 0.05)。

    • 在抗病毒治疗前及治疗24周、48周时,ETV组病人的HBV pgRNA水平与HBsAg水平均呈明显正相关关系(r=0.615、0.595、0.556,P < 0.01),HBV pgRNA水平与HBV DNA亦呈明显正相关关系(r=0.964、0.474、0.468,P < 0.01)。在抗病毒治疗前、治疗24周、48周时,TDF组病人的HBV pgRNA与HBsAg均呈明显正相关关系(r=0.566、0.391、0.402,P < 0.01);抗病毒治疗前、治疗24周时,TDF组病人的HBV pgRNA与HBV DNA呈明显正相关关系(r=0.983、0.474,P < 0.01),但抗病毒治疗48周时,病人的HBV pgRNA与HBV DNA无明显相关关系(r=0.220,P>0.05)。

    • HBV进入肝细胞后,在细胞核内一部分双链环状DNA以负链DNA为模板,转录形成cccDNA,再以cccDNA为模板转录为几种不同长度的mRNA。cccDNA存在于肝细胞核内,对感染持续存在起着关键作用,并且结构稳定很难从体内彻底清除。及时有效的抗病毒治疗,可最大限度地抑制体内HBV复制,延缓病情进展至肝硬化的速度,减少终末期肝病的发生。因真实世界中无法广泛开展有创性的肝穿刺活组织检查,亟待寻找能够便于采集和动态观察检测标本,并且可以准确反映肝组织内cccDNA存在和转录活性的血清替代指标,以评价药物的抗病毒疗效,指导抗病毒治疗,确定停药时机。病人血清中不仅仅存在DNA,1996年德国学者KÖCK等[7]发现CHB病人血清中存在多聚腺苷酰化的HBV RNA,后来学者[8]发现HBV RNA主要来源被证实为以病毒样颗粒存在于核衣壳内的3.5 kb大小的未经逆转录或部分逆转录的HBV pgRNA。已经有大量研究[9-11]证实血清HBV pgRNA和肝组织内cccDNA水平存在相关性, 可作为HBV新型检测标志物广泛开展。

      本研究中使用2种NAs作为抗病毒药物,ETV属于鸟苷类似物,TDF属于单磷酸腺苷类似物,均因强效低耐药、耐受性良好且使用方便、价格低廉等优势,被推荐为目前抗乙肝病毒的一线治疗药物。本研究结果显示,CHB病人治疗前HBV pgRNA水平与HBV DNA定量呈明显正相关关系,CHB病人治疗过程中血清HBV pgRNA水平逐渐下降,这与相关研究[12]结果一致。无论是ETV方案还是TDF方案,在HBV pgRNA水平下降方面均有明显差异。抗病毒治疗过程中这些病人的HBV pgRNA与HBV DNA之间的相关性逐渐下降,甚至在TDF治疗48周时,病人的HBV pgRNA与HBV DNA之间的相关性消失。同时,本研究结果表明,2种药物在HBV DNA阴转方面也存在差异,使用TDF治疗的病人更容易抑制HBV DNA复制,可获得更为满意的病毒学应答。这是因为NAs主要通过抑制逆转录酶的活性直接抑制子代病毒DNA合成,治疗后大部分病人实现了HBV DNA阴转,但是对cccDNA无直接抑制作用,HBV RNA颗粒的形成不受NAs药物直接抑制。HBV DNA下降甚至消失,只能反映病毒的逆转录过程被有效抑制,却无法表示cccDNA转录活性被抑制,此时体内的cccDNA仍然可以通过转录产生的RNA颗粒继续活动产生子代病毒。WANG等[13]研究发现ETV治疗后病人血清HBV RNA水平与肝组织内cccDNA的转录活性呈正相关关系,提示经抗病毒治疗后血清HBV RNA反映的可能不再是肝内cccDNA的水平,而是肝内cccDNA的转录活性,能更准确地评估病人抗病毒的疗效。因此,单纯依据HBV DNA转阴作为免疫应答效果的评价指标存在局限性,结合HBV pgRNA作为评价药物免疫应答效果会更精准。

      有研究[14]表明,病人血清HBV RNA水平与HBsAg滴度无明显相关性,这与本研究的结果不一致,产生差异的原因可能与研究队列病人的临床特征有关。本研究还发现,2种药物治疗均可以降低血清HBsAg的滴度,但是下降的幅度很小,并且2种药物在降低HBsAg的滴度方面无明显差异。目前我国评价抗病毒达到功能性治愈主要以停止治疗后HBsAg阴性为标准,而聚乙二醇干扰素在清除血清HBsAg效果方面强于NAs。已有研究[11]发现使用聚乙二醇干扰素抗病毒病人的HBV pgRNA水平下降速度强于NAs药物方案。在聚乙二醇干扰素抗病毒治疗的过程中,HBV pgRNA还能更好地预测HBeAg的血清学转换[15]和HBsAg的清除[16]。此外,HBV pgRNA还在预测抗病毒药物停药复发方面有着重要的应用前景[17]。NAs联用聚乙二醇干扰素能产生协同和互补效应,更好地发挥抗病毒效应,尽早达到功能性治愈。或许以血清HBsAg、HBV DNA、HBV pgRNA综合指导的治疗策略,可筛选加用/序贯治疗的优势人群,进一步优化功能性治愈路线图[18]

      综上所述,HBV pgRNA作为反映肝内cccDNA转录活性的可靠标志物,在抗病毒治疗药物的疗效评判上有望作为重要的评价指标。未来在病人抗病毒管理的过程中,联合检测HBV DNA和HBV pgRNA,能够填补抗病毒治疗过程中DNA监测盲区,在指导病人停药时机、减少停药后复发风险方面发挥重要作用。联合检测HBV pgRNA和HBsAg,还可能为抗病毒治疗中NAs加用或序贯聚乙二醇干扰素治疗方案的选择提供依据。由于本研究中的疗效观察时间短,样本量较小,试验结果尚需开展大样本、长期随访的队列中进一步研究证实。

参考文献 (18)

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