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近年来，随着乳腺X线摄影筛查的开展和女性对乳腺癌认识的提高，不可触及的乳房病变就诊数量增加[1]。2020年全球癌症普查统计，女性乳腺癌近230万新病例，在绝大多数国家发病率和死亡率均排名第一[2]。在80%的乳腺导管原位癌病例中，微钙化是唯一的X线摄影特征[3-4]，通常为多形性，大小、形态和密度不同，也有成簇或呈线样或段样排列。乳房成像报告和数据系统(BI-RADS)为了使评估和描述结果以及管理建议标准化，以助于预测病变的恶性潜能，建议对无定形、粗糙不均质或细小多形性钙化进行4B类(PPV 10%~50%)评估，对细线样或细分枝状钙化进行4C类(PPV 50%~95%)评估[5-6]。对BI-RADS分类在4A以上的病人需要进一步检查甚至活检明确性质，由于病变难以确定位置需要采用影像引导进行定位。病变的定位通过X线摄影或超声引导，但超声对于微钙化显示欠佳，多采用乳腺X线摄影引导定位。在微钙化病变接受活检并被诊断为恶性肿瘤的病人中，98%的病人具有较好的预后[1]。因此，通过促进在早期阶段发现恶性病变，可以治愈疾病并提高病人的生活质量。本文的研究目的是探讨乳腺X线导丝定位手术活检对乳腺微钙化的诊断价值，同时使用形态学和分布对可疑钙化的风险水平进行评估。
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回顾性分析蚌埠医学院第一附属医院2017年1月至2021年3月符合以下标准的病人资料。纳入标准: (1)临床触诊阴性，经乳腺X线摄影发现钙化; (2)检查后1周内进行乳腺X线摄影引导下定位，并于当天进行手术; (3)临床病历资料及相应检查结果完整。排除标准: (1)图像不清晰，不能用于分析; (2)有乳腺癌病史或切除史，曾接受辅助化疗及植入胸部假体。共分析了178例病人的临床资料，纳入了114例表现为可疑钙化的病人，年龄48~69岁；良性52例，恶性62例。
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由2名具有5年以上工作经验的乳腺影像诊断医生在未知病理结果的情况下参照第5版乳腺影像报告及数据系统标准为每个病变给出最合适的描述和最终评估类别(见表 1)。若2名医生阅片结论不一致, 则邀请上级医生参与讨论，并达成一致。乳腺构成分为a、b、c、d四型，将a/b归为非致密型乳腺，c/d归为致密型乳腺。将可疑钙化的形态及分布二分类，其中可疑钙化形态分为无定形/粗糙不均质和细小多形性/细线样或细分枝状，可疑钙化分布分为区域性/团簇状和线段样分布(见图 1)。
评估 处理建议 恶性可能性 0类: 不完全-需进一步行影像学评估和/或同之前的检查结果做对比 建议进一步行影像学检查和/或同之前的检查结果作对比 N/A 1类: 阴性 定期乳腺X线摄影筛查 恶性可能性几乎为0 2类: 良性 定期乳腺X线摄影筛查 恶性可能性几乎为0 3类: 良性可能性大 短期随访(6个月一次)或继续乳腺X线摄影监测 >0~2%恶性可能性 4类: 可疑 组织学诊断 >2%~< 95%恶性可能性 4A类: 低度可疑恶性 >2%~10%恶性可能性 4B类: 中度可疑恶性 >10%~50%恶性可能性 4C类: 高度可疑恶性 >50%~< 95%恶性可能性 5类: 恶性可能性大 组织学诊断 ≥95%可能性为恶性 6类: 已知活检结果 临床时机适宜外科手术切除 N/A 表 1 第5版BI-RADS评估分类及相应处理意见
图 1 可疑钙化图像分析
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所有病人均采用Siemens Mammomat Inspiration乳腺X线摄影仪进行定位，在术前获得了标准的书面知情同意。导丝尖端距离病变1 cm内，定位成功(见图 2)。手术切除的带有导丝的标本在送至病理检查前，进行标本摄影确认病灶，本研究中所有钙化病灶均成功取出。标本摄影后送至病理科进行检查，根据病理结果制定进一步手术方案。以病理结果为金标准, 对病理诊断为良性的病人建议至少12个月随访观察。
图 2 X线摄影引导钩丝定位
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采用χ2检验、连续校正χ2检验，以及二元logistic分析，采用GraphPad Prism 8绘制模型的ROC曲线，使用R语言(R4.2.0)绘制诺莫图。
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178个乳腺X线检查表现出钙化的病人中共有可疑钙化114例。可疑钙化组中， < 50岁组与≥50岁组、无定形/粗糙不均质钙化与细小多形性/细线样或细分枝状钙化、钙化分布中区域性/团簇状与呈线样/段样分布的钙化，恶性率差异具有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。62例经病理诊断为恶性，其中包括44例导管原位癌、17例浸润性导管癌和1例浸润性小叶癌。
分组 n 年龄/岁 腺体类型 钙化形态 钙化分布 < 50 ≥50 非致密 致密 无定形/粗糙不均质 细小多形性/细线分支状 区域性/团簇状 线样/段样 良性 52 41 11 9 43 43 9 49 3 恶性 62 34 28 10 52 33 29 40 22 χ2 — 7.24 0.03 11.05 12.90 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 表 2 病人临床资料比较
在114例出现可疑钙化中，单因素logistic回归显示，年龄≥50岁、钙化形态为细小多形性或细线样或细分枝状和分布为线段样具有更高的恶性可能(P < 0.01)(见表 3)。多因素logistic回归分析，年龄≥50岁、钙化类型为细小多形性或细线样或细分枝状、钙化分布为线样或段样是预测更高恶性的独立危险因素，在≥50岁年龄组中，恶性肿瘤的可能性是 < 50岁年龄组的3.031倍(1.230~7.472)；钙化类型为细小多形性/细线样或细分枝状出现恶性病变的可能性是无定形/粗糙不均质的2.810倍(1.072~7.367)，钙化分布为线样/段样出现恶性病变的可能性是区域性/团簇状6.167倍(1.608~23.646)，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01) (见表 4)。联合独立危险因素构建了一个模型，曲线下面积为0.747(95%CI: 0.658~0.836)(见图 3)，并绘制了诺莫图(见图 4)，病人的年龄与钙化分布、形态分别对应一个“Points”，当病人年龄在50岁以上，钙化形态为细小多形性或细线样或细分枝状和钙化分布为线段样时恶性的可能最高(“Points”分别对应60、58、100，“Total Points”为218，对应的恶性概率在95%以上)。
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄≥50岁 1.122 0.425 6.97 < 0.01 3.070(1.335~7.057) 致密型 0.085 0.504 0.03 >0.05 1.088(0.406~2.920) 细小多形性/细线样或细分枝状 1.435 0.446 10.34 < 0.01 4.199(1.751~10.069) 线样/段样 2.195 0.651 11.36 < 0.01 8.983(2.506~32.198) 表 3 可疑钙化的单因素logistic回归分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) ≥50岁 1.109 0.460 5.80 < 0.05 3.031(1.230~7.472) 细小多形性/细线样或细分枝状 1.033 0.492 4.41 < 0.05 2.810(1.072~7.367) 线样/段样 1.819 0.686 7.04 < 0.01 6.167(1.608~23.646) 表 4 可疑钙化的多因素logistic回归分析
图 3 预测模型的ROC曲线
图 4 预测模型的诺莫图
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乳腺X线摄影筛查在降低乳腺癌死亡率方面的有效性已经在许多随机试验中得到证实[7]。虽然在筛查乳房X线摄影中看到的大多数钙化可以被认为是典型的良性，但钙化可能是乳腺癌早期的唯一征象[8]。大多数乳腺活检是在乳腺X线摄影中以肿块或微钙化簇的形式进行的，对观察到的钙化的评估是乳腺X线摄影图像的主要评估参数[9]。钙化的类型和分布描述通常用于乳腺恶性肿瘤的风险分层，ROMINGER等[10]对40项研究进行荟萃分析发现，在10 665例发现乳房有钙化灶的病人中，粗糙不均质钙化和无定形或模糊不定形钙化的恶性率为13%~27%，细小多形性和细线状钙化的恶性率均大于50%。病人合并可疑钙化形态患乳腺癌的概率不同；GRIMM等[11]研究中粗糙不均质钙化接近2%的恶性阈值，无定形钙化的总恶性率为25%，细小多形性钙化为49%，细线性或细线性分支钙化为50%。细小多形性及细线样或细分枝状恶性率低于我们的研究，可能与本研究所用样本量较少相关。虽然乳腺X线摄影所见的可疑钙化需要活组织检查，但长期以来都认为无定形钙化比其他钙化形态的恶性肿瘤概率低。在WOODARD等[12]研究中，患有细小多形性钙化的女性和患有细线性或细线性分支钙化的女性的复发风险显著高于患有无定形钙化的女性，这也显示了钙化的类型与肿瘤恶性程度的相关性。本研究中细小多形性和细线样或细分枝状钙化的恶性率高于粗糙不均质和无定形钙化，多因素logistic回归分析显示前者发生恶性肿瘤的概率是后者的2.81倍。钙化的分布也是恶性肿瘤风险的一个特别重要的预测因素，本研究采用钙化分布二分类(区域性或团簇状vs线样或段样)对可疑钙化进行风险分层，结果发现中线段样分布的钙化恶性率远高于呈区域性或团簇状分布的钙化(88.0% vs 44.9%)，这与AVDAN等[13]研究一致，具有线样或段样分布的细小多形性和细分枝状钙化代表对恶性肿瘤具有最高阳性预测值的形态和分布。还有研究[14]表明，呈段样分布的无定形钙化和线样分布无定形钙化的恶性率明显高于团簇样钙化。线段样分布多提示钙化沉积于导管内，提示更高的恶性率[15]。多因素logistic回归分析中，钙化类型为细小多形性或细线样或细分枝状、钙化分布为线段样具有更高的恶性风险。对于乳腺X线摄影发现的钙化病灶，结合钙化的形态和分布对于肿瘤恶性率的判别具有指导意义[16-17]。
除了钙化的特征，研究中年龄≥50岁的病人的恶性可能高于年龄 < 50岁的病人。年龄较大是众所周知的乳腺癌风险因素，MARISCOTTI等[18]研究中报道了年龄、可疑的影像学分类(BI-RADS ≥ 4B)是恶性肿瘤的独立危险因素。本研究中包含BI-RADS 3、4、5类钙化的风险研究，将4类进行了细分。目前对4类亚类恶性肿瘤可能性的定义如下: 4A低度恶性怀疑(2%~10%)；4B适度怀疑(10%~50%)和4C高度怀疑(50%~95%)。有研究采用第5版BI-RADS开发一个评分系统，基于乳腺微钙化形态学和分布用于乳腺微钙化恶性风险的分层[19]，BI-RADS类别的细分提供恶性肿瘤可能性的改进分层[20]，这有助于病人的知情治疗，包括设定病人和提供者对结果的期望。它还为测量放射科医生的表现提供了更有意义的数据，确保了更准确的放射学-病理学相关性。
我们的研究中存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性分析，该研究不包括对病理或病理学家报告的重新评估；其次，纳入样本数量较少，需要包括更多无定形的、粗糙的、不均匀的、弥漫的或区域性的钙化病例；第三，病人特征如家族病史或淋巴结转移情况没有被用来对恶性肿瘤的可能性进行研究。未来的研究中需要结合更多的临床因素及大样本对每种形态的钙化的分布方式进行分层研究，以便更好地指导临床作出相应的诊疗。总之，乳腺X线引导钩丝定位活检钙化具有较高的诊断价值。在对可疑钙化的研究中，年龄≥50岁、钙化类型为细小多形性或细线样或细分枝状、钙化分布为线样或段样是乳腺恶性病变的独立危险因素，对于恶性肿瘤的危险分层具有一定指导意义，根据钙化的形态及分布构建的列线图可以准确预测恶性风险。
基于乳腺X线摄影的诺莫图预测可疑钙化的恶性风险
A mammography-based nomogram for predicting the risk of malignancy in suspicious calcifications
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摘要:
目的绘制预测乳腺可疑钙化恶性风险的诺莫图用于指导临床决策。 方法回顾性分析经乳腺X线摄影发现的乳腺微钙化且行影像引导下定位病人178例资料。所有钙化都由乳腺放射学家根据第5版BI-RADS进行分类。采用单因素和多因素logistic回归分析钙化影像特征及病人临床特征的关系。在多变量logistic回归分析的基础上, 绘制诺莫图预测恶性肿瘤风险, 并采用ROC曲线分析模型的诊断效果。 结果178例表现为微钙化的病人中可疑钙化有114例, 可疑钙化组中, < 50岁组与≥ 50岁组、无定形/粗糙不均质钙化与细小多形性/细线样或细分枝状钙化、钙化分布中区域性/团簇状与呈线样/段样分布的钙化, 恶性率差异均有统计学意义(P < 0.01)。年龄≥ 50岁、钙化类型为细小多形性/细线样或细分枝状、钙化分布为线段样是恶性病变的独立危险因素, 基于这3个因素建立了预测诺莫图, 曲线下面积为0.747(95%CI: 0.658~0.836)。 结论在乳腺癌的早期诊断中, 乳腺微钙化病变的影像引导定位活检具有一定价值。可疑微钙化的形态学描述子分类是必需的, 结合可疑微钙化的形态学和分布描述符的诺莫图可准确的预测恶性风险。 Abstract:ObjectiveTo establish a nomogram to predict the risk of malignancy of suspicious calcifications in the breast for guiding clinical decision making. MethodsA total of 178 patients with breast microcalcifications detected by mammography and localized with image guidance was retrospectively analyzed.All calcifications were classified by a breast radiologist according to the fifth edition of BI-RADS.Univariate and multivariate logistic regression were used to analyze the relationship between the imaging features of calcifications and the clinical features of patients.Based on multivariate logistic regression analysis, a nomogram was developed to predict the risk of malignancy, and the corresponding diagnostic efficiency of the model was evaluated using ROC curves. ResultsAmong the 178 patients with microcalcification, 114 were suspected of calcification.In the suspected calcification group, there were statistically significant differences in malignancy rates among the < 50 years old and ≥50 years old groups(P < 0.01), amorphous/coarse heterogeneous calcification and fine pleomorphic/fine linear or subdivided dendritic calcification, regional/clustered calcification and linear/segmental calcification in the distribution of calcification(P < 0.01).Age≥50 years old, calcification type of fine pleomorphism/fine line or fine branch, and calcification distribution of line segment were independent risk factors of malignant lesions.Based on these three factors, a predictive nomogram was established, and the corresponding area under the curve was 0.747 (95%CI: 0.658-0.836). ConclusionsIn early diagnosis of breast cancer, image-guided localized biopsy of breast microcalcifications has certain value.Morphological descriptors of suspicious microcalcifications are required for subclassification, and a nomogram combining morphology and distribution descriptors of suspicious microcalcifications can accurately predict the risk of malignancy. -
Key words:
- breast microcalcification /
- hook wire localization /
- diagnostic value /
- nomogram
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表 1 第5版BI-RADS评估分类及相应处理意见
评估 处理建议 恶性可能性 0类: 不完全-需进一步行影像学评估和/或同之前的检查结果做对比 建议进一步行影像学检查和/或同之前的检查结果作对比 N/A 1类: 阴性 定期乳腺X线摄影筛查 恶性可能性几乎为0 2类: 良性 定期乳腺X线摄影筛查 恶性可能性几乎为0 3类: 良性可能性大 短期随访(6个月一次)或继续乳腺X线摄影监测 >0~2%恶性可能性 4类: 可疑 组织学诊断 >2%~< 95%恶性可能性 4A类: 低度可疑恶性 >2%~10%恶性可能性 4B类: 中度可疑恶性 >10%~50%恶性可能性 4C类: 高度可疑恶性 >50%~< 95%恶性可能性 5类: 恶性可能性大 组织学诊断 ≥95%可能性为恶性 6类: 已知活检结果 临床时机适宜外科手术切除 N/A 
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表 2 病人临床资料比较
分组 n 年龄/岁 腺体类型 钙化形态 钙化分布 < 50 ≥50 非致密 致密 无定形/粗糙不均质 细小多形性/细线分支状 区域性/团簇状 线样/段样 良性 52 41 11 9 43 43 9 49 3 恶性 62 34 28 10 52 33 29 40 22 χ2 — 7.24 0.03 11.05 12.90 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01
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表 3 可疑钙化的单因素logistic回归分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄≥50岁 1.122 0.425 6.97 < 0.01 3.070(1.335~7.057) 致密型 0.085 0.504 0.03 >0.05 1.088(0.406~2.920) 细小多形性/细线样或细分枝状 1.435 0.446 10.34 < 0.01 4.199(1.751~10.069) 线样/段样 2.195 0.651 11.36 < 0.01 8.983(2.506~32.198)
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表 4 可疑钙化的多因素logistic回归分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) ≥50岁 1.109 0.460 5.80 < 0.05 3.031(1.230~7.472) 细小多形性/细线样或细分枝状 1.033 0.492 4.41 < 0.05 2.810(1.072~7.367) 线样/段样 1.819 0.686 7.04 < 0.01 6.167(1.608~23.646)
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图(4)表(4)
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