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根治性手术切除是结直肠癌的主要治疗手段，而全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)作为直肠癌标准手术方法，可以有效降低术后复发率[1]。近年来，肛全直肠系膜切除术(transanal total mesorectal excision，TaTME)的应用，不仅利于术者直视手术区域和精准完成手术操作，还可以完整保留病人肛门，术后病人恢复快，弥补了传统手术的不足[2]。但是低位直肠癌病人由于存在直肠最远端肛提肌包绕区域观察难度较大问题，因此无法接受完整的TaTME术式，从而存在术后复发风险，且研究发现TaTME术后复发率约为10%[3-4]。TaTME手术一般采取低位甚至超低位吻合方式，对低位直肠癌病人TaTME术后排便功能产生严重影响，导致低位前切除综合征(low anterior resection syndrome，LARS) 的发生，引起排便障碍。但目前对于影响低位直肠癌病人TaTME术后中期排便功能障碍发生风险的因素尚且缺乏统一认知。特别是临床研究表明LARS并不是“新直肠”出现而引起的短时间应激性变化，而是属于永久性改变，因此评估低位直肠癌病人TaTME术后中期排便功能障碍发生风险，针对高危人群重新制定治疗方案，并加强干预，对于降低LARS发生风险以及促进病人恢复具有重要意义。本研究通过探究影响病人LARS的相关因素，以期为进一步提高病人术后生命质量提供参考。
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回顾性分析2016年1月至2020年1月本院诊治的172例低位直肠癌并接受腹腔镜辅助TaTME手术病人作为建模组，根据病人术后6个月随访时是否发生LARS分为LARS组和非LARS组；选择2020年2月至2021年2月间接受相同手术病人32例作为验证组。纳入标准: (1)术前经病理学诊断为直肠腺癌，且为直肠单发肿瘤[5]；(2)肿瘤下缘距肛缘距离≤6 cm；(3)均接受TaTME手术治疗，且无手术禁忌证；(4)术前肛门括约肌未松弛，排便功能正常；(5)临床资料均完整。排除标准: (1)合并其他恶性肿瘤；(2)合并严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍；(3)其他原因造成肠穿孔、出血而接受急诊手术；(4)术前肛门功能较差，且出现失禁；(5)病历资料不完整，拒绝随访。本研究研究方案获得伦理委员会审查批准(2020036)，并取得知情同意书豁免，数据整理及发表过程中严格遵守受试者隐私保护。
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入组病人均接受TaTME手术治疗。先行腹腔镜手术，再行经肛操作手术，所有操作均由由同一组医生完成。术后指导病人肛门功能训练，密切关注有无肌紧张、腹胀、反跳痛等腹部体征，以及监测体温、血压、血氧饱和度等生命体征，并注意引流管内流液颜色变化以及引流量。术后1~3 d动态监测病人血液学指标，以及水电解质、肝肾功能，预防并及时处理感染。病人接受保护性造口(预防性造口)，将横结肠从中上腹部提出腹壁造口，以便转流粪便，减轻肠道压力，同时利于吻合口快速愈合，术后愈合良好后需还纳回腹腔。
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收集病人的病历资料，并对资料的保密性负责。观察指标包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、术前放化疗情况、术后恢复时间、吻合口位置、肿瘤T分期、肿瘤N分期、肿瘤M分期、吻合口距离肛缘距离、手术时间、术中出血量、肿瘤直径、术后尿管拔出时间、坐骨棘间径长度、肛门括约肌损伤。采用LARS量表[6]评价病人排便功能，总分0~42分，≤20分则判为无LARS，≥21分则判为有LARS，该量表信效度为0.982。
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采用χ2检验、t检验、logistic回归分析、列线图模型、ROC判别分析。
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所有低位直肠癌病人均接受TaTME术治疗且成功完成手术，术后6个月时随访，所有病人的LARS评分为0~40分，平均(14.78±4.54)分。包括LARS病人84例(48.84%)，非LARS病人LARS 88例(51.16%)。
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单因素分析结果显示，LARS组和非LARS组病人术前是否放疗比例、是否肛门括约肌损伤比例以及吻合口距离肛缘距离、肿瘤直径、坐骨棘间径长度差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
项目 LARS组(n=84) 非LARS组(n=88) χ2 P 性别 男 52 49 0.69 >0.05 女 32 39 年龄/岁 ≤60 48 57 1.05 >0.05 >60 36 31 BMI/(kg/m2) 182 780 1.02 >0.05 ≤24 56 52 1.06 >0.05 >24 术前是否放疗 是 20 50 19.40 < 0.01 否 64 38 吻合口距离肛缘距离/cm ≤4 52 28 15.64 < 0.01 >4 32 60 肿瘤T分期 T1~T2期 35 28 1.80 >0.05 T3~T4期 49 60 肿瘤N分期 N0期 36 27 2.75 >0.05 N1期 48 61 肿瘤M分期 M0期 38 30 0.00 >0.05 M1期 40 48 手术时间/min 246.58±16.25 249.74±18.69 1.18* >0.05 术中出血量/mL 75.56±8.89 73.74±7.62 1.47* >0.05 肿瘤直径/cm ≤3 18 32 4.65 < 0.05 >3 66 56 坐骨棘间径长度/mm ≤95 42 26 7.52 < 0.01 >95 42 62 肛门括约肌损伤 是 18 8 5.10 < 0.05 否 66 80 *示t值 表 1 影响LARS的单因素分析结果(x±s)
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以术后是否发生LARS(是=1、否=0)作为因变量，将单因素分析结果中有显著差异的变量当作自变量[术前是否放疗(是=0，否=1)、是否肛门括约肌损伤(是=1，否=0)、吻合口距离肛缘距离(≤4 cm=1，>4 cm=0)、肿瘤直径、坐骨棘间径长度]，并纳入多因素logistic回归分析。logistic回归分析显示术前放疗、肛门括约肌损伤、吻合口距离肛缘距离、肿瘤直径、坐骨棘间径长度均是影响LARS的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 术前是否放疗 -0.541 0.211 6.57 < 0.01 0.582(0.385~0.880) 是否肛门括约肌损伤 0.854 0.365 5.47 < 0.05 2.349(1.149~4.804) 吻合口距离肛缘距离 -0.525 0.241 4.75 < 0.05 0.592(0.369~0.949) 肿瘤直径 0.724 0.327 4.90 < 0.05 2.063(1.087~3.915) 坐骨棘间径长度 -0.623 0.298 4.37 < 0.05 0.536(0.299~0.962) 表 2 影响LARS的多因素logistic回归分析
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将术前放疗、肛门括约肌损伤、吻合口距离肛缘距离、肿瘤直径、坐骨棘间径长度等资料输入R软件，建立预测LARS的列线图模型。结果显示术前未接受放疗为34分，肛门括约肌损伤为24.6分，坐骨棘间径长度≤95 mm为21分，吻合口距离肛缘距离>4 cm为30.3分，肿瘤直径每增加1 cm，评分增加13分(见图 1)。
图 1 预测LARS的列线图模型
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列线图模型预测建模组、验证组的C-index分别为0.754和0.744。校准曲线显示，该列线图模型预测建模组、验证组的低位直肠癌病人TaTME术后发生LARS风险均具有良好的区分度、精准度。建模组的AUC为0.829 (95%CI: 0.756~0.931)，敏感度、特异性分别为83.33%、92.05%，验证组的AUC为0.808(95%CI: 0.716~0.895)，敏感度、特异性分别为85.71%、88.64%，显著高于各单一因素(见表 3)。
因素 灵敏度/% 特异度/% 阳性预测值/% 阴性预测值/% 约登指数 AUC 95%CI 列线图模型(建模组) 83.33 92.05 90.91 85.26 0.754 0.829 0.756~0.931 列线图模型(验证组) 85.71 88.64 87.80 86.67 0.744 0.808 0.716~0.895 术前是否放疗 69.05 81.82 78.38 73.47 0.509 0.674 0.547~0.732 是否肛门括约肌损伤 80.95 85.23 83.95 82.42 0.662 0.752 0.645~0.841 吻合口距离肛缘距离 66.67 79.55 75.68 71.43 0.462 0.645 0.541~0.798 肿瘤直径 77.38 82.95 81.25 79.35 0.603 0.712 0.689~0.832 坐骨棘间径长度 75.00 80.68 78.75 77.17 0.557 0.692 0.586~0.765 表 3 各因素和列线图模型预测LARS的诊断效能分析
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直肠癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，其中40%的直肠癌为低位直肠癌，且发病率呈逐年增加的趋势，由于临床解剖学特点较为特殊，肿瘤位于盆腔深处，且周围解剖关系复杂，增加了手术切除难度，且术后具有较高的复发风险[7-8]。尽管临床应用发现，TaTME手术可较好地暴露低位直肠系膜间隙，解决了骨盆狭窄、肥胖症、肿瘤位置低等问题，从而利于保护盆腔神经的效应器官功能[9-10]。但肛门括约肌损伤、术后吻合口距肛缘距离等解剖因素仍可能影响直肠癌术后器官功能，且全肠系膜切除后开展低位或超低位吻合，病人容易出现LARS，数据显示腹腔镜辅助TaTME保肛治疗后45%~68%的病人会发生LARS，造成排便困难，影响病人生活质量[11]。目前，列线图模型已广泛应用于事件风险中，通过可视化、定量化、图形化logistic回归结果可个性化预测疾病发病风险，如吕恒宇等[12]通过logistic回归分析筛选出影响胃癌术后发生并发症的危险因素，并建立列线图模型模型，良好地预测并发症发生风险，可有效指导治疗方案的制定，利于疾病预后。
本研究中，建模组纳入172例低位直肠癌病人，其中LARS病人84例(48.84%)，非LARS病人LARS 88例(51.16%)，LARS发生率与以往研究[13]相近。通过单因素、多因素logistic回归分析显示术前放疗、肛门括约肌损伤、吻合口距离肛缘距离、肿瘤直径、坐骨棘间径长度均是影响LARS的独立危险因素，表明术前未放疗、肛门括约肌损伤、吻合口距离肛缘距离大、肿瘤直径大、坐骨棘间径长度长均可增加LARS风险。术前放疗虽然一定程度上可以降低术后局部复发率和提高保肛率，但术前放疗可能导致盆骨或直肠自主神经损害，造成肛管静脉压和直肠肛管敏感性下降，进而导致直肠和肛门的抑制反射功能退化，增加LARS等术后并发症发生风险[14-15]。吻合口位置高低与直肠最大耐受容量以及直肠顺应性之间存在密切相关性，肛门周围盆底肌群以及肛门括约肌作为控制排便的重要神经基础，也属于肛管发生排便反射的效应器。手术过程中保持较高的吻合口位置可以尽量减少肛门括约肌损伤，保持直肠壁内神经丛完整性，利于排便反射形成[16]。顾磊等[17]研究表明吻合口距肛缘5 cm以上则可降低术后LARS发生风险。还有大量临床研究结果显示，吻合口距离肛缘位置越近，病人的排便能力将越低。研究[18-19]发现，骨盆大小对于TaTME术式的操作难度影响较大，特别是直肠癌病人坐骨棘间径越短，手术过程中导致病人肛门括约肌发生损伤的风险越大，进而有可能降低病人的排便反射功能。本研究结果显示，肿瘤直径越大，术后发生LARS风险越高，可能是肿瘤侵犯范围越大，手术切除病损面积越大，对肛门括约肌损伤和神经损害程度越大，越不利于病人术后排便功能的恢复。此外，我们还发现，坐骨棘间径≤95 mm将明显增加直肠癌病人术后LARS发生风险，与申占龙等[20-21]研究结果一致，表明TaTME术前对测病人坐骨棘间径进行测定具有一定术后LARS预测价值。
本研究应用R软件建立了预测LARS的列线图模型，结果显示术前放疗未接受放疗为34分，肛门括约肌损伤为24.6分，坐骨棘间径长度≤95 mm为21分，吻合口距离肛缘距离>4 cm为30.3分，肿瘤直径每增加1 cm，评分增高13分。同时，对列线图模型进行内部、外部验证，结果显示建模组与验证组的C-index分别为0.836和0.827，表明建立的列线图模型预测LARS发生与实际情况一致性以及模型诊断能力较佳。通过ROC曲线进一步分析显示，该模型的预测建模组、验证组发生LARS的AUC分别为0.829(95%CI: 0.756~0.931)、0.808(95%CI: 0.716~0.895)，表明该列线图模型可有效预测发生LARS情况，具有一定的临床应用价值。
综上，术前放疗、肛门括约肌损伤、吻合口距离肛缘距离、肿瘤直径、坐骨棘间径长度是影响是否发生LARS的独立危险因素，以上述指标建立的列线图模型具有良好预测效能。但本研究为单中心研究，纳入样本量较小，研究结果可能存在一定程度偏倚，仍需扩大样本量进一步论证列线图模型的预测效能。
低位直肠癌病人肛全直肠系膜切除术后中期排便功能障碍发生风险Nomogram模型构建
Construction of a nomogram model of the risk of mid-term defecation dysfunction after TaTME in patients with low rectal cancer
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摘要:
目的分析影响低位直肠癌病人行肛全直肠系膜切除术(transanal total mesorectal excision, TaTME) 后中期排便功能障碍发生的危险因素, 并建立Nomogram模型。 方法选择2016年1月至2020年1月172例低位直肠癌并接受腹腔镜辅助TaTME手术病人作为建模组, 选择2020年2月至2021年2月间接受相同手术病人32例作为验证组; 建模组病人根据术后6个月随访时是否发生低位前切除综合征(low anterior resection syndrome, LARS)分为LARS组和非LARS组, 比较2组病人病历资料, 采用单因素和多因素logistic回归模型对影响LARS发生的独立危险因素进行分析, 并采用R软件建立预测低位直肠癌病人TaTME术后LARS发生的列线图模型, 并进行验证。 结果病人的LARS评分为(14.78±4.54)分, 其中LARS病人84例(48.84%), 非LARS病人LARS 88例(51.16%)。单因素、多因素logistic回归分析显示术前放疗、肛门括约肌损伤、吻合口距离肛缘距离、肿瘤直径、坐骨棘间径长度均是影响LARS的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)。列线图模型预测建模组、验证组的C-index分别为0.836和0.827。ROC曲线显示, 列线图模型预测建模组、验证组发生LARS的AUC分别为0.829、0.808。 结论术前放疗、肛门括约肌损伤、吻合口距离肛缘距离、肿瘤直径、坐骨棘间径长度是影响是否发生LARS的独立危险因素, 以上述指标建立的列线图模型具有良好预测效能。 Abstract:ObjectiveTo analyze the independent risk factors of mid-term defecation dysfunction after transanal total mesorectal excision (TaTME) in patients with low rectal cancer, and establish a nomogram model. MethodsA total of 172 patients with low rectal cancer who received laparoscopic assisted TaTME from January 2016 to January 2020 were selected as the training group, and 32 patients who received the same operation from February 2020 to February 2021 were selected as the validation group; the patients in training group were divided into LARS and non-LARS group according to the occurrence of low anterior resection syndrome (LARS) at the follow-up of 6 months after surgery.The medical records of the patients in two groups were compared.The independent risk factors affecting the occurrence of LARS were analyzed by using univariate and multivariate logistic regression models.The nomogram model for predicting the LARS in low rectal cancer patients after TaTME was established by using R software and validated. ResultsThe LARS score of patients was (14.78±4.54) points, including 84 LARS patients (48.84%) and 88 non-LARS patients (51.16%).Univariate and multivariate logistic regression analysis showed that preoperative radiotherapy, anal sphincter injury, distance between anastomotic stoma and anal margin, tumor diameter, and length of ischial spine were independent risk factors for LARS (P < 0.05 to P < 0.01).The C-indexes of the nomogram model in both training group and validation group were are 0.836 and 0.827, respectively.ROC curve showed that the AUCs of the nomogram model in both training group and validation group were 0.829 and 0.808, respectively. ConclusionsPreoperative radiotherapy, anal sphincter injury, anastomotic distance from anal margin, tumor diameter, and ischial interspinous diameter are the independent risk factors for LARS.The nomogram model established with the above indicators has good predictive efficacy. -
表 1 影响LARS的单因素分析结果(x±s)
项目 LARS组(n=84) 非LARS组(n=88) χ2 P 性别 男 52 49 0.69 >0.05 女 32 39 年龄/岁 ≤60 48 57 1.05 >0.05 >60 36 31 BMI/(kg/m2) 182 780 1.02 >0.05 ≤24 56 52 1.06 >0.05 >24 术前是否放疗 是 20 50 19.40 < 0.01 否 64 38 吻合口距离肛缘距离/cm ≤4 52 28 15.64 < 0.01 >4 32 60 肿瘤T分期 T1~T2期 35 28 1.80 >0.05 T3~T4期 49 60 肿瘤N分期 N0期 36 27 2.75 >0.05 N1期 48 61 肿瘤M分期 M0期 38 30 0.00 >0.05 M1期 40 48 手术时间/min 246.58±16.25 249.74±18.69 1.18* >0.05 术中出血量/mL 75.56±8.89 73.74±7.62 1.47* >0.05 肿瘤直径/cm ≤3 18 32 4.65 < 0.05 >3 66 56 坐骨棘间径长度/mm ≤95 42 26 7.52 < 0.01 >95 42 62 肛门括约肌损伤 是 18 8 5.10 < 0.05 否 66 80 *示t值 
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表 2 影响LARS的多因素logistic回归分析
因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 术前是否放疗 -0.541 0.211 6.57 < 0.01 0.582(0.385~0.880) 是否肛门括约肌损伤 0.854 0.365 5.47 < 0.05 2.349(1.149~4.804) 吻合口距离肛缘距离 -0.525 0.241 4.75 < 0.05 0.592(0.369~0.949) 肿瘤直径 0.724 0.327 4.90 < 0.05 2.063(1.087~3.915) 坐骨棘间径长度 -0.623 0.298 4.37 < 0.05 0.536(0.299~0.962)
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表 3 各因素和列线图模型预测LARS的诊断效能分析
因素 灵敏度/% 特异度/% 阳性预测值/% 阴性预测值/% 约登指数 AUC 95%CI 列线图模型(建模组) 83.33 92.05 90.91 85.26 0.754 0.829 0.756~0.931 列线图模型(验证组) 85.71 88.64 87.80 86.67 0.744 0.808 0.716~0.895 术前是否放疗 69.05 81.82 78.38 73.47 0.509 0.674 0.547~0.732 是否肛门括约肌损伤 80.95 85.23 83.95 82.42 0.662 0.752 0.645~0.841 吻合口距离肛缘距离 66.67 79.55 75.68 71.43 0.462 0.645 0.541~0.798 肿瘤直径 77.38 82.95 81.25 79.35 0.603 0.712 0.689~0.832 坐骨棘间径长度 75.00 80.68 78.75 77.17 0.557 0.692 0.586~0.765
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