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原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，对我国人民生命健康构成严重的威胁。目前对肝癌的治疗是以手术为主的综合治疗，但由于其恶性程度高、易复发，病人5年生存率仍较低[1-2]。迄今为止，肝癌的发生发展机制尚未完全明确，目前认为肝癌的发生是由基因和环境因素共同导致的结果，研究其发生发展机制，对于肝癌的诊断、治疗和预后具有重要意义。长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一类非编码RNA分子，在肿瘤的发生发展过程中发挥抑癌或促癌作用，研究表明，lncRNA在肝癌的发生发展中发挥重要作用，调节肝癌细胞的增殖、侵袭、转移，可作为肝癌的生物标志物[3-4]。lncRNA Fez家族锌指蛋白1反义RNA1(Fez family zinc finger protein 1 antisense RNA1，FEZF1-AS1)为lncRNA的一种，研究[5]显示，lncRNA FEZF1-AS1在肝癌细胞中高表达，可促进肝癌细胞的生长、迁移和侵袭。胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白1(insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1，IGF2BP1)属于单链RNA结合蛋白家族，可通过与mRNA结合，调控肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭[6]。研究[7]表明，微小RNA-139-5p(miR-139-5p)靶向调控IGF2BP1表达，抑制肝癌细胞增殖，诱导细胞凋亡。通过生物信息学分析显示，lncRNA FEZF1-AS1与IGF2BP1有结合位点，因此推测lncRNA FEZF1-AS1可能调控IGF2BP1表达参与肝癌的发生发展。本研究检测lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1 mRNA及蛋白在肝癌组织中表达情况，探讨lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达水平与肝癌发生发展的相关性。
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选择2016年6月至2018年3月在本院进行手术治疗的60例原发性肝癌病人作为研究对象，所有病人手术过程中取肝癌组织和癌旁组织，均经病理诊断为肝癌，且未经放化疗治疗。其中男32例，女28例；年龄41~83岁，平均年龄(61.7±10.30)岁；临床分期Ⅰ~Ⅱ期38例，Ⅲ~Ⅳ期22例；肿瘤直径 < 5 cm 31例，肿瘤直径≥5 cm 29例；有肝硬化33例，无肝硬化27例；有淋巴结转移25例，无淋巴结转移35例；低中分化36例，高分化24例；乙肝抗原阳性39例，阴性21例。研究样本采集均经过本院伦理委员会批准，病人或家属均知情同意并签署知情同意书。
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Trizol试剂购自美国Sigma公司，反转录试剂盒、qRT-PCR试剂盒购自北京艾德莱生物科技有限公司，lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1和内参基因引物均由上海生工生物工程公司设计与合成，兔抗人IGF2BP1多克隆抗体购自美国Elabscience公司。
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取肝癌组织与癌旁组织，超声匀浆后，加入Trizol试剂提取总RNA，使用逆转录试剂盒将总RNA逆转录为cDNA，采用qRT-PCR检测lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1 mRNA水平。lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1和内参基因GAPDH基因序列设计引物见表 1，反应结束后采用2-△△CT分析法计算lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1 mRNA相对表达水平。
基因 上游引物5′- 3′ 下游引物5′-3′ lncRNA FEZF1-AS1 TTA GGA GGC TTG TTC TGT GT GCG CAG GTA CTT AAG AAA GA IGF2BP1 CCT GCT GGC TCA GAT GGT GAC ATT CAC CAC TGC CGT CTC GAPDH CAT CAC CAT CTT CCA GGA GCG TGA CCT TGC CCA CAG CCT TG 表 1 qRT-PCR引物序列
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取肝癌组织与癌旁组织，石蜡包埋后切片，经过脱蜡、抗原热修复、封闭后，加兔抗人IGF2BP1多克隆抗体(1∶ 1 000稀释)，4 ℃孵育过夜，加入二抗，孵育后二氨基联苯胺显色，苏木精复染，显微镜下观察染色结果并拍照。
染色结果判断标准：以细胞膜或细胞质出现黄色颗粒染色为阳性。根据阳性细胞数评分：阳性细胞≤5%，记0分；6%~25%，记1分；26%~50%记2分；51%~75%，记3分；75%以上记4分；根据细胞染色强度评分：细胞无明显染色为0分，浅黄色1分，棕黄色2分，棕褐色3分。将两项评分相乘作为最终评判标准：得分0~1分为IGF2BP1阴性表达，2分及以上为IGF2BP1阳性表达。
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随访日期截至2021年3月，主要采用门诊随访和电话随访，每3个月随访一次，共随访36个月，死亡病人以死亡时为终止时间。
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采用t检验、χ2检验、相关分析及生存分析。
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结果显示，肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1表达水平为(3.65±0.56)，显著高于癌旁组织(1.04±0.19)，差异有统计学意义(t=34.19，P < 0.01)；肝癌组织中IGF2BP1 mRNA表达水平为(2.78±0.52)，显著高于癌旁组织(0.98±0.21)，差异有统计学意义(t=24.86，P < 0.01)。
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免疫组织化学染色结果显示，IGF2BP1主要定位于细胞质或细胞膜，肝癌组织中IGF2BP1蛋白阳性表达有40例，癌旁组织IGF2BP1蛋白阳性表达有14例，肝癌组织中IGF2BP1蛋白阳性表达率(66.67%)显著高于癌旁组织(23.33%)，差异有统计学意义(χ2=22.76, P < 0.01)(见图 1)。
图 1 肝癌组织、癌旁组织中IGF2BP1蛋白表达
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mRNA表达水平相关性肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1与IGF2BP1 mRNA表达水平呈正相关关系(r=0.602，P < 0.01)。
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根据肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1表达情况将肝癌病人分为lncRNA FEZF1-AS1高表达组(≥3.65)、lncRNA FEZF1-AS1低表达组(< 3.65)，根据IGF2BP1蛋白阳性表达情况将肝癌病人分为IGF2BP1阳性表达组、IGF2BP1阴性表达组，分析发现不同年龄、性别、肿瘤大小、有无肝硬化、乙肝抗原阴阳性水平间lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达差异无统计学意义(P>0.05)，临床分期为Ⅲ~Ⅳ期、低中分化程度和有淋巴结转移的病人lncRNA FEZF1-AS1和IGF2BP1表达水平较高(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n lncRNA FEZF1-AS1 χ2 P IGF2BP1 χ2 P 高表达组(n=31) 低表达组(n=29) 阳性表达组(n=40) 阴性表达组(n=20) 年龄/岁 < 60 23 13 10 0.35 > 0.05 14 9 0.56 > 0.05 ≥60 37 18 19 26 11 性别 男 32 17 15 0.06 > 0.05 22 10 0.13 > 0.05 女 28 14 14 18 10 临床分期 Ⅰ~Ⅱ 38 15 23 6.17 < 0.05 21 17 6.07 < 0.05 Ⅲ~Ⅳ 22 16 6 19 3 肿瘤直径/cm < 5 31 13 18 2.43 > 0.05 20 11 0.13 > 0.05 ≥5 29 18 11 20 9 肝硬化 有 33 20 13 2.35 > 0.05 24 9 1.21 > 0.05 无 27 11 16 16 11 分化程度 低、中分化 36 23 13 5.38 < 0.05 28 8 5.00 < 0.05 高分化 24 8 16 12 12 淋巴结转移 有 25 19 6 10.16 < 0.01 22 3 8.78 < 0.01 无 35 12 23 18 17 乙肝抗原 阳性 39 17 22 2.91 > 0.05 23 16 2.97 > 0.05 阴性 21 14 7 17 4 表 2 肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达水平与临床病理特征的关系(n)
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FEZF1-AS1、IGF2BP1表达与肝癌病人预后的关系对病人进行随访3年，通过Kaplan-Meier生存分析可知，lncRNA FEZF1-AS1高表达组3年累积生存率为31.45%，lncRNA FEZF1-AS1低表达3年累积生存率为61.40%，两组生存率比较差异有统计学意义(χ2=9.01，P < 0.01)。IGF2BP1阳性表达组3年累积生存率31.18%，IGF2BP1阴性表达组3年累积生存率58.25%，两组生存率比较差异有统计学意义(χ2=7.74，P < 0.01)(见图 2)。
图 2 Kaplan-Meier生存分析肝癌组织中IncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达与肝癌病人预后关系
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lncRNA可在基因转录及转录后等方面调控基因表达，多项报道显示，肝癌组织中已发现多种lncRNA，与肝癌预后、疾病进展和耐药性有关[8]。lncRNA FEZF1-AS1在多种肿瘤组织或细胞中上调表达，发挥癌基因的作用，与血管内皮细胞凋亡、促进化疗耐药性、自噬和上皮-间充质转化密切相关[9]。已有多项报道[10-12]显示，lncRNA FEZF1-AS1在结肠癌、口腔鳞状细胞癌、卵巢癌等多种肿瘤中上调表达，在促进肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。GONG等[13]研究表明，lncRNA FEZF1-AS1在肝细胞癌组织和细胞中表达上调，敲除lncRNA FEZF1-AS1可以显著抑制肝癌细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭。另有研究[14]表明，lncRNA FEZF1-AS1高表达与肝癌病人的侵袭性表型和不良预后相关，敲低FEZF1-AS1可以通过诱导细胞周期停滞而抑制肝癌细胞的增殖，通过抑制JAK2/STAT3信号抑制细胞的迁移、侵袭与上皮-间质转化。本研究结果显示，肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1表达水平显著高于癌旁组织，与先前报道一致，且临床分期为Ⅲ~Ⅳ期、低中分化程度和有淋巴结转移的病人lncRNA FEZF1-AS1表达水平较高，推测lncRNA FEZF1-AS1在肝癌的发生发展中发挥促癌作用。
IGF2BP家族包含IGF2BP1、IGF2BP2、IGF2BP3，可通过识别靶mRNA上的m6A修饰参与调控作用，IGF2BP1可以增强肿瘤细胞的增殖、转移等能力，与多种肿瘤发生发展有关，多项研究[15-16]结果表明，IGF2BP1在肾癌、肝癌等多种恶性肿瘤表达水平升高，被认为是一种致癌基因。张平等[17]研究表明，结直肠癌组织中IGF2BP1蛋白阳性率显著升高，且其表达与肿瘤组织分化程度、浸润深度、TNM分期、淋巴结转移和病人预后相关。研究[18]报道，IGF2BP1在肝癌组织中表达上调，IGF2BP1可能通过m6A甲基化及miRNA抑制作用的方式上调mRNA的表达，促进肝癌发生并导致不良预后。本研究结果显示，肝癌组织中IGF2BP1 mRNA及蛋白阳性表达率显著高于癌旁组织，与报道一致，且其表达水平与肝癌病人临床分期、分化程度和淋巴结转移有关，提示IGF2BP1参与肝癌的发生发展。研究[19]显示，miR-29可通过靶向抑制IGF2BP1的表达而抑制肝癌细胞的增殖、迁移与侵袭，表明抑制IGF2BP1的表达可显著抑制肝癌的进展，为肝癌的靶向治疗提供一个方向。
有研究[20-21]显示lncRNA FEZF1-AS1与胶质瘤病人预后有关，其表达高的胶质瘤病人生存期较短，IGF2BP1与卵巢癌病人预后有关。本研究结果显示，lncRNA FEZF1-AS1高表达组肝癌病人3年累积生存率显著低于lncRNA FEZF1-AS1低表达组，IGF2BP1阳性表达组肝癌病人3年累积生存率显著低于阴性表达组病人，提示lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1可能通过调控肿瘤进展而影响肝癌病人预后情况。然而，lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1在肝癌发生发展中的具体作用机制尚不清楚。IGF2BP1为RNA结合蛋白，研究显示lncRNA LIN28B-AS1直接与IGF2BP1结合促进肝癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭[22]。本研究结果显示，肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1与IGF2BP1 mRNA表达水平呈正相关性，提示两者共同促进肝癌的发生发展。进一步通过starbase生物学软件预测发现，lncRNA FEZF1-AS1与IGF2BP1有结合位点，因此本研究推测，lncRNA FEZF1-AS1可能通过靶向结合IGF2BP1，共同促进肝癌的发生发展，进而影响病人预后。
综上所述，肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1高表达，二者均与肝癌病人临床分期、分化程度、淋巴结转移等临床病理特征和预后有关，可能作为肝癌病人潜在的预后标志物。
lncRNA FEZF1-AS1和IGF2BP1在肝癌组织中的表达及临床意义
Expression and clinical significance of lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 in liver cancer
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摘要:
目的探讨长链非编码RNA(lncRNA)Fez家族锌指蛋白1反义RNA1(FEZF1-AS1)和胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白1(IGF2BP1)在肝癌组织中的表达及临床意义。 方法收集行手术治疗的60例原发性肝癌病人的肝癌组织和癌旁组织标本，采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测肝癌组织、癌旁组织中lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1 mRNA表达水平；免疫组织化学染色法检测肝癌组织、癌旁组织中IGF2BP1蛋白表达水平；分析肝癌组织lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达水平与临床病理特征的关系；Kaplan-Meier生存分析肝癌组织lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达与肝癌病人生存率的关系；Pearson分析肝癌组织lncRNA FEZF1-AS1与IGF2BP1 mRNA表达水平相关性。 结果肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1 mRNA表达水平及IGF2BP1蛋白阳性表达率显著高于癌旁组织(P < 0.01)；肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1与IGF2BP1 mRNA表达水平呈正相关(r=0.602，P < 0.01)；不同年龄、性别、肿瘤大小、有无肝硬化、乙肝抗原阴阳性水平间lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达差异无统计学意义(P>0.05)，临床分期为Ⅲ~Ⅳ期、低中分化程度和有淋巴结转移的病人lncRNA FEZF1-AS1和IGF2BP1表达水平较高(P < 0.05)；Kaplan-Meier生存分析显示，lncRNA FEZF1-AS1高表达组病人3年累积生存率显著低于lncRNA FEZF1-AS1低表达组(31.45% vs 61.40%，P < 0.01)，IGF2BP1阳性表达组病人3年累积生存率显著低于IGF2BP1阴性表达组(31.18% vs 58.25%，P < 0.01)。 结论肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1高表达，且二者表达与肝癌病人病理特征和预后有关，可能作为肝癌病人潜在的预后标志物。 Abstract:ObjectiveTo investigate the expression and clinical significance of long non-coding RNA Fez family zinc finger protein 1 antisense RNA1 (lncRNA FEZF1-AS1) and insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) in liver cancer tissues. MethodsThe liver cancer tissue and para-cancerous tissue specimens were collected from 60 patients with primary liver cancer.The expression of lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 at mRNA levels in liver cancer tissues and adjacent tissues was detected with real-time fluorescent quantitative PCR (qRT-PCR) method, the expression of IGF2BP1 at protein level was detected with immunohistochemical staining method, the relationship between the expression levels of lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 in liver cancer tissues and the clinicopathological characteristics were analyzed, the relationship between the expressions of lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 in liver cancer tissues and the survival rate of liver cancer patients were analyzed with Kaplan-Meier survival analysis, and the correlation between lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 mRNA expression levels in liver cancer tissues was analyzed with Pearson method. ResultsThe expression of lncRNA FEZF1-AS1, IGF2BP1 at mRNA level and the positive expression rate of IGF2BP1 protein in liver cancer tissues were significantly higher than those in adjacent tissues (P < 0.01), and the expression of lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 at mRNA level in liver cancer tissues were positively correlated (r=0.602, P < 0.01).There was no significant differences in the expressions of lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 among different ages, genders, tumor sizes, cirrhosis or not, and hepatitis B antigen negative and positive levels (P>0.05).The expression levels of lncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 were higher in patients with clinical stage Ⅲ-Ⅳ, low and moderate differentiation and lymph node metastasis (P < 0.05).Kaplan-Meier survival analysis showed that the 3-year cumulative survival rate of patients in lncRNA FEZF1-AS1 high expression group was significantly lower than that in lncRNA FEZF1-AS1 low expression group (31.45% vs 61.40%, P < 0.01), the 3-year cumulative survival rate of patients in IGF2BP1 positive expression group was significantly lower than that in IGF2BP1 negative expression group (31.18% vs 58.25%, P < 0.01). ConclusionsLncRNA FEZF1-AS1 and IGF2BP1 are highly expressed in liver cancer tissues, and their expressions are related to the pathological characteristics and prognosis of liver cancer patients, which may serve as potential prognostic markers for liver cancer patients. -
表 1 qRT-PCR引物序列
基因 上游引物5′- 3′ 下游引物5′-3′ lncRNA FEZF1-AS1 TTA GGA GGC TTG TTC TGT GT GCG CAG GTA CTT AAG AAA GA IGF2BP1 CCT GCT GGC TCA GAT GGT GAC ATT CAC CAC TGC CGT CTC GAPDH CAT CAC CAT CTT CCA GGA GCG TGA CCT TGC CCA CAG CCT TG 
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表 2 肝癌组织中lncRNA FEZF1-AS1、IGF2BP1表达水平与临床病理特征的关系(n)
分组 n lncRNA FEZF1-AS1 χ2 P IGF2BP1 χ2 P 高表达组(n=31) 低表达组(n=29) 阳性表达组(n=40) 阴性表达组(n=20) 年龄/岁 < 60 23 13 10 0.35 > 0.05 14 9 0.56 > 0.05 ≥60 37 18 19 26 11 性别 男 32 17 15 0.06 > 0.05 22 10 0.13 > 0.05 女 28 14 14 18 10 临床分期 Ⅰ~Ⅱ 38 15 23 6.17 < 0.05 21 17 6.07 < 0.05 Ⅲ~Ⅳ 22 16 6 19 3 肿瘤直径/cm < 5 31 13 18 2.43 > 0.05 20 11 0.13 > 0.05 ≥5 29 18 11 20 9 肝硬化 有 33 20 13 2.35 > 0.05 24 9 1.21 > 0.05 无 27 11 16 16 11 分化程度 低、中分化 36 23 13 5.38 < 0.05 28 8 5.00 < 0.05 高分化 24 8 16 12 12 淋巴结转移 有 25 19 6 10.16 < 0.01 22 3 8.78 < 0.01 无 35 12 23 18 17 乙肝抗原 阳性 39 17 22 2.91 > 0.05 23 16 2.97 > 0.05 阴性 21 14 7 17 4
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