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多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是与自身免疫相关的涉及中枢神经系统(central nervous system, CNS)的一种炎性脱髓鞘性疾病，好发于年轻女性，有着高致残率和高复发率。目前，尚无实验室指标去预测MS的复发。在MS中，凝血系统与炎症反应、自身免疫可联系在一起相互作用。在MS的动物模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)中发现，血液中的纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)成分渗入，并转变成纤维蛋白沉积在脑组织，可进一步导致髓鞘脱失及轴索损害[1]。另外，D-二聚体(D-dimer，DD)被发现聚集在脱髓鞘的轴突上[1], 并且在MS病人活动期，多种与凝血过程有关的物质表达上调。由此可见, 凝血功能指标水平与MS的活动可能存在一定相关性。本研究旨在探索凝血功能指标与MS活动的临床意义以及与疾病严重程度的相关性，探索可提示MS病人活动的参考指标。
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收集2016年11月至2020年7月蚌埠医学院第一附属医院神经内科收治的44例符合2017年McDonald诊断标准[2]的MS病人，男17例，女27例，年龄15~82岁，病程0.01~17.00年，中位数1.00年，四分位数间距为4.83年。且均为活动期(首次发作或者疾病复发的1个月以内)，所有病人采血前均未经大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂和免疫调节剂，如甲强龙、干扰素或免疫球蛋白等治疗；选取本院体检中心的健康体检者88名为对照组，其性别构成、年龄与MS组相匹配，其中男35名，女53名，年龄10~81岁。排除标准: (1)合并肝脏、肾脏、血液疾病、凝血障碍、急性感染、急性脑血管病、恶性肿瘤、外伤、结核、妊娠期等疾病；(2)近期使用抗血小板聚集或低分子肝素、华法林等抗凝药物治疗的病人；(3)合并其他自身免疫疾病。
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收集病人基本信息资料、临床表现、实验室检查结果及治疗情况等。实验室检查包括: 采集MS组和对照组清晨外周静脉血，测定FIB、DD、血小板(platelet，PLT)水平、活化部分凝血活酶时间(activated partical thromboplastin time，APTT)、血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)；以及血浆肌酐、血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransfease，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)水平。
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采用扩展残疾状态量表[3](expanded disability status scale，EDSS)评价MS病人的神经功能缺损程度。
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采用t检验、Mann-Whitney检验、χ2检验、Spearman相关分析、多元线性回归分与ROC曲线。
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MS组血浆FIB与DD水平均高于对照组(P < 0.01)，APTT水平低于对照组(P < 0.01)；2组在年龄、性别、PT、TT、PLT、肌酐、AST、ALT上差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄 男 女 FIB/(g/L) DD/(μg/mL) PT/s# MS组 44 44.50(28.25, 44.50) 17 27 2.77(2.31, 3.82) 0.30(0.19, 0.54) 11.00(10.70, 11.60) 健康对照组 88 37.50(28.25, 54.00) 35 53 2.48(2.11, 2.80) 0.19(0.19, 0.28) 11.05(10.50, 11.40) U — 1 701.00 0.02* 2 613.00 2 582.50 2 112.00 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 >0.05 分组 n TT(x±s)/s# APTT/s# PLT(x±s)/(109/L) 肌酐(x±s)/(μmol/L) ALT/(U/L)# AST/(U/L)# MS组 44 17.61±1.35 25.60(23.60, 28.80) 224.57±77.28 64.02±15.59 17(13, 28) 19(18, 25) 健康对照组 88 18.06±1.90 27.60(26.33, 30.20) 228.64±48.93 61.17±11.57 16(14, 22.75) 20(18, 22) U — 1.53△ 1 132.00 0.32△ 1.08△ 2 023.50 1 984.00 P — >0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 #示因部分少量数据缺失，该MS组检测指标的病例数是43例。*示χ2值；△示t值 表 1 2组临床资料比较[P50(P25, P75)]
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Spearman相关性分析显示，MS组EDSS评分与血浆FIB水平呈正相关关系(P < 0.01), 与APTT水平呈负相关关系(P < 0.01)，与其他指标水平无统计学相关关系(P>0.05)(见表 2)。
指标 FIB DD PT TT APTT PLT 肌酐 ALT AST EDSS 0.455** 0.178 0.025 -0.026 -0.469** 0.156 0.014 0.064 0.202 注: ** P < 0.01 表 2 MS病人实验室指标与EDSS的相关性分析系数(rs)
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在收集的44例活动期MS病人中，初发病例为9例，复发为35例。以是否为EDSS评分为因变量，FIB、DD、APTT、PT、TT、PLT、肌酐、ALT、AST水平为自变量，采用线性分析校正PT、TT、PLT、肌酐、ALT、AST等对FIB、DD、APTT的影响，结果表明: FIB水平与EDSS评分呈正相关关系(P < 0.05)，APTT与EDSS评分呈负相关关系(P < 0.05)(见表 3)。
自变量 B SE B′ t P 常量 -10.064 8.057 — 1.25 >0.05 FIB 0.623 0.302 0.345 2.06 < 0.05 DD -0.074 0.811 -0.018 0.09 >0.05 APTT -0.187 0.084 -0.342 2.23 < 0.05 PT 0.693 0.492 0.234 1.41 >0.05 TT 0.363 0.232 0.269 1.57 >0.05 PLT 0.003 0.004 0.141 0.90 >0.05 肌酐 0.008 0.020 0.069 0.40 >0.05 ALT 0.010 0.023 0.130 0.44 >0.05 AST 0.006 0.067 0.027 0.09 >0.05 表 3 线性回归分析结果
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FIB曲线下面积为0.583，95%的置信区间(95%CI)为0.494~0.668，当FIB值为2.97 g/L时，约登指数最大为0.181 8，FIB对于预测MS活动的敏感度为147.73%，特异性为70.45%；APTT曲线下面积为0.701，95%CI为0.615~0.778，P < 0.01，APTT值为26.1 s时，约登指数最大为0.411 5，APTT对于预测MS活动的敏感度为60.47%，特异性为80.68%(见表 4与图 1)。
因素 AUC 95%CI P 临界值 敏感度/% 特异性/% 约登指数 FIB 0.583 0.494~0.668 >0.05 2.97 47.73 70.45 0.181 8 APTT 0.701 0.615~0.778 < 0.01 26.10 60.47 80.68 0.411 5 表 4 ROC曲线结果
图 1 FIB、APTT对MS活动的诊断效能ROC曲线
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MS是一种可累及CNS多部位(大脑白质、脑干、小脑、视神经和脊髓)的自身免疫性疾病[4]。MS的主要病理学基础为炎症反应、髓鞘丢失、反应性胶质增生、髓鞘再生。在炎症的免疫应答过程中，既有固有免疫系统，又有适应性免疫系统的参与。而炎症和凝血都是其固有免疫的主要效应器过程，这两种过程可相互协同。在MS中，固有免疫通过“免疫血栓形成”这一内在的效应器机制将炎症反应和凝血级联反应连接起来[5]。有研究[6-7]显示，MS病人与一般人群相比，患有心血管疾病和静脉血栓栓塞的风险显着升高。与常见的动、静脉血栓不同，免疫血栓形成是指由血管内，尤其是微血管内的血栓形成诱导的先天免疫应答。在MS病人体内，固有免疫细胞被激活，并通过其在由纤维蛋白、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞组成的平台上的作用下启动纤维蛋白的形成并触发血小板活化，从而促进免疫血栓形成，若这种免疫血栓形成失调，则会进一步促进不同形式病理血栓形成。
FIB是一种急性期反应物，其由肝脏合成，在血液凝固、血栓形成中起关键作用，并参与多种炎症过程。它可沉积在许多具有血脑屏障(blood brain barrier，BBB)破坏和髓磷脂异常的CNS疾病中，包括MS、脑血管病、脑外伤和阿尔茨海默症[8]。在MS病人的活动期过程中，有研究[9]显示FIB可在体外直接激活小胶质细胞并增强其吞噬能力。在EAE小鼠模型中，发现随着炎症反应、脱髓鞘等病理过程的发展，由于BBB受损，血液中的FIB成分渗入脑组织间隙，并在凝血酶的作用下转变成纤维蛋白。FIB向不溶性纤维蛋白的转化后，纤维蛋白可与巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞表达的CD11b/CD18整合素受体结合，可引起小胶质细胞聚集在渗漏的血管周围。纤维蛋白可通过诱导核因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) 通路来介导黏附、迁移、趋化性和吞噬作用[1, 10]；还可诱导小胶质细胞释放活性氧(ROS)、IL-1β和TNF-α[11-12]，从而进一步促进EAE模型的血管周围小胶质细胞簇的形成，并且使外周巨噬细胞和髓磷脂特异性Th1细胞募集到CNS中。这些对于脱髓鞘和轴突损伤至关重要。在CNS中，纤维蛋白的沉积，进一步促进了炎症发生和随后的斑块形成[13-14]。纤维蛋白在MS中的沉积也可能在脱髓鞘病变的形成之前[15]，并且纤维蛋白沉积部位与轴突损伤区域相吻合，与临床体征之间存在紧密的一致性[16-17]。此外，FIB通过诱导Smad 1/5/8的磷酸化抑制少突胶质前体细胞(OPC)分化并诱导NADPH/ROS介导的神经变性而损害组织修复过程[10, 18]。
还有研究[6, 19]发现，凝血因子Ⅹ、Ⅻ、凝血酶原和凝血酶等参与凝血过程的物质在活动期MS病人血浆中的表达均高度上调，血液处于高凝状态，从而促进纤维蛋白原代偿升高。综上，MS炎症反应和凝血过程可相互促进、协同；FIB参与了MS疾病发生、发展过程。
在人体内，血液凝固是由凝血系统的激活和纤维蛋白的形成来控制，而纤维蛋白的沉积通过纤溶系统来严格调控。在纤溶系统的作用下，纤维蛋白被溶解，产生DD。DD作为纤维蛋白的降解产物之一，是继发性纤溶的特异指标，其值增高提示存在继发性纤溶过程，同时在临床上也可被用作一种炎症指标。在一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎[20](rheumatoid arthritis，RA)中，纤溶异常是RA病变特征之一，且发现凝血、纤溶系统异常与疾病活动程度有关。在活动期MS病灶中，可发现[21]尿激酶纤维蛋白酶原激活物以及纤溶酶原激活物抑制剂-1显著升高，进一步促进纤溶酶的产生，导致DD水平增高。再者，FⅫ因子除了是激活内源性凝血途径的发起者，还可调节纤维蛋白溶解、补体激活和激肽释放酶-激肽途径1等[22]，在MS病人体内血浆FⅫ水平表达增加，进而也加快纤维蛋白溶解，DD产生增多。此外，DD可以刺激单核细胞的合成[23]，这也是与MS的发病机制密切相关。
本研究发现: MS组外周血FIB、DD水平高于对照组，APTT水平低于对照组(P < 0.01)，提示着活动期的MS病人体内存在着凝血系统的激活，也支持了FIB、DD可能在MS病变发展中起重要作用的假设。本研究的MS组均已排除合并其他可引起血液高凝状态的疾病，故FIB、DD水平升高及APTT降低可能是与在活动期MS炎症的免疫应答时，导致局部BBB受损，促使FIB进入脑组织，同时也促进外周血液中反应性的凝血、纤溶系统被激活有关。
我们还发现，MS组血浆FIB水平、APTT水平与EDSS存在相关性，其中FIB水平与EDSS呈正相关，APTT与EDSS呈负相关。EDSS评分代表了MS病人病情的严重程度，则由此可见FIB、APTT水平可能与MS病情严重程度相关。在多元线性回归校正PT、TT、PLT、肌酐、ALT、AST影响后，结果仍表明FIB水平与EDSS呈正相关，APTT与EDSS呈负相关。可见FIB、APTT水平可能是MS严重程度的危险因素。另外，从ROC曲线可以得出，FIB、APTT分别为2.97 g/L、26.1 s时，诊断MS曲线下面积最大，曲线下面积分别为0.583、0.701。因此监测FIB、APTT这两个指标水平对预测MS活动有一定的参考价值。
同时，炎症和凝血级联反应之间的分子机制可为MS的治疗提供新的观点。MONIKA等[19]的研究利用选择性FX(FXa)抑制剂利伐沙班改善EAE模型中的疾病进程。有研究发现利用去纤剂如安克洛酶[9]或巴曲酶可以抑制EAE的临床症状[24]。此外，也有研究[17]选择性地抑制FIB诱发的炎症可预防类似MS的疾病的急性活动；以及在应用肝素和几种抗凝剂后EAE临床表现迅速改善。因此，凝血功能指标异常的活动期MS病人应用抗凝、降纤药物可能会从中获益。凝血功能检测较为方便、快捷、花费少，对很多疾病(如骨折[25])的诊断、治疗、预后都有一定的指导意义，所以用定期监测凝血功能指标对预测MS活动有一定的价值。
综上，MS病人可定期检测FIB、DD、APTT水平，高FIB、DD及低APTT水平的MS病人应警惕MS活动。以及对于高FIB、DD、及低APTT水平的活动期MS病人，相对应的应用抗凝、降纤药物对活动期MS病人的治疗可能有益。
多发性硬化病人凝血功能指标水平的临床意义
Clinical significance of the coagulation function index levels in patients with multiple sclerosis
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摘要:
目的探讨活动期多发性硬化(MS)病人的凝血功能指标水平的临床意义。 方法选取44例活动期MS病人为研究对象(MS组)；同时选取88名健康体检者为对照组，2组分别抽取5 mL空腹静脉血为标本，比较2组之间纤维蛋白原、D-二聚体、活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间、凝血酶时间水平的差异。利用Spearman相关分析EDSS评分与纤维蛋白原、D-二聚体、活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血小板、肌酐的相关性；用多元回归分析进一步证明EDSS评分与上述血液指标相关性；ROC曲线评价纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间对活动期多发性硬化的敏感度、特异性。 结果MS组血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平均高于对照组(P < 0.01)。MS组的活化部分凝血活酶时间低于对照组(P < 0.01)。纤维蛋白原水平与EDSS评分呈正相关关系(B=0.623, P < 0.05)、活化部分凝血活酶时间水平与EDSS评分呈负相关关系(B=-0.187, P < 0.05)。纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间预测MS活动的敏感度分别为47.73%、70.45%，特异性为60.47%、80.68%。 结论纤维蛋白原升高、活化部分凝血活酶时间水平缩短可能是MS严重程度的危险因素。MS病人可定期检测凝血功能指标，对于高水平纤维蛋白原、D-二聚体、活化部分凝血活酶时间的MS病人应警惕MS活动。 -
关键词:
- 多发性硬化 /
- 纤维蛋白原 /
- D-二聚体 /
- 活化部分凝血活酶时间
Abstract:ObjectiveTo explore the clinical significance of the coagulation function index levels in patients with active multiple sclerosis(MS). MethodsForty-four patients with active MS and 88 healthy people were divided into the MS group and control group, respectively.The 5 mL of fasting venous blood in two groups were collected.The levels of fibrinogen, D-dimer, activated partial thromboplastin time, plasma prothrombin time and thrombin time were compared between two groups.The correlation between the EDSS score and levels of fibrinogen, D-dimer, activated partial thromboplastin time, plasma prothrombin time, thrombin time, serum alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, platelets and creatinine were analyzed using Spearman correlation analysis.The multiple regression analysis was used to further prove the correlation between the EDSS score and above blood indicators.The ROC curve was used to evaluate the sensitivity and specificity of fibrinogen and activated partial thromboplastin time to active MS. ResultsThe levels of plasma fibrinogen and D-dimer in MS group were higher than those in control group(P < 0.01).The activated partial thromboplastin time in MS group was lower than that in control group(P < 0.01).The fibrinogen level was positively correlated with EDSS score(B=0.623, P < 0.05), and the activated partial thromboplastin time level was negatively correlated with EDSS score(B=-0.187, P < 0.05).The sensitivity and specificity of the fibrinogen and activated partial thromboplastin time in predicting the activity of MS were 47.73% & 70.45% and 60.47% & 80.68%, respectively. ConclusionsIncreased fibrinogen and shortened activated partial thrombin time may be the risk factors of the severity of MS.The coagulation function indicators in patients with MS should be regularly tested, and patients with high levels of fibrinogen, D-dimer and activated partial thromboplastin time should be vigilant against MS activity. -
Key words:
- multiple sclerosis /
- fibrinogen /
- D-dimer /
- activated partial thromboplastin time
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表 1 2组临床资料比较[P50(P25, P75)]
分组 n 年龄 男 女 FIB/(g/L) DD/(μg/mL) PT/s# MS组 44 44.50(28.25, 44.50) 17 27 2.77(2.31, 3.82) 0.30(0.19, 0.54) 11.00(10.70, 11.60) 健康对照组 88 37.50(28.25, 54.00) 35 53 2.48(2.11, 2.80) 0.19(0.19, 0.28) 11.05(10.50, 11.40) U — 1 701.00 0.02* 2 613.00 2 582.50 2 112.00 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 >0.05 分组 n TT(x±s)/s# APTT/s# PLT(x±s)/(109/L) 肌酐(x±s)/(μmol/L) ALT/(U/L)# AST/(U/L)# MS组 44 17.61±1.35 25.60(23.60, 28.80) 224.57±77.28 64.02±15.59 17(13, 28) 19(18, 25) 健康对照组 88 18.06±1.90 27.60(26.33, 30.20) 228.64±48.93 61.17±11.57 16(14, 22.75) 20(18, 22) U — 1.53△ 1 132.00 0.32△ 1.08△ 2 023.50 1 984.00 P — >0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 #示因部分少量数据缺失，该MS组检测指标的病例数是43例。*示χ2值；△示t值 
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表 2 MS病人实验室指标与EDSS的相关性分析系数(rs)
指标 FIB DD PT TT APTT PLT 肌酐 ALT AST EDSS 0.455** 0.178 0.025 -0.026 -0.469** 0.156 0.014 0.064 0.202 注: ** P < 0.01
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表 3 线性回归分析结果
自变量 B SE B′ t P 常量 -10.064 8.057 — 1.25 >0.05 FIB 0.623 0.302 0.345 2.06 < 0.05 DD -0.074 0.811 -0.018 0.09 >0.05 APTT -0.187 0.084 -0.342 2.23 < 0.05 PT 0.693 0.492 0.234 1.41 >0.05 TT 0.363 0.232 0.269 1.57 >0.05 PLT 0.003 0.004 0.141 0.90 >0.05 肌酐 0.008 0.020 0.069 0.40 >0.05 ALT 0.010 0.023 0.130 0.44 >0.05 AST 0.006 0.067 0.027 0.09 >0.05
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表 4 ROC曲线结果
因素 AUC 95%CI P 临界值 敏感度/% 特异性/% 约登指数 FIB 0.583 0.494~0.668 >0.05 2.97 47.73 70.45 0.181 8 APTT 0.701 0.615~0.778 < 0.01 26.10 60.47 80.68 0.411 5
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