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随着社会经济发展及人们生活水平的提高，我国糖尿病患病率显著增加，据统计，2015-2017年达到了11.2%[1]。有研究[2]发现，大多数2型糖尿病病人中存在维生素D不足，其中维生素D缺乏比例71%左右，而严重缺乏的比例则高达45%左右，这提示高血糖对维生素D水平有着较大影响。
维生素D属于脂溶性维生素，是一种类固醇激素，是机体重要的营养物质。维生素D在骨及钙磷代谢方面起着重要的调节作用。维生素D的缺乏，可以对人体健康产生多方面的影响：增加了骨代谢疾病发生风险；在影响机体免疫、糖脂代谢、炎症反应等方面也发挥着重要作用[2-5]。越来越多的研究[6-7]表明充足的维生素D在维持健康状态中发挥重要作用：维生素D作为一种免疫功能调节剂，可减轻自身反应性免疫细胞对甲状腺细胞的损伤。但其在2型糖尿病病人中是如何对甲状腺细胞发挥免疫调节作用的机制尚不明确。25羟维生素D(25-OH-VD)是维生素D在体内的主要存在形式。血清25-OH-VD水平的高低可以反映人体维生素D的储存水平，并且与维生素D缺乏的临床症状密切相关[7]。本研究旨在探索2型糖尿病病人中25-OH-VD与甲状腺功能及甲状腺自身抗体之间的关系，为临床诊疗提供新思路。
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选取2021年12月至2022年7月在蚌埠医学院第一附属医院内分泌科住院的2型糖尿病病人181例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。根据日本内分泌学会对维生素D缺乏管理指南[8]，按照血清25-OH-VD水平将糖尿病病人分为3组，其中25-OH-VD < 20 ng/mL为维生素D缺乏组，共101例(55.8%)；20 ng/mL~ < 30 ng/mL为维生素D不足组，共62例(34.3%)；≥30 ng/mL为维生素D充足组，共18例(9.9%)。
排除标准：合并急性并发症；合并严重心脑肾病变；合并甲状腺功能亢进或既往甲状腺功能亢进但接受治疗后的甲状腺功能正常及甲状腺功能减退；正在接受药物治疗的甲状腺功能减退，亚急性及急性甲状腺炎；腺垂体肿瘤切除术后及腺垂体功能缺陷；慢性肝胆疾病、长期服用抗癫痫类药物、结核病。
本研究已获得蚌埠医学院第一附属医院临床医学研究伦理委员会审查批件，批件号为2019KY029。
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收集所有病人性别、年龄、糖尿病病程、身高、体质量等资料。3组均空腹8~12 h，于次日早晨空腹采肘静脉血5 mL，检测总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、空腹C肽(FC-P)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、肌酐(Scr)、25-OH-VD等。葡萄糖氧化酶法测定FPG；高压液相法测定HbA1c；化学发光分析法测定FT3、FT4、TSH、TgAb、TPOAb、FIns、FC-P、25-OH-VD等；酶法测定TG、TC、LDL-C、HDL-C、Scr。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)＝FIns×FPG/22.5。BMI(kg/m2)=体质量/身高2。
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采用χ2检验、方差分析、q检验、Kruskal-Wallis非参数秩和检验、Spearman相关性分析和logistic回归分析。
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3组之间性别、年龄、病程、BMI、HOMA-IR、FC-P、甲状腺功能(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)、LDL-C、HDL-C、Scr差异均无统计学意义(P>0.05)。3组HbA1c、TgAb、TPOAb、TG、TC总体分布差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01); 其中维生素D缺乏组与维生素充足组差异有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01), 维生素D缺乏组与维生素D不足组、维生素D不足组与维生素D充足组差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/(x ± s)/岁 病程/月 BMI(x ± s)/(kg/m2) HbA1c/% HOMA-IR FC-P/(ng/mL) TT3/(nmol/L) TT4(x ± s)/(nmol/L) 缺乏组 101 48 53 55.18±13.24 84.00(12.00，180.00) 25.42±3.71 9.20(8.10，10.70) 1.90(1.07，4.93) 1.46(0.84，1.98) 1.31(1.17，1.49) 86.60±20.73 不足组 62 33 29 58.06±9.03 78.00(36.00，135.00) 24.59±3.14 9.05(7.50，10.43) 2.39(1.18，5.56) 1.22(0.60，2.08) 1.26(1.04，1.39) 87.98±23.40 充足组 18 11 7 54.06±14.95 108.00(54.00，156.00) 25.16±3.76 8.40(6.75，9.30) 2.61(1.09，5.64) 1.84(1.07，3.16) 1.21(1.00，1.32) 95.24±26.29 F — 1.35* 1.35 0.26△ 1.06 6.85△ 0.25△ 5.36△ 5.13△ 1.15 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 MS组内 — — 147.817 — 12.441 — — — — 495.162 分组 n FT3/(pmol/L) FT4/(pmol/L) TSH/(mIU/L) TgAb/(U/mL) TPOAb/(U/mL) 缺乏组 101 4.38(4.05，4.73) 18.57(16.77，20.99) 1.85(1.29，2.57) 17.30(15.00，28.00) 52.10(40.75，65.50) 不足组 62 4.44(4.12，4.79) 18.93(16.71，20.87) 1.92(1.08，3.20) 16.70(15.00，20.67) 46.00(34.75，60.08) 充足组 18 4.42(4.12，5.01) 19.32(16.50，21.48) 1.94(1.70，2.83) 15.00(15.00，15.78) 34.75(28.45，51.65) F — 0.17△ 0.26△ 0.71△ 7.26△ 11.98△ P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 < 0.01 MS组内 — — — — — — 分组 n TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) Scr/(μmol/L) 缺乏组 101 1.36(0.94，2.11) 4.16(3.50，5.17) 2.31(1.84，3.01) 0.92(0.78，1.18) 62.00(50.05，70.00) 不足组 62 1.24(0.73，1.93) 3.87(3.40，4.70) 2.25(1.82，2.86) 0.96(0.85，1.05) 64.00(52.50，69.00) 充足组 18 1.03(0.76，1.27) 3.20(2.57，4.01) 1.81(1.30，2.53) 0.86(0.77，1.11) 67.00(58.75，76.00) F — 6.13△ 11.01△ 5.37△ 1.12△ 1.97△ P — < 0.05 < 0.01 > 0.05 > 0.05 > 0.05 MS组内 — — — — — — *示χ2值; △示Hc值 表 1 3组一般资料及生化指标的比较[M(P25, P75)]
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Spearman相关性分析结果显示25-OH-VD与HbA1c、TT3、TgAb、TPOAb、TG、TC、性别均呈负相关(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
项目 HbA1c/% TT3/(nmol/L) TgAb/(U/mL) TPOAb/(U/mL) TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) 性别 rs -0.190 -0.166 -0.225 -0.266 -0.178 -0.229 -0.146 P < 0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.05 表 2 25-OH-VD与各生化指标的Spearman相关性分析
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将TPOAb转换为二分类变量，然后作为应变量；以HbA1c、25-OH-VD、性别作为自变量，进行二分类logistic回归分析。发现性别对TPOAb阳性的影响有统计学意义(OR=1.982，95%CI: 1.002~3.923，P < 0.05)；25-OH-VD对于TPOAb阳性的影响有统计学意义(OR=0.940，95%CI: 0.892~0.990，P < 0.05)(见表 3)。
变量 B SE Wald χ2 P OR 95% CI 性别 0.684 0.348 3.86 < 0.05 1.982 1.002 3.923 HbA1c -0.120 0.095 1.60 > 0.05 0.887 0.737 1.068 25-OH-VD -0.062 0.027 5.37 < 0.05 0.940 0.892 0.990 表 3 影响TPOAb的logistic回归分析
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2型糖尿病病人中维生素D缺乏者很多。维生素D不仅在钙磷代谢发挥着重要作用，还具有免疫调节作用。有大量关于25-OH-VD与自身免疫性甲状腺炎的研究[3, 6-7, 9-10]，但其中间的作用机制却不完全一致，且在糖尿病病人中25-OH-VD与自身免疫性甲状腺炎关系的研究却不多，其调节机制尚不清楚。
自身免疫性甲状腺炎是最常见的自身免疫性疾病。TPOAb和TgAb都具有固定补体和细胞毒作用，参与甲状腺细胞的损害。TgAb和TPOAb是自身免疫性甲状腺炎的重要诊断指标[11-12]。甲状腺功能正常时，TPOAb和TgAb滴度显著增高，是最具有诊断意义的诊断指标，且甲状腺功能减退的严重程度与持续TPOAb高滴度相关。
研究[13]发现，Th17/Treg水平的失调, 可能参与自身免疫性甲状腺炎的发生发展，Th17/Treg水平升高会促进自身免疫性甲状腺炎的发生和发展。25-OH-VD是一种免疫调节剂，其对免疫系统的调节可能是通过影响Th17/Treg相关细胞因子的水平，25-OH-VD越低，Th17/Treg水平越高[14-15]。研究[16]表明补充维生素D可以降低甲状腺自身抗体水平，机制是通过抑制T细胞活化，从而减轻甲状腺组织的免疫应答反应。
与王莉等[2]研究一致，2型糖尿病病人中存在明显维生素D不足，我们的研究显示维生素D不足高达90.1%。维生素D缺乏组HbA1c高于维生素D充足组，且25-OH-VD与HbA1c呈负相关，差异有统计学意义；说明HbA1c越高，血糖控制越差，25-OH-VD的水平越低。我们的研究还发现25-OH-VD与甲状腺自身抗体呈负相关，与TT4和TSH无相关性，这与既往的研究[17]一致。维生素D缺乏组与维生素D充足组的甲状腺功能水平差异无统计学意义，但维生素D缺乏组TPOAb、TgAb水平高于维生素D充足组，差异有统计学意义；说明维生素D缺乏越严重，甲状腺自身抗体水平越高。本研究logistic回归中发现性别及25-OH-VD是TPOAb阳性的影响因素，说明25-OH-VD的减少或缺乏会促进自身免疫性甲状腺炎的发生。
综上所述，维生素D缺乏在2型糖尿病病人中很普遍。25-OH-VD水平与甲状腺自身抗体水平呈负相关，维生素D缺乏会促进自身免疫性甲状腺炎的发生，但25-OH-VD是否通过影响Th17/Treg水平从而影响甲状腺自身抗体，参与自身免疫性甲状腺炎的发生发展，以及早期对2型糖尿病病人补充维生素D是否能够降低TPOAb水平，减缓或逆转自身免疫性甲状腺炎的发生发展，这些都有待于进一步研究。
2型糖尿病病人中25羟维生素D与甲状腺功能及甲状腺自身抗体的相关性研究
Relationship between 25-hydroxyvitamin D and thyroid function and thyroid autoantibodies in patients with type 2 diabetes mellitus
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摘要:
目的探讨2型糖尿病病人中血清25羟维生素D(25-OH-VD)水平与甲状腺功能及甲状腺自身抗体之间的关系。 方法选取2型糖尿病病人181例，其中维生素D缺乏组101例，维生素D不足组62例，维生素D充足组18例。分析3组中25-OH-VD水平与总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)以及空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂等指标的相关性。 结果维生素D缺乏组与维生素D充足组的甲状腺功能水平差异均无统计学意义(P>0.05)，但维生素D缺乏组TgAb、TPOAb、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、HbA1c高于维生素D充足组(P < 0.05)。相关性分析显示25-OH-VD与HbA1c、TT3、TgAb、TPOAb、TG、TC、性别均呈负相关(P < 0.05)。logistic回归结果发现，性别及25-OH-VD是TPOAb阳性的影响因素。 结论维生素D缺乏在2型糖尿病中很常见，维生素D的缺乏程度与HbA1c水平相关，且高25-OH-VD水平是TPOAb阳性的保护因素。 Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between serum 25-hydroxyvitamin D (25-OH-VD) level and thyroid function and thyroid autoantibodies in patients with type 2 diabetes mellitus. MethodsA total of 181 patients with type 2 diabetes mellitus were selected, including 101 patients with vitamin D deficiency, 62 patients with vitamin D insufficiency, and 18 patients with vitamin D sufficiency.The correlations between 25-OH-VD and total triiodothyronine (TT3), total thyroxine (TT4), free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), thyroid stimulating hormone (TSH), anti-thyroglobulin antibody (TgAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), fasting blood glucose, glycosylated hemoglobin (HbA1c) and blood lipids among the three groups were analyzed. ResultsThere was no significant difference in thyroid function between the vitamin D deficient group and the vitamin D sufficient group (P>0.05), but the levels of TgAb, TPOAb, Cholesterol (TC), triglyceride (TG) and HbA1c in the vitamin D deficient group were higher than those in the vitamin D sufficient group (P < 0.05).Correlation analysis showed that 25-OH-VD was negatively correlated with HbA1c, TT3, TgAb, TPOAb, TG, TC and sex (P < 0.05).Logistic regression results found that sex and 25-OH-VD were the influencing factor of TPOAb positivity. ConclusionsVitamin D deficiency is common in type 2 diabetes mellitus.The level of vitamin D deficiency is correlated with the level of HbA1c, moreover, high 25-OH-VD level is a protective factor for TPOAb positivity. -
表 1 3组一般资料及生化指标的比较[M(P25, P75)]
分组 n 男 女 年龄/(x ± s)/岁 病程/月 BMI(x ± s)/(kg/m2) HbA1c/% HOMA-IR FC-P/(ng/mL) TT3/(nmol/L) TT4(x ± s)/(nmol/L) 缺乏组 101 48 53 55.18±13.24 84.00(12.00，180.00) 25.42±3.71 9.20(8.10，10.70) 1.90(1.07，4.93) 1.46(0.84，1.98) 1.31(1.17，1.49) 86.60±20.73 不足组 62 33 29 58.06±9.03 78.00(36.00，135.00) 24.59±3.14 9.05(7.50，10.43) 2.39(1.18，5.56) 1.22(0.60，2.08) 1.26(1.04，1.39) 87.98±23.40 充足组 18 11 7 54.06±14.95 108.00(54.00，156.00) 25.16±3.76 8.40(6.75，9.30) 2.61(1.09，5.64) 1.84(1.07，3.16) 1.21(1.00，1.32) 95.24±26.29 F — 1.35* 1.35 0.26△ 1.06 6.85△ 0.25△ 5.36△ 5.13△ 1.15 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 MS组内 — — 147.817 — 12.441 — — — — 495.162 分组 n FT3/(pmol/L) FT4/(pmol/L) TSH/(mIU/L) TgAb/(U/mL) TPOAb/(U/mL) 缺乏组 101 4.38(4.05，4.73) 18.57(16.77，20.99) 1.85(1.29，2.57) 17.30(15.00，28.00) 52.10(40.75，65.50) 不足组 62 4.44(4.12，4.79) 18.93(16.71，20.87) 1.92(1.08，3.20) 16.70(15.00，20.67) 46.00(34.75，60.08) 充足组 18 4.42(4.12，5.01) 19.32(16.50，21.48) 1.94(1.70，2.83) 15.00(15.00，15.78) 34.75(28.45，51.65) F — 0.17△ 0.26△ 0.71△ 7.26△ 11.98△ P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 < 0.01 MS组内 — — — — — — 分组 n TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) Scr/(μmol/L) 缺乏组 101 1.36(0.94，2.11) 4.16(3.50，5.17) 2.31(1.84，3.01) 0.92(0.78，1.18) 62.00(50.05，70.00) 不足组 62 1.24(0.73，1.93) 3.87(3.40，4.70) 2.25(1.82，2.86) 0.96(0.85，1.05) 64.00(52.50，69.00) 充足组 18 1.03(0.76，1.27) 3.20(2.57，4.01) 1.81(1.30，2.53) 0.86(0.77，1.11) 67.00(58.75，76.00) F — 6.13△ 11.01△ 5.37△ 1.12△ 1.97△ P — < 0.05 < 0.01 > 0.05 > 0.05 > 0.05 MS组内 — — — — — — *示χ2值; △示Hc值 
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表 2 25-OH-VD与各生化指标的Spearman相关性分析
项目 HbA1c/% TT3/(nmol/L) TgAb/(U/mL) TPOAb/(U/mL) TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) 性别 rs -0.190 -0.166 -0.225 -0.266 -0.178 -0.229 -0.146 P < 0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.05
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表 3 影响TPOAb的logistic回归分析
变量 B SE Wald χ2 P OR 95% CI 性别 0.684 0.348 3.86 < 0.05 1.982 1.002 3.923 HbA1c -0.120 0.095 1.60 > 0.05 0.887 0.737 1.068 25-OH-VD -0.062 0.027 5.37 < 0.05 0.940 0.892 0.990
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