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糖尿病是代谢性疾病，据估计，2019年全球有4.63亿20~79岁的成年人(占成年人口的8.8%)患有糖尿病，到2030年将上升至10.2%(5.78亿人)，到2045年上升至10.9%(7亿人)[1]。中国是世界糖尿病高发地区，多中心流行病学调查显示，我国成人中糖尿病的患病率已高达12.8%[2]。其中90%~95%为2型糖尿病，长期处于高血糖环境将会发生一系列并发症，其中糖尿病肾病(DKD)是一种严重且进行性的糖尿病慢性并发症，影响到30%以上的2型糖尿病。糖尿病史20年以上，DKD发生率几乎100%，它导致了2型糖尿病病人寿命的缩短。本文通过分析2型糖尿病病人血清中同型半胱氨酸(Hcy)、视黄醇结合蛋白(RBP)与尿微量白蛋白/肌肝比值(ACR)的相关性，从而探讨检测Hcy、RBP在诊断早期2型DKD中的价值。现作报道。
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选取2019年8月至2020年8月在蚌埠医学院第三附属医院内分泌科收治住院的490例2型糖尿病病人。其中男306例，女184例，年龄25~96岁，平均年龄(58.60±12.57)岁。病程1个月至39年，平均病程(8.71±7.41)年。入组标准: 符合1999年WHO糖尿病的诊断标准，临床资料完整。排除标准: (1)糖尿病急性并发症；(2)合并严重感染；(3)原发性肾脏疾病；(4)近3个月内使用过影响肾功能的药物；(5)由其他原因引起的肝肾功能障碍；(6)哺乳期、妊娠期女性。
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根据尿ACR将所有入选病例分为3组，其中ACR < 30 mg/g者378例为正常白蛋白尿(NA)组，男231例，女147例；ACR为30~300 mg/g者71例为微量白蛋白尿(MA)组，男48例，女23例；ACR >300 mg/g者41例为大量白蛋白尿(LA)组，男27例，女14例。
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所有病人均测量身高、体质量，计算体质量指数(BMI)，并检测血尿素(BUN)、肌酐(Cr)、RBP、Hcy、尿ACR、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)。
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所有病人空腹8 h以上，于入院当天或第2天采集肘静脉血3~5 mL，以3 000 r/min离心10 min，检测血清BUN、Cr、Hcy、RBP、TG、TC、LDL、HDL、FPG、HbA1c含量及尿ACR。FPG采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高压液相色谱法，BUN、Cr、Hcy、RBP使用北京九强生物技术有限公司生产的试剂及配套的校准品和质控品，检测方法选用颗粒增强免疫比浊法，在日立7600-020型全自动生化分析仪上进行检测。所有测定均严格按照实验室标准操作规程操作。
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采用单因素方差分析、q检验和Pearson相关性分析。
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3组间病程、TC、HDL、LDL差异均有统计学意义(P < 0.01)；3组病人的年龄、BMI、HbA1c、FPG、TG差异均无统计学意义(P>0.05)。两两比较结果显示，病程和LDL水平，NA组低于MA组和LA组，MA组低于LA组；HDL水平，NA组高于MA组和LA组，MA组高于LA组；TC水平，LA组高于MA、NA组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1~2)。LA组血清Hcy、RBP、Cr、BUN水平较MA、NA组均升高, MA组RBP、Hcy、Cr、BUN水平较NA组升高，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 年龄/岁 病程/年 BMI/(kg/m2) HbA1c/% FPG/(mmol/L) NA组 378 58.01±11.92 7.79±6.90 25.81±3.14 9.11±2.04 9.56±3.38 MA组 71 60.34±14.81 10.74±8.88** 26.25±3.54 9.26±1.93 9.94±3.57 LA组 41 61.12±13.99 13.81±6.64**# 26.65±3.86 9.37±2.29 9.40±4.17 F — 1.90 16.15 1.53 0.43 0.43 P — >0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 157.299 51.753 10.630 4.190 12.118 q检验: 与NA组比较**P < 0.01；与MA组比较#P < 0.05 表 1 3组研究对象的一般资料比较(x±s)
分组 n TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL/(mmol/L) LDL/(mmol/L) Cr/(μmol/L) BUN/(mmol/L) RBP/(mg/L) Hcy/(μmol/L) NA组 378 4.59±1.15 2.21±2.18 1.19±0.32 2.65±0.77 58.06±16.57 5.81±1.57 40.31±11.28 11.56±3.16 MA组 71 4.46±1.28 2.28±1.75 1.11±0.28* 2.90±0.87** 69.31±26.29* 6.90±2.28* 45.54±14.20** 13.94±4.58* LA组 41 5.51±1.56*# 2.96±3.77 0.99±0.23* 3.37±1.14**# 87.05±24.87**## 7.76±3.20**# 59.41±17.45**## 17.83±4.76**# F — 11.87 2.00 9.45 15.58 65.80 27.13 241.83 64.98 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.459 5.28 0.094 0.677 301.705 3.482 152.446 12.634 q检验: 与NA组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与MA组比较#P < 0.05，##P < 0.01 表 2 3组研究对象的临床相关指标比较(x±s)
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结果显示，2型糖尿病病人血清Cr、BUN、Hcy和RBP水平与尿ACR水平均呈正相关关系(P < 0.01)(见表 3)。
ACR与肾功能指标的相关性 Cr BUN Hcy RBP r 0.349 0.186 0.463 0.606 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 3 糖尿病病人肾功能指标与ACR的相关性分析
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DKD已成为慢性肾脏衰竭的主要原因，其发生发展经历几个阶段，从正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿最终导致终末期肾脏疾病(ESRD)。美国肾脏病基金会推荐尿ACR作为DKD的早期诊断指标，本研究即以此来进行分组。
RBP作为一种与胰岛素抵抗相关的因子，在体内主要以前蛋白、视黄醇结合的复合物形式存在，仅有着21 000的低相对分子质量，可以通过肾小球自由过滤，大部分由近端肾小管上皮细胞重新吸收、降解，成为反映肾小管损伤的有用指标。肾脏疾病时，肾小球滤过下降等因素血RBP会升高。本研究中，各组病人血清RBP呈逐渐升高趋势，同时相关分析结果显示RBP与尿ACR呈正相关关系(r=0.606)，表明RBP与DKD诊断指标尿ACR有较好的相关性。有研究[3]显示相比较单纯2型糖尿病组而言，2型糖尿病合并DKD组的RBP水平均较高，本研究结果与之一致。萨如拉等[4]研究显示RBP升高使2型糖尿病合并DKD的风险增加, 而且在DKD病人中血清RBP升高与蛋白尿增加及肾功能恶化相关。同传统的肾脏损伤标志物Cr相比，Cr受肾小管分泌和肌肉质量或蛋白质摄入对其浓度的影响，有其一定的局限性。同时有国内研究[5]发现，出现肾功能损害时，与传统的Cr、BUN等肾功能指标相比，RBP变化较早。通过检测该物质，可在早期肾功能轻微受损时进行精确、快速的诊断。
目前认为Hcy是心血管疾病的一个独立危险因子。李栋等[6]认为Hcy可能通过促进体内炎症反应进一步导致血管内皮功能紊乱而参与了冠心病的发病过程。血浆Hcy也是2型糖尿病病人DKD进展的独立危险因素和早期预测因子。有研究[7]表明在中国糖尿病病人中，循环Hcy水平升高与DKD风险增加有因果关系。血清Hcy随着尿白蛋白排泄率增加不断升高，与DKD的进展密切相关[8]。Hcy与eGFR有显著的相关性，Hcy对于肾脏功能的损伤以及肾脏功能受损以后Hcy排泄受阻，在Hcy与eGFR的相关性中都发挥了重要的作用[9]。本研究中，各组病人血清Hcy水平逐渐升高，且LA组明显高于NA和MA组，MA组明显高于NA组，表明随着DKD的进展，Hcy水平进一步升高。Hcy可以通过增加活性氧的产生或破坏抗氧化系统来促进氧化应激[10]。血清Hcy水平的升高可能推进导致肾动脉硬化性血管病，从而导致DKD的发生。Hcy造成的内皮功能的损害也是动脉粥样硬化和心血管疾病发生的关键因素，增加了糖尿病病人的死亡风险。本研究还发现，血脂(TC、HDL、LDL)参与DKD的进展，因此，监测血脂水平有助于对DKD的早期诊治。
综上所述，血清Hcy、RBP均能反映早期肾损伤，血清RBP敏感性更高，两者对2型DKD的早期诊断有重要的临床价值，可以很好地指导DKD的早期诊断。采取积极有效的措施对延缓和防止DKD的发生、发展具有非常重要的意义。降低血清Hcy、RBP水平能减少对血管内皮细胞的损伤，延缓肾动脉硬化，延缓DKD的进展。因此，在2型糖尿病的诊治中，应该密切监测Hcy、RBP的水平，及早发现DKD。
2型糖尿病血清同型半胱氨酸、视黄醇结合蛋白与尿微量白蛋白/肌酐比值的相关性分析
Correlation analysis of the serum levels of homocysteine, retinol binding protein and urine microalbumin-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes mellitus
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摘要:
目的探讨2型糖尿病病人血清中同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)与尿微量白蛋白/肌酐比值(urine microalbumin-creatinine ratio，ACR)的关系。 方法根据尿ACR将490例糖尿病病人分为3组，其中378例为正常白蛋白尿组(NA组，ACR < 30 mg/g)，71例为微量白蛋白尿组(MA组，ACR为30~300 mg/g)，41例为大量白蛋白尿组(LA组，ACR>300 mg/g)。所有研究对象均测量身高、体质量，计算体质量指数(BMI)，并检测尿素(BUN)、肌酐(Cr)、Hcy、RBP、尿ACR、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c), 并分析3组血清Hcy、RBP、Cr、BUN与尿ACR的相关性。 结果3组间年龄、BMI、HbA1C、FPG、TG差异均无统计学意义(P>0.05)。病程和LDL水平，NA组低于MA组和LA组，MA组低于LA组；HDL水平，NA组高于MA组和LA组，MA组高于LA组；TC水平，LA组高于MA、NA组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；LA组血清Hcy、RBP、Cr、BUN水平较MA、NA组均升高，MA组RBP、Hcy、Cr、BUN水平较NA组升高，差异均有统计学意义(P < 0.01)；病人血清Cr、BUN、Hcy和RBP水平与尿ACR水平均呈正相关关系(P < 0.01)。 结论血清Hcy、RBP能反映糖尿病早期肾损伤，与尿ACR呈正相关关系，血清RBP敏感性更高，两者对2型糖尿病肾病的早期诊断有重要的价值。 -
关键词:
- 糖尿病肾病 /
- 视黄醇结合蛋白 /
- 同型半胱氨酸 /
- 尿微量白蛋白/肌酐比值
Abstract:ObjectiveTo explore the relationship between the serum levels of homocysteine(Hcy), retinol binding protein(RBP) and urine microalbumin-creatinine ratio(ACR) in patients with type 2 diabetes mellitus. MethodsAccording to the urine ACR, 490 diabetic patients were divided into the normal albuminuria group(NA group, 378 cases with ACR < 30 mg/g), microalbuminuria group(MA group, 71 cases with ACR 30-300 mg/g) and large amount of albumin group(LA group, 41 cases with ACR >300 mg/g).The height, weight and body mass index(BMI) in all cases were measured, the serum levels of blood urea nitrogen(BUN), creatinine(Cr), Hcy, RBP, ACR, total cholesterol(TC), triglycerides(TG), low-density lipoprotein(LDL), high-density lipoprotein(HDL), fasting plasma glucose(FPG) and glycosylated hemoglobin(HbA1c) in three groups were examined, and the correlation between the serum levels of Hcy, RBP, Cr, BUN and ACR among three groups were analyzed. ResultsThere was no statistical significance in the age, BMI, HbA1C, FPG and TG among three groups(P>0.05).The course of disease and LDL level in NA group was lower than those in MA group and LA group, and which in MA group was lower than that in LA group; the level of HDL in NA group was higher than that in MA group and LA group, and which in MA group was higher than that in LA group; the TC level in LA group was higher than that in MA group and NA group(P < 0.05 to P < 0.01).The serum levels of Hcy, RBP, Cr and BUN in LA group increased compared with MA group and NA group, the serum levels of RBP, Hcy, Cr and BUN in MA group increased compared with the NA group, and the differences of which were statistically significant(P < 0.01).The serum levels of Cr, BUN, Hcy and RBP in patients were positively correlated with the urinary ACR level(P < 0.01). ConclusionsThe serum levels of Hcy and RBP can reflect the early diabetic kidney injury, and are positively correlated with urinary ACR, the serum RBP sensitivity is higher, and both of which have important value for early diagnosis of type 2 diabetic nephropathy. -
表 1 3组研究对象的一般资料比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 病程/年 BMI/(kg/m2) HbA1c/% FPG/(mmol/L) NA组 378 58.01±11.92 7.79±6.90 25.81±3.14 9.11±2.04 9.56±3.38 MA组 71 60.34±14.81 10.74±8.88** 26.25±3.54 9.26±1.93 9.94±3.57 LA组 41 61.12±13.99 13.81±6.64**# 26.65±3.86 9.37±2.29 9.40±4.17 F — 1.90 16.15 1.53 0.43 0.43 P — >0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 157.299 51.753 10.630 4.190 12.118 q检验: 与NA组比较**P < 0.01；与MA组比较#P < 0.05 
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表 2 3组研究对象的临床相关指标比较(x±s)
分组 n TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL/(mmol/L) LDL/(mmol/L) Cr/(μmol/L) BUN/(mmol/L) RBP/(mg/L) Hcy/(μmol/L) NA组 378 4.59±1.15 2.21±2.18 1.19±0.32 2.65±0.77 58.06±16.57 5.81±1.57 40.31±11.28 11.56±3.16 MA组 71 4.46±1.28 2.28±1.75 1.11±0.28* 2.90±0.87** 69.31±26.29* 6.90±2.28* 45.54±14.20** 13.94±4.58* LA组 41 5.51±1.56*# 2.96±3.77 0.99±0.23* 3.37±1.14**# 87.05±24.87**## 7.76±3.20**# 59.41±17.45**## 17.83±4.76**# F — 11.87 2.00 9.45 15.58 65.80 27.13 241.83 64.98 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.459 5.28 0.094 0.677 301.705 3.482 152.446 12.634 q检验: 与NA组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与MA组比较#P < 0.05，##P < 0.01
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表 3 糖尿病病人肾功能指标与ACR的相关性分析
ACR与肾功能指标的相关性 Cr BUN Hcy RBP r 0.349 0.186 0.463 0.606 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
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