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慢性肺源性心脏病(肺心病)是临床呼吸系统常见的疾病之一，其主要由肺血管疾病、胸廓疾病和慢性支气管肺疾病等发展导致[1-2]，由各种病因引起肺结构和功能变化而导致功能性和持续性肺动脉高压，最终可形成右心室肥大和肺心病。肺动脉高压被认为是肺心病发生的先决条件和中心环节，而炎症反应刺激在其中发挥着至关重要的作用。炎症介质刺激会通过激活肺血管内皮细胞、各种炎症细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、血小板等来促进大量彼此间有协同或拮抗作用的生物活性物质合成和释放，并通过刺激成纤维细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞增殖和胶原合成等参与到肺血管重构中[3-4]。幽门螺杆菌(Hp)感染可能会导致消化不良、腹痛等症状以及胃溃疡、胃癌等疾病的发生[5]。近年来，有学者[6-7]认为，Hp感染可能会通过诱导大量细胞因子、炎症因子等的合成和释放，引起免疫介导性血管损伤、全身慢性炎症反应等，参与到多种消化道外疾病中。Hp感染与慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、肺癌、肺结核、慢性咳嗽、间质性肺病等均存在一定的相关性，但有关Hp感染与肺心病之间的关系仍鲜见相关研究[8-9]。本研究旨在探讨肺心病病人Hp感染与炎症反应及白细胞总数之间的相关性，分析Hp感染与肺心病病人病情之间的相关性。现作报道。
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选取2018年2月至2020年7月在我院接受治疗的134例肺心病病人作为病例组，选取336例心肺功能正常组者作为对照组。肺心病病人符合慢性肺源性心脏病基层诊疗指南(2018年)中的诊断标准[10]，排除合并冠心病、脑梗死、脑动脉硬化、肾病、内分泌系统疾病、恶性肿瘤等疾病的病人，近期因感染、手术、创伤、烧伤等处于应激状态者，以及妊娠、哺乳期女性。对照组均排除高血压、冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化、自身免疫系统疾病、肿瘤、呼吸道感染、肝肾功能不全和慢性心肺疾病等，经体检、B超、CT、心肺功能等检查心肺形态、功能均正常。所有入选研究对象均自愿参与本研究且签署知情同意书。病例组中男89例，女45例；年龄48~80岁。对照组中男226例，女110例；年龄45~82岁。2组研究对象年龄、性别等一般资料均具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过。
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采用13C尿素呼吸试验测试。应用呼吸试验袋(深圳市中核海德威生物科技有限公司)收集受检者用药前的气体(呼满气体的底气袋)，之后受检者服75 mg 13C胶囊，0.5 h后再次收集呼满气体的呼吸试验袋，应用Hp测试仪计算13C尿素呼吸试验测试超过基准δ值(DOB值)，以DOB值≥4为Hp感染阳性。根据Hp感染情况将病例组病人分为肺心病Hp阳性组(n=82)和肺心病Hp阴性组(n=52)，对照组分为对照Hp阳性组(n=88)和对照Hp阴性组(n=248)。
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采集病例组病人入院后治疗前和对照组体检者的桡动脉血样，应用罗氏公司的COBAS b121血气分析仪测定血氧饱和度(SaO2)、动脉血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、酸碱度值(pH值)。
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采集病例组病人入院后治疗前和对照组体检者的空腹外周血液标本6.0 mL置于抗凝真空管中，分为2份，1份用Sysmex XE-2100型五分类血细胞分析仪进行白细胞计数和中性粒细胞绝对值检测。另1份在离心机上以3 000 r/min离心10 min，取上层血清置于-80 ℃冰箱中冻存待测。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，试剂盒均购买自上海金标生物科技有限公司，应用美国biotek酶标仪；应用免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，检测试剂购买自北京利德曼生化技术有限公司，检测仪器为贝克曼5800型全自动生花分析仪。均严格试剂盒说明书进行。
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采用独立样本t检验、χ2检验和多因素logistic回归分析。
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肺心病病人Hp感染阳性率为61.19%(82/134)，明显高于对照组的26.19%(88/336)(χ2=50.84，P < 0.01)。2组研究对象Hp阳性组、阴性组之间年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 病例组 Hp阳性组 82 58 24 60.37±9.55 Hp阴性组 52 31 21 61.04±9.98 χ2 — 1.76 0.39* P — >0.05 >0.05 对照组 Hp阳性组 88 64 24 61.08±11.01 Hp阴性组 248 162 86 60.97±9.62 χ2 — 1.62 0.09* P — >0.05 >0.05 *示t值 表 1 病例组与对照组Hp阳性组与Hp阴性组年龄、性别比较(x±s)
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病例组病人PaO2、SaO2、pH值均明显低于对照组，PaCO2明显高于对照组，而亚组中Hp阳性组病人的PaO2、SaO2、pH值均明显低于Hp阴性组，PaCO2则明显高于Hp阴性组(P < 0.01)；病例组病人的血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、IL-8水平及白细胞总数和中性粒细胞分数均明显高于对照组，且亚组中Hp阳性组也均明显高于Hp阴性组(P < 0.01)(见表 2~3)。
分组 n PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/% pH IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) IL-8/(ng/L) 白细胞总数 中性粒细胞绝对值 病例组 134 58.10±10.46 63.82±11.72 81.28±3.80 7.26±0.13 35.41±8.07 44.82±10.79 21.39±9.34 130.62±37.61 12.64±3.31 7.46±2.52 对照组 336 98.68±1.34 38.71±3.79 98.61±0.44 7.37±0.15 10.69±3.84 17.25±4.61 10.85±5.29 84.92±19.07 6.19±1.98 3.47±1.42 t — 69.80 35.00 82.38 7.45 44.88 38.83 13.95 17.38 25.95 21.67 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 2 病例组与对照组血气分析指标、血清炎症因子水平与白细胞总数、中性粒细胞绝对值比较(x±s)
分组 n PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/% pH IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) IL-8/(ng/L) 白细胞总数 中性粒细胞绝对值 病例组 Hp阳性组 82 53.30±8.63 67.16±9.82 77.98±3.51 7.20±0.05 39.73±5.14 46.54±7.25 24.84±7.90 141.37±41.05 18.20±2.27 10.95±3.07 Hp阴性组 52 61.31±10.29 53.09±7.43 85.17±2.75 7.29±0.07 32.06±5.52 32.02±6.04 16.26±7.14 122.62±26.81 9.51±2.80 6.49±1.79 t — 4.85 9.13 12.53 8.67 8.18 12.03 6.36 2.92 19.70 9.50 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 对照组 Hp阳性组 88 98.18±1.61 43.16±7.40 98.60±0.62 7.29±0.08 13.92±5.68 22.20±6.51 13.07±2.15 97.53±13.73 6.35±1.17 3.86±1.12 Hp阴性组 248 98.09±1.73 33.72±5.73 98.69±0.72 7.40±0.13 5.10±3.07 10.91±3.64 9.04±2.08 70.84±14.25 5.93±1.09 3.02±0.97 t — 0.43 12.25 1.04 7.45 18.13 19.93 10.71 15.24 3.05 6.70 P — >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 3 病例组与对照组各亚组血气分析指标、血清炎症因子水平与白细胞总数、中性粒细胞绝对值比较(x±s)
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多因素logistic回归分析显示，肺心病病人Hp感染与白细胞总数、中性粒细胞绝对值，血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、IL-8水平，血气分析功能指标PaO2、PaCO2和SaO2均有关(P < 0.05~P < 0.01)(见表 4)。
指标 B SE Wladχ2 P OR(95%CI) 白细胞总数 0.668 0.249 7.20 < 0.01 1.950(1.197~3.177) 中性粒细胞绝对值 0.706 0.214 10.88 < 0.01 2.026(1.332~3.082) IL-6 0.641 0.184 12.14 < 0.01 1.898(1.324~2.723) TNF-α 0.707 0.201 12.37 < 0.01 2.028(1.368~3.007) hs-CRP 0.730 0.196 13.87 < 0.01 2.075(1.413~3.047) IL-8 0.592 0.283 4.38 < 0.05 1.880(1.038~3.148) PaO2 -0.799 0.358 4.98 < 0.05 0.450(0.223~0.907) PaCO2 0.416 0.201 4.28 < 0.05 1.516(1.022~2.248) SaO2 -0.684 0.332 4.25 < 0.05 0.505(0.263~0.967) 表 4 多因素logistic回归分析
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Hp是一种微需氧革兰阴性菌，于1983年首次分离自慢性胃炎病人的胃黏膜表面上皮和黏膜层之间，是目前公认的慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病的重要病因，据统计，成年人群Hp的感染率高达30%~80%[11]。Hp感染可能的致病机制为，感染后胃泌素、生长抑素调节失衡引起的胃酸异常分泌，宿主免疫应答介导的胃黏膜损伤，细菌定植、毒素导致的胃黏膜损色等。其中，Hp所产生的细胞毒素相关蛋白(CagA)和空泡毒素相关单位作为重要的致病因子，与严重炎症应答的诱导有关[2]。感染会导致感染部位大量炎症细胞的迁移和浸润，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、浆细胞等，同时此过程会释放大量细胞炎症因子和活性氧，引起感染部位发生强烈的急性炎症，这种炎症不仅无法将感染清除，还会导致和加重宿主的炎症损伤。Hp感染与很多非消化道系统疾病的发生和发展有关，包括内分泌系统疾病、心脑血管系统疾病和呼吸系统疾病等。在呼吸系统疾病领域，目前报道较多的是COPD病人Hp感染率明显升高，Hp感染可能会通过引发自身免疫应答和全身慢性炎症反应导致呼吸系统疾病[7-9]。
本研究结果显示，肺心病病人的Hp感染率相比对照组明显升高，提示肺心病病人的Hp感染率处于较高水平，对照组Hp感染率低于国内平均水平，原因可能与近年来本地区饮食饮水条件的改善及纳入研究对象的基础疾病有关，对照组病人中反流性食管炎占较高比例，此类病人Hp感染率较低。CagA是Hp毒力的重要标志，研究[12]证实，Hp感染后，CagA阳性菌株内毒素能使巨噬细胞激活，产生大量炎性介质和炎性反应物的合成和释放，因此笔者推测Hp感染后可能会通过CagA诱导全身炎症反应，并与其他机制一起协同参与到肺心病的发病过程中。比较病例组和对照组及其Hp阳性组和阴性组的血气分析指标显示，病例组病人的PaO2、SaO2、pH值均明显低于对照组，PaCO2明显高于对照组，且无论是病例组还是对照组，其中Hp阳性组病人的PaO2、SaO2、pH值均明显低于Hp阴性组，PaCO2则明显高于Hp阴性组，说明Hp感染者的血气分析指标相比未感染者更差，尤其在肺心病病人中更为明显，Hp感染与肺心病病人病情恶化有一定相关性，可能会导致病人病情恶化，影响病人预后。
关于Hp感染与呼吸系统疾病发生发展机制，目前主流的研究认为与炎症反应、免疫反应和氧化应激有关[13]。本研究显示，病例组病人的血清炎症因子IL-6、TNF-α、hs-CRP和IL-8水平及白细胞总数和中性粒细胞绝对值均明显高于对照组，且病例组和对照组中Hp阳性组中的血清炎症因子水平也均明显高于Hp阴性组，白细胞总数和中性粒细胞绝对值也均明显高于Hp阴性组。提示炎症反应可能与Hp感染促进肺心病的发生和病情进展有关。hs-CRP是由肝脏合成的一种血浆蛋白，属于非特异性炎症标志物，在感染、应激、炎症、组织损伤、自身免疫反应等急性期会被大量合成释放，其不仅是呼吸系统疾病重要的炎症标志物，还是呼吸系统疾病炎症反应整个过程中的致炎因子。有学者[14]比较COPD病人Hp感染者的血清炎症因子水平发现，Hp感染阳性者的血清hs-CRP明显高于Hp感染阴性者和健康人群。TNF-α主要由活化的单核/巨噬细胞产生，具有诱导T细胞产生IL-1、IL-6、IL-8等炎性介质，促进中性粒细胞吞噬作用，引发炎症反应等作用，从而可参与肺心病的病例生理过程。有学者[15]发现，COPD病人血清TNF-α、IL-6等炎性指标水平明显高于对照组，同时合并Hp感染的病人TNF-α、IL-6血清水平也明显高于无Hp感染者，其认为Hp感染可能与COPD的炎性反应密切相关，同时IL-6、TNF-α等炎性因子能够对病人病情评估、预后质量预测等提供重要依据。本研究结果也提示，与COPD相似，Hp感染在肺心病中可能会通过这些炎症介质及其参与的全身炎症反应来发挥作用。此外，本研究还显示，肺心病病人感染Hp后，其外周血白细胞总数和中性粒细胞绝对值均明显升高，提示Hp可能还能通过增加和改变中性粒细胞等的活性来参与到肺心病病人的全身慢性炎症反应中。本研究进一步应用多因素logistic回归分析对肺心病病人Hp感染与血气分析指标、血清炎症因子水平和白细胞计数的相关性进行分析，结果显示，肺心病病人Hp感染与白细胞总数、中性粒细胞绝对值，血清IL-6、TNF-α、hs-CRP和IL-8水平，血气分析功能指标PaO2、PaCO2和SaO2均有关。说明Hp在肺心病中的作用可能与其促进机体持续炎症反应有关，而这种炎症反应与IL-6、hs-CRP、TNF-α、IL-8等炎症因子的表达和中性粒细胞等的激活有关。但因为本研究属于回顾性研究，加之Hp感染会受到饮食、生活习惯等的影响，因此Hp感染是否是通过炎症因子参和炎症反应参与到肺心病的发生发展中还需进一步通过大样本人群研究来证实。
综上所述，Hp感染与肺心病关系密切，其会引起肺心病病人肺功能损害、全身炎症性反应和低氧血症程度加重，可能是参与肺心病发生和加重的重要因素之一。
慢性肺源性心脏病病人幽门螺杆菌感染与炎症反应及白细胞总数的相关性分析
Correlation of Helicobacter pylori infection with inflammatory response and leukocyte count in patients with chronic cor pulmonale
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摘要:
目的探讨慢性肺源性心脏病(肺心病)病人幽门螺杆菌(Hp)感染与炎症反应及白细胞总数的相关性。 方法选取2018年2月至2020年7月134例肺心病病人作为病例组研究对象，根据Hp感染情况将其分为肺心病Hp阳性组(n=82)和肺心病Hp阴性组(n=52)。选取336例心肺功能正常者作为对照组，根据其Hp感染情况将其分为对照Hp阳性组(n=88)和对照Hp阴性组(n=248)。检测并比较各组研究对象的血气指标、白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及外周血白细胞总数，应用多因素logistic回归进行分析其相关性。 结果病例组病人Hp感染阳性率为61.19%，明显高于对照组病人的26.19%(P < 0.01)。病例组病人的动脉血氧分压(PaO2)、血氧饱和度(SaO2)、酸碱度(pH)值均明显低于对照组，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)明显高于对照组，其中Hp阳性组病人的PaO2、SaO2、pH值均明显低于Hp阴性组，PaCO2则明显高于Hp阴性组(P < 0.01)。病例组病人的血清IL-6、TNF-α、hs-CRP和IL-8水平均明显高于对照组，其中Hp阳性组中的血清炎症因子水平也均明显高于Hp阴性组(P < 0.01)。病例组病人的白细胞总数和中性粒细胞绝对值均明显高于对照组，且Hp阳性组也均明显高于Hp阴性组(P < 0.01)。多因素logistic回归分析发现，肺心病病人Hp感染与白细胞总数、中性粒细胞绝对值，血清IL-6、TNF-α、hs-CRP和IL-8水平，血气分析功能指标PaO2、PaCO2和SaO2均有关(P < 0.05~P < 0.01)。 结论Hp感染与肺心病病人肺功能损害、全身炎症性反应和低氧血症等相关。 Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between Helicobacter pylori (Hp) infection and inflammatory response and leukocyte count in patients with chronic cor pulmonale. MethodsOne hundred and thirty-four in-patients with chronic cor pulmonale from February 2018 to July 2020 were selected as study subjects, who were divided into Hp-infected chronic cor pulmonale(n=82) and non-Hp-infected chronic cor pulmonale group(n=52) according to their Hp infection status.The 336 patients without chronic cor pulmonale were selected as the control group, who were divided into Hp-infected control group(n=88) and non-Hp-infected control group(n=248) according to their Hp infection or not.The blood gas indexes, interleukin(IL)-6, IL-8, tumor necrosis factor-α(TNF-α), hypersensitive C reactive protein(hs-CRP) levels and peripheral blood leukocytes were detected and compared, and the correlations were analyzed by multi-factor regression analysis. Results61.19% patients were Hp positive in chronic cor pulmonale group, which was significantly higher than that of 26.19% in the control patients(P < 0.01).The arterial partial pressure of oxygen(PaO2), saturation of oxygen(SaO2) and acid-base(pH) values of patients in the chronic cor pulmonale group were significantly lower than those in the control group, and the arterial partial pressure of carbon dioxide(PaCO2) was significantly higher than that in the control group (P < 0.01).The PaO2, SaO2 and pH values of patients in the Hp infection group were significantly lower than those in the non-Hp-infected group, while PaCO2 was significantly higher than that in the non-Hp-infected group(P < 0.01).IL-6, TNF-α, hs-CRP and IL-8 levels were significantly higher in patients in the chronic cor pulmonale group than those in the control group, and the serum inflammatory factor levels were also significantly higher in the Hp-infected group than those in the non-Hp-infected group(P < 0.01).The leukocyte count and neutrophil fraction were significantly higher in the chronic cor pulmonale group than those in the control group, and both were also significantly higher in the Hp-infected group than those in the non-Hp-infected group(P < 0.01).Multivariate logistic regression analysis revealed that Hp infection in patients with chronic cor pulmonale was associated with total leukocyte and absolute neutrophil values, serum IL-6, TNF-α, hs-CRP and IL-8 levels, and functional indicators of blood gas analysis, PaO2, PaCO2 and SaO2(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsHp infection is associated with the impairment of pulmonary function, systemic inflammatory response and hypoxemia in patients with chronic cor pulmonale. -
表 1 病例组与对照组Hp阳性组与Hp阴性组年龄、性别比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 病例组 Hp阳性组 82 58 24 60.37±9.55 Hp阴性组 52 31 21 61.04±9.98 χ2 — 1.76 0.39* P — >0.05 >0.05 对照组 Hp阳性组 88 64 24 61.08±11.01 Hp阴性组 248 162 86 60.97±9.62 χ2 — 1.62 0.09* P — >0.05 >0.05 *示t值 
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表 2 病例组与对照组血气分析指标、血清炎症因子水平与白细胞总数、中性粒细胞绝对值比较(x±s)
分组 n PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/% pH IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) IL-8/(ng/L) 白细胞总数 中性粒细胞绝对值 病例组 134 58.10±10.46 63.82±11.72 81.28±3.80 7.26±0.13 35.41±8.07 44.82±10.79 21.39±9.34 130.62±37.61 12.64±3.31 7.46±2.52 对照组 336 98.68±1.34 38.71±3.79 98.61±0.44 7.37±0.15 10.69±3.84 17.25±4.61 10.85±5.29 84.92±19.07 6.19±1.98 3.47±1.42 t — 69.80 35.00 82.38 7.45 44.88 38.83 13.95 17.38 25.95 21.67 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
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表 3 病例组与对照组各亚组血气分析指标、血清炎症因子水平与白细胞总数、中性粒细胞绝对值比较(x±s)
分组 n PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/% pH IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) IL-8/(ng/L) 白细胞总数 中性粒细胞绝对值 病例组 Hp阳性组 82 53.30±8.63 67.16±9.82 77.98±3.51 7.20±0.05 39.73±5.14 46.54±7.25 24.84±7.90 141.37±41.05 18.20±2.27 10.95±3.07 Hp阴性组 52 61.31±10.29 53.09±7.43 85.17±2.75 7.29±0.07 32.06±5.52 32.02±6.04 16.26±7.14 122.62±26.81 9.51±2.80 6.49±1.79 t — 4.85 9.13 12.53 8.67 8.18 12.03 6.36 2.92 19.70 9.50 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 对照组 Hp阳性组 88 98.18±1.61 43.16±7.40 98.60±0.62 7.29±0.08 13.92±5.68 22.20±6.51 13.07±2.15 97.53±13.73 6.35±1.17 3.86±1.12 Hp阴性组 248 98.09±1.73 33.72±5.73 98.69±0.72 7.40±0.13 5.10±3.07 10.91±3.64 9.04±2.08 70.84±14.25 5.93±1.09 3.02±0.97 t — 0.43 12.25 1.04 7.45 18.13 19.93 10.71 15.24 3.05 6.70 P — >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
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表 4 多因素logistic回归分析
指标 B SE Wladχ2 P OR(95%CI) 白细胞总数 0.668 0.249 7.20 < 0.01 1.950(1.197~3.177) 中性粒细胞绝对值 0.706 0.214 10.88 < 0.01 2.026(1.332~3.082) IL-6 0.641 0.184 12.14 < 0.01 1.898(1.324~2.723) TNF-α 0.707 0.201 12.37 < 0.01 2.028(1.368~3.007) hs-CRP 0.730 0.196 13.87 < 0.01 2.075(1.413~3.047) IL-8 0.592 0.283 4.38 < 0.05 1.880(1.038~3.148) PaO2 -0.799 0.358 4.98 < 0.05 0.450(0.223~0.907) PaCO2 0.416 0.201 4.28 < 0.05 1.516(1.022~2.248) SaO2 -0.684 0.332 4.25 < 0.05 0.505(0.263~0.967)
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