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免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)是一种后天获得性的自身免疫性出血性疾病，其以外周血血小板计数减少和骨髓巨核细胞成熟障碍为主要特征[1]。该病虽为良性疾病，但具有病程长、病情易反复、出血率较高等特点。一线激素疗法不良反应较大，易出现过度治疗，而且部分病人会出现首次治疗有效，再次治疗无效的情况[2]。目前，ITP发病机制尚不清楚，仍属排除性诊断[3]，故深入研究其发病机制，为临床寻找诊断标志物及干预、治疗靶点具有重要的意义。Casitas B细胞淋巴瘤B(Cbl-b)是一种表达于多种正常组织和细胞内的环指E3泛素连接酶，独特的结构使其在T细胞、B细胞、NK细胞以及不同种类骨髓细胞相关的信号转导通路中与转导分子相互作用，使其泛素化降解，从而达到负向调控信号通路的作用[4]。此外，它还在调节先天性和适应性免疫反应中扮演着重要角色[5]。Cbl-b基因位于3号染色体q13.11，属于一个T细胞活化的负调节因子，其过表达或低表达会造成淋巴细胞无能，进而对机体的免疫耐受产生影响[6]。多位学者研究[7-9]发现Cbl-b在自身免疫性疾病中表达异常，可用于疾病诊断、严重程度的评估和预后判断等。Cbl-b是否与ITP的发病有关，目前鲜有报道。血小板参数血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板体积分布宽度(PDW)和大血小板比率(P-LCR)是由血液分析仪直接或间接测算出的一组数据，可反映体内血小板的形态和增殖[10]，但临床医生往往只关注PLT，而忽略了其相关参数的意义。鉴于ITP病人体内存在巨核细胞的成熟障碍以及血小板的异常破坏，故其在ITP病人中可能具有一定的诊疗价值。本次研究旨在探讨Cbl-b基因和血小板参数在ITP病人中的表达变化及意义，探讨其是否可以作为ITP的诊断标志物。
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选取2021年在蚌埠医学院附属蚌埠第三人民医院和蚌埠医学院第二附属医院血液科住院部确诊的68例ITP病人，其中男32例，女36例，年龄18~86岁。纳入标准：年龄≥18周岁，符合2020版指南[11]中ITP的诊断标准。排除标准：怀孕和哺乳期；其他自身免疫性疾病；患有感染性疾病、肿瘤及其他严重疾病。同时随机选取同期体检中心的40名健康者为对照组，男18名，女22名，年龄26~84岁。2组研究对象一般资料(年龄、性别)均具有可比性。
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血液分析仪(XN-2000，日本希森美康)及配套试剂、Ficoll分离液(天津灏洋公司)、Trizol试剂及逆转录试剂盒(美国Thermo Fisher公司)、荧光定量PCR仪(美国ABI公司)，引物由赛维尔公司合成(武汉)。
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利用医院LIS系统收集所有研究对象的一般资料：年龄、性别、出血评分等。
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ITP病人于入院后次日晨起留取肘部EDTA-K2抗凝静脉全血两管(2 mL、4 mL)，分别用于血常规检测和PBMCs的提取。其中PBMCs按照单次密度梯度分离法(Ficoll法)分离于EP管内，并加入RNA保护液，置于-80 ℃待用。同理，对照组于体检日进行采血，后续操作同上。
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总RNA按照试剂说明书提取，然后进行浓度及纯度的检测。cDNA的合成使用逆转录试剂盒来进行，并以此为模板参照引物序列进行PCR扩增，使用GAPDH作为内参，使用的引物序列见表 1。各样本进行3次重复检测，测验结果以Cbl-b mRNA的相对表达量2-ΔΔCt表示。
基因名称 上游序列 下游序列 Cbl-b ACT TGC CCA ACT CAG TGA GAA CCC TGG AAT TGA CCA TTG GG GAPDH GGA AGC TTG TCA TCA ATG GAA AT TGA TGA CCC TTT TGG CTC CC 表 1 引物的序列
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采用t(或t′)检验、方差分析、q检验、Pearson相关分析、二元logistic回归分析和ROC曲线分析。
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ITP组Cbl-b mRNA的相对表达量和PLT低于对照组，MPV、PDW和P-LCR高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n Cbl-b mRNA PLT/(×109/L) MPV/fL PDW/fL P-LCR/% 对照组 40 1.05±0.25 185±18 11.15±1.38 12.89±1.91 27.65±9.50 ITP组 68 0.62±0.21 19±14 13.56±1.47 15.42±1.87 43.57±14.59 t — 9.54 53.22 8.42 6.74 6.86* P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 *示t′值 表 2 2组Cbl-b mRNA相对表达量和血小板参数的比较(x±s)
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ITP病人Cbl-b mRNA的表达随着血小板分级增高而增高，出血评分 < 2分组的Cbl-b mRNA的表达量高于出血评分≥2分组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)，而不同年龄和性别组间的表达差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
指标 n Cbl-b mRNA的表达 t P MS组内 年龄/岁 < 60 41 0.64±0.200.58±0.22 1.06 >0.05 — ≥60 27 0.58±0.22 性别 女 36 0.61±0.23 0.29 >0.05 — 男 32 0.62±0.19 血小板计数/(×109/L) < 10 20 0.50±0.18 10~30 36 0.62±0.19# 8.64* < 0.01 0.035 30~100 12 0.78±0.21##△ 出血评分 < 2 29 0.68±0.22 2.21 < 0.05 — ≥2 39 0.57±0.19 *示F值；q检验：与血小板计数 < 10组比较#P < 0.05, ##P < 0.01；与血小板计数10~30组比较△P < 0.05 表 3 ITP病人不同亚组间Cbl-b mRNA的相对表达量的比较(x±s)
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经Pearson相关分析发现Cbl-b mRNA的相对表达量与PLT呈正相关关系(P < 0.01)，与出血评分、MPV和P-LCR均呈负相关关系(P < 0.05~P < 0.01)(见表 4)。
临床指标 Cbl-b mRNA r P 出血评分 -0.345 < 0.01 PLT/(×109/L) 0.419 < 0.01 MPV/fL -0.299 < 0.05 PDW/fL -0.237 >0.05 P-LCR/% -0.298 < 0.05 表 4 ITP病人Cbl-b mRNA的相对表达量与一般临床资料的相关性
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将年龄、性别(男=1，女=0)、PLT、MPV、PDW、P-LCR、出血评分及Cbl-b mRNA(以所有研究对象的Cbl-b mRNA相对表达量的均值为界限将其分为低表达和高表达，其中Cbl-b mRNA < 0.77为低表达=1，Cbl-b mRNA≥0.77为高表达=0)作为自变量，是否发生ITP为因变量(是=1，否=0)，首先进行单因素分析，然后以P < 0.05的指标为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果表明Cbl-b mRNA低表达、高水平MPV和高水平P-LCR均是发生ITP的独立危险因素(OR=17.525、2.515、1.211，P < 0.01)(见表 5)。
指标 B SE Waldχ2 P OR 95%CI MPV 0.922 0.262 12.41 < 0.01 2.515 1.506~4.200 P-LCR 0.192 0.065 8.73 < 0.01 1.211 1.067~1.376 PDW 0.352 0.205 2.94 >0.05 1.421 0.951~2.124 Cbl-b mRNA低表达 2.864 0.976 8.61 < 0.01 17.525 2.589~118.637 表 5 发生ITP的影响因素的logstic回归分析
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通过绘制ROC曲线发现，Cbl-b mRNA、MPV、P-LCR及三者联合预测ITP发生的AUC分别是0.920、0.899、0.883和0.972，三者联合检测的预测AUC均比单项检测的高，其敏感性、特异性分别达到0.926和0.900，敏感性比单项检测指标均高(见表 6、图 1)。
指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度 特异度 Cbl-b mRNA 0.920 0.870~0.969 0.765 0.809 0.925 MPV/fL 0.899 0.833~0.966 12.05 0.853 0.850 P-LCR/% 0.883 0.823~0.943 42.95 0.632 0.975 联合检测 0.972 0.947~0.996 － 0.926 0.900 表 6 Cbl-b mRNA、MPV和P-LCR对发生ITP的诊断价值
图 1 Cbl-b mRNA、MPV和P-LCR预测ITP发生的ROC曲线
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ITP是一种由抗血小板自身抗体和抗原特异性T细胞介导的器官特异性出血性疾病，目前发病机制仍不明确。该病大部分病人会出现不同程度的出血症状，如皮肤黏膜紫癜，内脏器官如消化道等的出血，其中颅内出血是致命的，严重影响病人的生命健康[12]，因此，深入研究ITP的发病机制，寻找易检测的诊断标志物以及治疗靶点，这对于提高病人诊断及治疗效果和预后均具有重要的意义。
泛素化是一种重要的翻译后蛋白质修饰形式，其可以通过调节靶蛋白在细胞内的降解、定位、转运以及和其他调控因子的结合进而影响其活性[13]。蛋白质的泛素化是调控免疫系统的发育、功能和发病机制的一种重要调控方式，而E3泛素连接酶负责泛素化的特异性，其在负调控受体酪氨酸激酶信号、维持免疫激活信号和抑制信号之间的平衡中起着重要角色[14]。Cbl-b属于一个T细胞的负性调控分子，它在T细胞活化阈值的建立以及对外周T细胞无反应性调节中起关键作用[15]。转录组学分析表明Cbl-b可以调控与细胞因子信号转导和细胞增殖相关的通路。Cbl-b基因的缺陷可以使T细胞在缺乏协同刺激配体的情况下直接活化CTL，使其过度产生IFN-γ，对Treg产生抵抗[16]。除此之外，Cbl-b缺陷的CD4+T细胞也表现出对抑制性细胞因子和细胞如TGF-β、Treg等的敏感性降低[17]，导致自身免疫疾病发生。对Cbl-b的研究多局限于其在肿瘤中的作用，在多种肿瘤如乳腺癌[18]、胰腺癌[19]、晚期小细胞肺癌[20]中，Cbl-b作为癌基因或抑癌基因在肿瘤的发生发展、诊断和预后中扮演着重要角色。另外，研究[7-9]发现Cbl-b与常见的自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤和多发性硬化发病相关。ITP病人体内存在巨核细胞的成熟障碍以及血小板的异常破坏，而血小板参数可以反应血小板的生成以及衰老情况[10]。鉴于以上事实，本研究初步探讨Cbl-b基因和血小板参数在ITP病人中的诊断价值。
钟隽等[21]研究表明，ITP病人外周血Cbl-b基因的表达明显下调，该基因的表达异常与ITP的发生和发展存在密切关联。本次研究结果表明，ITP病人Cbl-b mRNA相对表达水平显著低于对照组，提示Cbl-b mRNA水平的下调可能与ITP的发生相关，其可作为疾病诊断的一个分子标志物。结合相关文献推测，在缺乏CD28等协同刺激配体的情况下，Cbl-b mRNA的下调使得T细胞异常激活，进而产生一系列细胞因子等可能是造成ITP的重要机制[16-17]。骨髓中巨核细胞的增生，血小板的代谢等情况可以通过血小板参数反映出来。刘五香等[22]研究发现ITP病人体内PLT显著减少，其MPV、PDW和P-LCR明显升高。本次研究结果发现ITP病人体内MPV、PDW和P-LCR升高，PLT严重减少，与上述研究结果相一致。提示ITP病人体内由于免疫破坏、骨髓巨核细胞的代偿性增生从而产生更大的血小板等原因[23]，血小板各项数值发生了变化，而这些参数的变化可以在一定程度反映血小板的形态和功能改变，具有一定的辅助诊断意义[24-25]。
机体保持正常的止血和凝血功能，关键在于血小板的正常活化。研究[26]表明Cbl-b通过GPVI和整合素受体在血小板的活化中发挥重要作用，因此，Cbl-b基因的表达下调可能会影响血小板活化过程，进而影响机体出血和止血功能。本次研究发现在ITP病人中，Cbl-b mRNA的表达在不同年龄和性别分组中的表达均无差异。但是在不同血小板水平和出血评分中表达存在明显差异，随着血小板计数的降低和出血评分的升高，其表达越低。相关分析的结果也显示Cbl-b mRNA表达水平与PLT呈正相关关系，与出血评分、MPV和P-LCR呈负相关关系。该结果提示Cbl-b mRNA水平可能会影响血小板的数量和体积大小，另外其异常表达与临床出血程度的分级有着重要的联系，这可能是引起ITP病人不同疾病严重程度的关键所在。进一步通过logistic回归分析发现Cbl-b mRNA低表达，MPV升高、P-LCR升高均是ITP发生的独立危险因素。ROC曲线分析表明Cbl-b mRNA、MPV、P-LCR及三者联合预测ITP是否发生的AUC分别是0.920、0.899、0.883和0.972，联合检测的预测AUC均比单项检测的高，提示Cbl-b mRNA、MPV、P-LCR显示出良好的诊断价值，有望作为ITP诊断的潜在标志物，这还需要大样本量、多中心的研究来验证。
综上，ITP病人PBMCs中Cbl-b基因表达降低，MPV和P-LCR升高，Cbl-b基因与出血评分、PLT、MPV和P-LCR有一定的相关性，三者的异常表达可能是发生ITP的危险因素，联合检测三者对于是否发生ITP具有较高预测价值，有望成为诊断ITP的新型分子标志物。Cbl-b基因是如何在分子水平上调控ITP的发生发展以及血小板的功能，仍有待于基础实验来进一步研究。
Cbl-b基因和血小板参数在免疫性血小板减少症病人中的表达及临床意义
Expression and clinical significance of Cbl-b gene and platelet parameters in patients with immune thrombocytopenia
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摘要:
目的检测Cbl-b基因和血小板参数在原发免疫性血小板减少症(ITP)病人外周血单个核细胞(PBMCs)中的表达情况，并研究其临床意义。 方法选取68例初诊的ITP病人(ITP组)和同期40名健康的体检者(对照组)为研究对象，检测并比较2组间Cbl-b mRNA的相对表达量和血小板参数血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板体积分布宽度(PDW)和大血小板比率(P-LCR)的差异，分析ITP组病人不同亚组分组间Cbl-b mRNA表达的差异以及其与部分临床指标的相关性，分别采用logistic回归和ROC曲线分析发生ITP的影响因素以及其对ITP的诊断价值。 结果ITP组Cbl-b mRNA的表达和PLT低于对照组，MPV、PDW和P-LCR高于对照组(P < 0.01)。Cbl-b mRNA的表达随着血小板分级增高而增高，出血评分 < 2分组的Cbl-b mRNA的表达量高于出血评分≥2分组(P < 0.05~P < 0.01)。Cbl-b mRNA的表达与PLT呈正相关关系(P < 0.01)，与出血评分、MPV和P-LCR均呈负相关关系(P < 0.05~P < 0.01)。logistic回归分析表明Cbl-b mRNA低表达(OR=17.525，95%CI：2.589~118.637)、MPV升高(OR=2.515，95%CI：1.506~4.200)和P-LCR升高(OR=1.211，95%CI：1.067~1.376)可能是ITP发生的独立危险因素(P < 0.01)。ROC曲线分析显示Cbl-b mRNA、MPV、P-LCR及三者联合预测发生ITP的AUC分别是0.920、0.899、0.883和0.972，联合检测的预测AUC均高于单项检测。 结论ITP病人PBMCs中Cbl-b基因表达降低，MPV和P-LCR升高，Cbl-b与出血评分、PLT、MPV和P-LCR有一定的相关性，三者的异常表达是发生ITP的危险因素，联合检测三者对于是否发生ITP具有较高预测价值。 Abstract:ObjectiveTo detect the expression of Cbl-b gene and platelet parameters in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with primary immune thrombocytopenia (ITP) and investigate their clinical significance. MethodsA total of 68 patients initially diagnosed with ITP (ITP group) and 40 healthy subjects (control group) were selected for the study.The relative expression of Cbl-b mRNA and platelet parameters [platelet count (PLT), mean platelet volume (MPV), platelet distribution width (PDW) and platelet larger cell ratio (P-LCR)] were detected and compared between the two groups.The difference in Cbl-b mRNA expression between other subgroups of patients in the ITP group was detected and its correlation with some clinical indicators was analyzed.Logistic regression and ROC curves were used to analyze the risk factors for the development of ITP as well as its diagnostic value for ITP. ResultsThe expression of Cbl-b mRNA and PLT in the ITP group were lower than those in the control group (P < 0.01).MPV, PDW and P-LCR were higher than those in the control group (P < 0.01).The expression of Cbl-b mRNA increased with higher platelet grading, and it was higher in the bleeding score < 2 points subgroup than it in the bleeding score ≥2 points subgroup (P < 0.05 to P < 0.01).The expression of Cbl-b mRNA was positively correlated with PLT (P < 0.01) and negatively correlated with bleeding score, MPV and P-LCR (P < 0.05 to P < 0.01).The logistic regression analysis showed that the decreased expression of Cbl-b mRNA (OR=17.525, 95%CI: 2.589-118.637), elevated MPV (OR=2.515, 95%CI: 1.506-4.200) and elevated P-LCR (OR=1.211, 95%CI: 1.067-1.376) may be the independent risk factors for ITP (P < 0.01).The ROC curve analysis showed that the area under curve for Cbl-b mRNA, MPV, P-LCR and the combination of the three indicators to predict the occurrance of ITP were 0.920, 0.899, 0.883 and 0.972, and the predicted area under curve of the combined tests was higher than that of the single test. ConclusionsCbl-b gene expression in PBMCs is decreased, MPV and P-LCR are increased in ITP patients.Cbl-b gene correlates with bleeding score, PLT, MPV and P-LCR, and the abnormal expression of them may be a risk factor for ITP.Combined detection of the three indicators has a high predictive value for ITP. -
Key words:
- immune thrombocytopenia /
- Cbl-b /
- platelet parameters /
- risk factors
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表 1 引物的序列
基因名称 上游序列 下游序列 Cbl-b ACT TGC CCA ACT CAG TGA GAA CCC TGG AAT TGA CCA TTG GG GAPDH GGA AGC TTG TCA TCA ATG GAA AT TGA TGA CCC TTT TGG CTC CC 
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表 2 2组Cbl-b mRNA相对表达量和血小板参数的比较(x±s)
分组 n Cbl-b mRNA PLT/(×109/L) MPV/fL PDW/fL P-LCR/% 对照组 40 1.05±0.25 185±18 11.15±1.38 12.89±1.91 27.65±9.50 ITP组 68 0.62±0.21 19±14 13.56±1.47 15.42±1.87 43.57±14.59 t — 9.54 53.22 8.42 6.74 6.86* P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 *示t′值
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表 3 ITP病人不同亚组间Cbl-b mRNA的相对表达量的比较(x±s)
指标 n Cbl-b mRNA的表达 t P MS组内 年龄/岁 < 60 41 0.64±0.200.58±0.22 1.06 >0.05 — ≥60 27 0.58±0.22 性别 女 36 0.61±0.23 0.29 >0.05 — 男 32 0.62±0.19 血小板计数/(×109/L) < 10 20 0.50±0.18 10~30 36 0.62±0.19# 8.64* < 0.01 0.035 30~100 12 0.78±0.21##△ 出血评分 < 2 29 0.68±0.22 2.21 < 0.05 — ≥2 39 0.57±0.19 *示F值；q检验：与血小板计数 < 10组比较#P < 0.05, ##P < 0.01；与血小板计数10~30组比较△P < 0.05
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表 4 ITP病人Cbl-b mRNA的相对表达量与一般临床资料的相关性
临床指标 Cbl-b mRNA r P 出血评分 -0.345 < 0.01 PLT/(×109/L) 0.419 < 0.01 MPV/fL -0.299 < 0.05 PDW/fL -0.237 >0.05 P-LCR/% -0.298 < 0.05
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表 5 发生ITP的影响因素的logstic回归分析
指标 B SE Waldχ2 P OR 95%CI MPV 0.922 0.262 12.41 < 0.01 2.515 1.506~4.200 P-LCR 0.192 0.065 8.73 < 0.01 1.211 1.067~1.376 PDW 0.352 0.205 2.94 >0.05 1.421 0.951~2.124 Cbl-b mRNA低表达 2.864 0.976 8.61 < 0.01 17.525 2.589~118.637
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表 6 Cbl-b mRNA、MPV和P-LCR对发生ITP的诊断价值
指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度 特异度 Cbl-b mRNA 0.920 0.870~0.969 0.765 0.809 0.925 MPV/fL 0.899 0.833~0.966 12.05 0.853 0.850 P-LCR/% 0.883 0.823~0.943 42.95 0.632 0.975 联合检测 0.972 0.947~0.996 － 0.926 0.900
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