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美国癌症协会评估乳腺癌病人占女性新增癌症病人的30%，严重威胁女性生命健康[1]。20%~30%乳腺癌病人存在人体表皮生长因子受体-2(human epithelial growth factor receptor-2，Her-2)基因的过表达。Her-2过表达型乳腺癌恶性程度高，对传统化疗不敏感，且由于侵袭性强严重影响病人的预后，若不及时接受相应治疗，复发和转移的风险很高[2]。Her-2基因作为乳腺癌病人个体化治疗与预后评估的重要分型依据，若能够早期识别，提前对肿瘤进行干预, 对后续的治疗方案及预后具有重要意义[3]。
目前Her-2临床检测主要有免疫组织化学法和荧光原位杂交法(FISH)两种[4]。它们均通过穿刺活检获得病理组织，但存在一定创伤性且易引发并发症。另外受到取材尺寸不足以及肿瘤异质性等问题的干扰，也容易造成检测结果不确定，因此，临床上亟待寻找更好的方法用于早期评估肿瘤的Her-2状态。作为目前学者研究的热点，影像组学主要利用先进的图像处理技术，探测并分析肉眼无法识别的深层信息，从医学影像中无创提取大量定量特征并建立分类模型，这些特征可能与肿瘤的异质性和肿瘤细胞的生物学行为相关[5-7]。本研究通过对乳腺癌的钼靶图像进行影像组学分析，建立组学模型，并联合影像特征建立影像组学列线图模型，并将其可视化，探讨其在术前评估乳腺癌Her-2表达状态的临床价值, 以期早期鉴别肿瘤的Her-2状态。
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选取蚌埠医学院第一附属医院2019年1月至2021年10月经穿刺或手术病理结果证实为乳腺浸润性导管癌病人502例，并严格按照纳入及排除标准筛选入组病例。纳入标准：(1)在手术或穿刺前行乳腺钼靶检查(所有病人在同一台设备上检查)，扫描参数一致；(2)行免疫组织化学及FISH检测，明确Her-2状态；(3)临床资料齐全，包括年龄、初次月经时间、是否绝经、怀孕及生产次数、哺乳史、分子亚型、影像学表现等。排除标准：(1)既往有乳腺化疗、放疗、激素或靶向治疗史；(2)图像质量不佳、不全者；(3)病理结果为非浸润性导管癌；(4)多部位病灶；(5)其他可能出现Her-2阳性的恶性肿瘤。最终262例病人纳入研究。本研究经蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会批准，所有病人知情同意。
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采用德国西门子公司的Mammomat Inspiration数字乳腺X射线机进行拍摄，所有病人均选择双侧头尾位(CC)和内外侧斜位(MLO)。拍摄图像全部存储为DICOM格式。由2名具有10年以上工作经验的乳腺X线诊断专家盲法阅片并分析图像，当意见不一致时通过协商达成一致。图像评估内容包括(1)病灶长径: 取病灶较大区域测量最大直径；(2)病灶位置: 左侧或右侧；(3)X线表现: 参照第5版乳腺影像报告和数据系统(BI- RADS)[8]。将乳腺致密度、病灶密度、长径，有无肿块、毛刺、恶性钙化、结构扭曲、不对称致密影、乳头乳晕改变、腋窝肿大淋巴结等影像资料进行分析，通过单-多因素logistic回归筛选出能预测Her-2表达状态的影像表现，构建影像特征模型。
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将原始DICOM图像导入达尔文智能科研平台软件，由2名具有5年以上工作经验的影像科医生通过对感兴趣区(ROI)进行手动勾画，勾画区沿病灶边缘，尽可能包括整个病灶且显示清晰(见图 1~2)。根据PyRadiomics特征库(
https://pyradiomics.readthedocs.io )在分割的ROI上自动提取特征。共提取3类特征：分别为(1)用于描述感兴趣区域内像素值分布特征的一阶特征，如提取log滤波图像的一阶平均值；(2)用于描述X线图像二维方向上病灶的大小及形状特征数据，即形状特征2D值；(3)利用小波变换对图像进行分解和重组，分析出小波特征。所有图像共提取1 878个组学特征。
图 1 女, 57岁, 右乳浸润性导管癌, her-2过表达型
图 2 女，62岁，右乳浸润性导管癌, her-2非过表达型
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入组262例病人按照7∶ 3的比例，通过随机分层抽样的方法分成训练集183例(其中Her-2过表达65例，非过表达118例)和测试集79例(其中Her-2过表达25例，非过表达54例)。对提取的特征进行标准化预处理，利用最大绝对值归一化即将每一维度特征线性拉伸到[-1, 1]之间。采用“Select K Best”法并通过特征选择过滤器f_calssif函数降维。设置K值为10，即保留f值在前10%的特征，最后通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归筛选出6个最优特征，建立影像组学模型。根据特征在模型中的加权系数得出对应的影像组学评分(Rad-score)。
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根据影像组学特征联合单-多因素logistic回归分析筛选出最终有意义的影像特征，构建影像组学列线图模型，并将其可视化。校准曲线用以校验模型的预测效能。
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采用Medcalc19.2软件和SPSS26.0软件进行统计分析。以组内相关系数(intra-classcorrelation coefficient，ICC)评价观察者间及观察者内提取特征的一致性，ICC>0.75表示一致性良好。检验计量资料分布正态性利用Shapiro-Wilk检验。采用独立样本t检验和Mann-Whitney U检验及χ2检验或Fisher检验。通过单-多因素logistic回归筛选与Her-2表达相关的影像特征。通过Medcalc 19.2软件绘制ROC曲线，DeLong检验用于判断各模型ROC曲线差异有无统计学意义，采用AUC、敏感度、特异度作为评价效能指标。使用R 4.2.1软件构建列线图模型，通过Hosmer-Lemeshow检验对模型进行评估。
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262例乳腺浸润性导管癌病人中，包含Her-2阳性100例(38.2%)，Her-2阴性162例(61.8%)。平均年龄(53.79±11.04)岁。所有病人病灶位于右侧乳腺133例，左侧乳腺129例。单因素logistic回归筛选出病灶长径、不对称致密影、结构扭曲、恶性钙化、乳头乳晕改变、腋窝肿大淋巴结等6个危险因素(见表 1)。再通过多因素logistic回归筛选出结构扭曲、恶性钙化、腋窝肿大淋巴结3个独立危险因素(见表 2)，建立影像特征模型。
参数 训练集(n=183) χ2 P 测试集(n=79) χ2 P HER2(-) HER2(+) HER2(-) HER2(+) 乳腺致密度 非致密型 56 14 11.92 < 0.01 22 5 3.27 >0.05 致密型 62 51 32 20 病灶位置 左侧 50 37 3.56 >0.05 32 10 2.55 >0.05 右侧 68 28 22 15 肿块 有 97 39 10.83 < 0.01 43 15 3.37 >0.05 无 21 26 11 10 密度 高密度 96 53 0.00 >0.05 44 23 1.47 >0.05 等密度 22 12 10 2 毛刺 有 29 15 0.05 >0.05 18 7 0.23 >0.05 无 89 50 36 18 不对称影 有 23 34 21.05 < 0.01 12 12 5.37 < 0.05 无 95 31 42 13 结构扭曲 有 11 38 51.62 < 0.01 10 16 16.01 < 0.01 无 107 27 44 9 恶性钙化 有 31 44 29.73 < 0.01 13 19 19.12 < 0.01 无 87 21 41 6 乳头乳晕改变 有 18 22 8.48 < 0.01 14 13 5.16 < 0.01 无 100 43 40 12 腋窝肿大淋巴结 有 20 33 23.30 < 0.01 8 15 16.91 < 0.01 无 98 32 46 10 长径(x±s)/mm 25.68±10.86 36.69±22.91 3.66* < 0.01 24.52±8.99 31.24±12.68 2.39* < 0.01 *示t值 表 1 乳腺癌病人影像学表现(n)
参数 OR (95%CI) P 结构扭曲 2.703(4.413~50.474) < 0.01 恶性钙化 1.312(1.399~9.854) < 0.01 腋窝肿大淋巴结 1.733(2.061~15.522) < 0.01 表 2 训练组多因素logistic回归分析
观察者间及观察者内ICC>0.75，提取影像组学特征的一致性良好。钼靶图像CC位和MLO位共提取1 878个影像组学特征，经过f_calssif函数降维并进行LASSO回归筛选出6个最优组学特征(见表 3)，建立影像组学模型。
影像组学特征 权重值 形状特征2D MLO_original_shape2D_Sphericity(特征1) 一阶特征(提取log滤波图像的一阶平均值) -7.651 CC_log-sigma-3-0-mm-3D_firstorder_Mean(特征2) -4.292 小波转换 MLO_wavelet-LH_glrlm_ShortRunLowGrayLevelEmphasis(特征3) 5.173 CC_wavelet-LH_glcm_DifferenceVariance(特征4) -3.110 CC_wavelet-HH_firstorder_Mean(特征5) -2.776 MLO_wavelet-HL_ngtdm_Strength(特征6) -2.484 表 3 基于图像提取的影像组学特征经迭代筛选后选择的6个价值大的特征
根据Rad-score与训练集中6个有意义的影像特征做多因素logistic回归分析，最终筛选出结构扭曲、恶性钙化、腋窝肿大淋巴结及Rad-score构建列线图模型，并将其可视化(见图 3)。使用Hosmer-Lemeshow检验列线图校准曲线(见图 4)，得到训练集与测试集中3条曲线(理想曲线、预测曲线及修正曲线)走势基本一致，提示在校准曲线显示列线图模型的预测曲线与理想曲线有良好的一致性。决策曲线提示列线图模型的临床适用性较高(见图 5)。
图 3 影像组学联合影像特征构建的列线图模型
图 4 训练集(图A)及测试集(图B)的校准曲线
图 5 训练集(图A)及测试集(图B)的决策曲线
通过绘制ROC曲线，比较各模型预测Her-2状态的能力(见图 6)。列线图模型在训练集、测试集的AUC值分别为0.920、0.916，其判断Her-2表达状态的效能高于影像组学模型(训练集、测试集的AUC值分别为0.765、0.674)及影像特征模型(训练集、测试集的AUC值分别为0.871、0.881)(见表 4)，无论在训练集还是测试集，列线图模型均表现出更高的诊断性能。
图 6 训练集(图A)和验证集(图B)中使用ROC曲线评价不同模型评估乳腺癌的her-2表达状态
模型 AUC(95%CI) 敏感度/% 特异度/% 影像组学模型 训练集 0.765(0.697~0.825) 93.85 51.69 测试集 0.674(0.559~0.775) 92.00 48.15 影像特征模型 训练集 0.871(0.814~0.916) 76.92 84.75 测试集 0.881(0.788~0.943) 68.00 92.59 影像组学列线图模型 训练集 0.920(0.871~0.955) 84.62 84.75 测试集 0.916(0.832~0.967) 84.00 83.33 表 4 各模型预测效能比较
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Her-2是调节乳腺生长发育的关键细胞因子，其过表达常会导致乳腺癌的发生[9]。通过精确测定Her-2可用来辅助化疗以及预测病人预后，因此早期诊断Her-2状态具有重要意义[10]。列线图是建立在多因素回归分析的基础上，整合多个预测指标，采用带有刻度标记的线段按照相应比例绘制在同一平面上，用以表达预测模型中各个变量之间的关系，多用于预测癌症病人晚期转移情况和预后评价[11-13]。本研究以IDC病人为研究对象，联合影像组学特征和影像特征，构建了一种影像组学列线图模型，探究其在预测乳腺癌病人Her-2状态中的潜在价值。研究结果初步表明列线图模型在训练集和测试集中AUC值分别为0.920(0.871~0.955)、0.916 (0.832~0.967)，模型具有较高的诊断性能，优于单独组学模型或单独影像特征模型，将其应用于临床实践，能够对其起到进一步的指导及治疗作用。
列线图模型中训练集的特异度高于影像特征模型，敏感度高于影像组学模型，但并不同时高于其他两种单模态模型，这可能与模型间的线性相关度、纳入模型的病例较少以及分组的随机性有关。
影像组学从感兴趣区中提取出大量定量特征，通过数据挖掘和统计分析提取关键信息，可用于多种疾病的辅助诊断、分类或分级[14]。目前研究多集中在乳腺良恶性肿块的分类及分子分型的预测[15-16]，这些研究均证明钼靶影像组学特征早期预测肿瘤Her-2状态的可行性。本研究中影像组学模型在训练集和测试集中的AUC分别为0.765和0.674。
本研究最终纳入列线图模型的影像特征包括结构扭曲、恶性钙化以及腋窝肿大淋巴结，可作为预测肿瘤Her-2状态的独立危险因素，这与CEN等[17]研究相符。若在乳腺X线检查中发现结构扭曲、恶性钙化等征象时，该病人Her-2基因阳性概率可能较大[18]。结构扭曲是一种乳腺癌X线表现中的特殊影像特征，尤其在致密型乳腺中，往往可作为乳腺癌的唯一表现。钙化的形成原因目前尚未定论，解释比较多的是由于局部坏死细胞和瘤细胞本身钙质的新陈代谢增强所造成。恶性钙化形态多呈细砂状，分布多呈簇状、线样或段样。王婷婷等[19]研究表明，Her-2过表达型乳腺癌多见可疑钙化。在钼靶X线上，乳腺癌发生腋窝淋巴结转移时多数表现为肿大淋巴结。赵楠楠等[20]研究显示，通过多因素logistic回归分析，MRI显示的腋窝肿大淋巴结可作为乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素。本研究基于结构扭曲、恶性钙化以及腋窝肿大淋巴结构建的影像特征模型在训练集中的AUC值为0.871，具有良好的预测价值，但此模型可能会受到主观人为因素的影响而造成结果不稳定。
本研究存在以下局限性: (1)采用手动二维勾画ROI, 可能存在部分偏差, 后续研究中将尝试采用半自动或自动进行三维勾画; (2)为单中心回顾性分析，样本量较小, 还有待于大样本的进一步验证; (3)所选病例的病理类型比较单一，主要为浸润性导管癌；(4)本研究虽然进行了内部验证，但缺乏大样本对模型的外部验证；(5)影像特征主要通过影像科医生人工阅片，可能存在一些主观性。
综上所述，基于钼靶的影像组学列线图能够在术前准确评估Her-2的表达状态，有助于直观显示过表达型乳腺癌的风险系数，使预测模型的结果更具有可读性，可作为术前评估乳腺癌病人Her-2状态的有效工具。
基于钼靶影像组学列线图预测乳腺癌Her-2表达状态
Prediction of Her-2 expression status in breast cancer based on mammography radiomics nomogram
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摘要:
目的探讨基于钼靶影像组学列线图在术前预测乳腺癌Her-2表达状态的应用价值。 方法分析手术或穿刺前行乳腺钼靶检查的262例女性浸润性导管癌(IDC)病人。按照7∶3比例随机分为训练集183例和测试集79例。利用钼靶图像手动勾画感兴趣区(ROI)，通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归提取影像组学特征，通过统计和LASSO机器学习方法降维，保留纳入模型的最优预测特征，采用logistic回归作为分类器，建立影像组学模型；结合影像资料，通过单-多因素logistic回归，筛选独立危险因素建立影像特征模型；将影像组学特征结合独立危险因素建立影像组学列线图模型。采用受试者操作特征(ROC)曲线分析各模型的预测效能并计算曲线下面积(AUC)，并绘制校准曲线及决策曲线评估其效能。 结果列线图模型的预测效能最佳，训练集敏感度84.62%，特异度84.75%，AUC值为0.920，测试集敏感度84.00%，特异度83.33%，AUC值为0.916。校准曲线中列线图模型的预测曲线与理想曲线一致性较好，决策曲线有良好的净收益。 结论钼靶影像组学列线图可以作为术前评估乳腺癌病人Her-2状态的有效工具。 Abstract:ObjectiveTo explore the application value of mammography radiomics nomogram in predicting the expression status of breast cancer Her-2 before surgery. MethodsA retrospective analysis was performed for 262 women with invasive ductal carcinoma (IDC) who underwent a mammogram before surgery or puncture.According to the 7∶3 ratio, 183 cases were randomly divided into training set, and 79 cases into test set.Region of interest (ROI) was manually delineated by mammogram image, radiomics features were extracted by least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression, dimensionality reduction was retained through statistical and LASSO machine learning methods, and logistic regression was used as a classifier to estabish radiomics models; combined with image data, single-multivariate logistic regression was used to screen independent risk factors to establish image feature models.The radiomics nomogram model was established by combining the radiomics features with independent risk factors.The ROC curve was used to analyze the predictive performance of each model, calculate the area under the curve (AUC), and draw the calibration curve and decision curve to evaluate its efficiency. ResultsThe nomogram model had the best prediction performance, with the training set sensitivity of 84.62% and specificity of 84.75%, the AUC value of 0.920, the sensitivity of the test set of 84.00%, the specificity of 83.33%, and the AUC value of 0.916.In the calibration curve, the prediction curve of the nomogram model was in good agreement with the ideal curve, and the decision curve had a good net benefit. ConclusionsMammograms can be a useful tool for preoperative assessment of Her-2 status in breast cancer patients. -
Key words:
- breast neoplasmas /
- mammography /
- Her-2 expression /
- radiomics /
- nomogram
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表 1 乳腺癌病人影像学表现(n)
参数 训练集(n=183) χ2 P 测试集(n=79) χ2 P HER2(-) HER2(+) HER2(-) HER2(+) 乳腺致密度 非致密型 56 14 11.92 < 0.01 22 5 3.27 >0.05 致密型 62 51 32 20 病灶位置 左侧 50 37 3.56 >0.05 32 10 2.55 >0.05 右侧 68 28 22 15 肿块 有 97 39 10.83 < 0.01 43 15 3.37 >0.05 无 21 26 11 10 密度 高密度 96 53 0.00 >0.05 44 23 1.47 >0.05 等密度 22 12 10 2 毛刺 有 29 15 0.05 >0.05 18 7 0.23 >0.05 无 89 50 36 18 不对称影 有 23 34 21.05 < 0.01 12 12 5.37 < 0.05 无 95 31 42 13 结构扭曲 有 11 38 51.62 < 0.01 10 16 16.01 < 0.01 无 107 27 44 9 恶性钙化 有 31 44 29.73 < 0.01 13 19 19.12 < 0.01 无 87 21 41 6 乳头乳晕改变 有 18 22 8.48 < 0.01 14 13 5.16 < 0.01 无 100 43 40 12 腋窝肿大淋巴结 有 20 33 23.30 < 0.01 8 15 16.91 < 0.01 无 98 32 46 10 长径(x±s)/mm 25.68±10.86 36.69±22.91 3.66* < 0.01 24.52±8.99 31.24±12.68 2.39* < 0.01 *示t值 
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表 2 训练组多因素logistic回归分析
参数 OR (95%CI) P 结构扭曲 2.703(4.413~50.474) < 0.01 恶性钙化 1.312(1.399~9.854) < 0.01 腋窝肿大淋巴结 1.733(2.061~15.522) < 0.01
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表 3 基于图像提取的影像组学特征经迭代筛选后选择的6个价值大的特征
影像组学特征 权重值 形状特征2D MLO_original_shape2D_Sphericity(特征1) 一阶特征(提取log滤波图像的一阶平均值) -7.651 CC_log-sigma-3-0-mm-3D_firstorder_Mean(特征2) -4.292 小波转换 MLO_wavelet-LH_glrlm_ShortRunLowGrayLevelEmphasis(特征3) 5.173 CC_wavelet-LH_glcm_DifferenceVariance(特征4) -3.110 CC_wavelet-HH_firstorder_Mean(特征5) -2.776 MLO_wavelet-HL_ngtdm_Strength(特征6) -2.484
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表 4 各模型预测效能比较
模型 AUC(95%CI) 敏感度/% 特异度/% 影像组学模型 训练集 0.765(0.697~0.825) 93.85 51.69 测试集 0.674(0.559~0.775) 92.00 48.15 影像特征模型 训练集 0.871(0.814~0.916) 76.92 84.75 测试集 0.881(0.788~0.943) 68.00 92.59 影像组学列线图模型 训练集 0.920(0.871~0.955) 84.62 84.75 测试集 0.916(0.832~0.967) 84.00 83.33
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