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康柏西普联合阈值下激光治疗糖尿病性黄斑水肿后黄斑区血流密度及形态结构的变化

强甜甜 赵思婕 范宇晨 仇蕊倩 王宇豪 高自清

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康柏西普联合阈值下激光治疗糖尿病性黄斑水肿后黄斑区血流密度及形态结构的变化

    作者简介: 强甜甜(1997-), 女, 硕士研究生
    通讯作者: 高自清, gaozq70@163.com
  • 基金项目:

    蚌埠医学院研究生创新计划 Byycxz21102

    安徽省高校自然科学研究重点项目 KJ2021A0766

  • 中图分类号: R774.1

Analysis of changes in macular blood flow density and morphological structure after Conbercept combined with subthreshold laser treatment of diabetic macular edema

    Corresponding author: GAO Zi-qing, gaozq70@163.com
  • CLC number: R774.1

  • 摘要: 目的探讨康柏西普联合阈值下激光治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)后黄斑区血流密度及黄斑区形态结构的变化。方法选取DME病人60例(60只眼),随机将其分为对照组和观察组,各30例,观察组给予玻璃体腔内注射康柏西普联合视网膜阈值下激光治疗,阈值下激光治疗后第2天行玻璃体腔内注射康柏西普,康柏西普每月注射1次,连续注射3个月,对照组给予单纯玻璃体腔内注射康柏西普治疗,注药次数及间隔时间同观察组。分析2组治疗前后黄斑区浅层毛细血管(SCP)和深层毛细血管(DCP)血流密度、黄斑中心厚度(CMT)、最佳矫正视力(BCVA)的变化情况。结果治疗前后,2组病人SCP血流密度组间和不同时间点差异均无统计学意义(P>0.05);治疗前后2组病人DCP血流密度组间和不同时间点差异均有统计学意义(P < 0.01),2组病人在术后1、2、3个月随着时间的推移DCP血流密度上升(P < 0.05),但观察组的上升程度高于对照组(P < 0.01)。治疗前后,2组病人CMT和BCVA在组间和不同时间点差异均有统计学意义(P < 0.01),2组病人在术后1、2、3个月随着时间的推移CMT和BCVA均呈现下降趋势(P < 0.01),且观察组的降低程度高于对照组(P < 0.01)。结论康柏西普联合阈值下激光及单纯玻璃体腔内注射康柏西普均可减轻DME病人的黄斑水肿,改善DCP密度,提高视功能,但康柏西普联合阈值下激光治疗DME短期内效果更显著。
  • 表 1  2组病人基本资料比较(x±s)

    分组 n 年龄/岁 DM病程/月 随机血糖/(mmol/L) 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg 眼压/mmHg
    观察组 30 14 16 64.33±4.89 48.03±4.86 6.92±0.54 132.90±4.40 80.13±5.64 15.50±1.61
    对照组 30 15 15 62.53±6.50 46.37±4.16 6.81±0.66 132.70±5.09 77.43±5.18 14.93±1.46
    t 0.07* 1.21 1.43 0.72 0.16 1.93 1.43
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
    *示χ2
    下载: 导出CSV

    表 2  2组病人治疗前后SCP和DCP血流密度比较(ni=30;x±s)

    分组 术前 术后1个月 术后2个月 术后3个月 F P MS组内
    SCP
    观察组 38.40±1.89 38.37±2.08 38.17±2.05 38.27±1.87 0.08 >0.05 3.899
    对照组 37.77±1.30 37.83±1.82 37.97±1.54 38.03±1.07 0.83 >0.05 2.129
    t 1.50 1.07* 0.43* 0.61*
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
    DCP
    观察组 39.30±1.56 42.13±1.38** 42.90±0.99**△ 44.57±1.04**△△## 90.75 < 0.01 1.599
    对照组 39.60±1.19 40.80±1.16* 41.47±1.07**△ 42.10±1.24**△△# 25.21 < 0.01 1.361
    t 0.84 4.04 5.37 8.36
    P >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    q检验:与术前比较*P < 0.05, **P < 0.01;与术后1个月比较△P < 0.05,△△P < 0.01;与术后2个月比较#P < 0.05,##P < 0.01;*示t′值
    下载: 导出CSV

    表 3  2组治疗前后CMT和BCVA比较(ni=30;x±s)

    分组 术前 术后1个月 术后2个月 术后3个月 F P MS组内
    CMT/μm
    观察组 453.70±38.71 330.40±30.98** 304.33±19.81**△△ 286.03±17.51**△△# 217.31 < 0.01 789.315
    对照组 447.73±17.71 386.83±15.91** 377.60±14.22**△ 369.43±13.90**△△# 158.10 < 0.01 240.548
    t 0.77* 8.87* 16.46 20.43
    P >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01
    BCVA/LogMAR
    观察组 0.47±0.10 0.29±0.08** 0.23±0.06***△ 0.19±0.06**△# 77.80 < 0.01 0.006
    对照组 0.46±0.10 0.35±0.10** 0.30±0.07**△ 0.25±0.08**△△# 30.93 < 0.01 0.008
    t 0.39 2.57 4.16 3.29
    P >0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01
    q检验:与术前比较*P < 0.05,**P < 0.01;与术后1个月比较△P < 0.05,△△P < 0.01;与术后2个月比较#P < 0.05;*示t′值
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-07-30
  • 录用日期:  2022-12-30
  • 刊出日期:  2023-11-15

康柏西普联合阈值下激光治疗糖尿病性黄斑水肿后黄斑区血流密度及形态结构的变化

    通讯作者: 高自清, gaozq70@163.com
    作者简介: 强甜甜(1997-), 女, 硕士研究生
  • 蚌埠医学院第一附属医院 眼科, 安徽 蚌埠 233004
基金项目:  蚌埠医学院研究生创新计划 Byycxz21102安徽省高校自然科学研究重点项目 KJ2021A0766

摘要: 目的探讨康柏西普联合阈值下激光治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)后黄斑区血流密度及黄斑区形态结构的变化。方法选取DME病人60例(60只眼),随机将其分为对照组和观察组,各30例,观察组给予玻璃体腔内注射康柏西普联合视网膜阈值下激光治疗,阈值下激光治疗后第2天行玻璃体腔内注射康柏西普,康柏西普每月注射1次,连续注射3个月,对照组给予单纯玻璃体腔内注射康柏西普治疗,注药次数及间隔时间同观察组。分析2组治疗前后黄斑区浅层毛细血管(SCP)和深层毛细血管(DCP)血流密度、黄斑中心厚度(CMT)、最佳矫正视力(BCVA)的变化情况。结果治疗前后,2组病人SCP血流密度组间和不同时间点差异均无统计学意义(P>0.05);治疗前后2组病人DCP血流密度组间和不同时间点差异均有统计学意义(P < 0.01),2组病人在术后1、2、3个月随着时间的推移DCP血流密度上升(P < 0.05),但观察组的上升程度高于对照组(P < 0.01)。治疗前后,2组病人CMT和BCVA在组间和不同时间点差异均有统计学意义(P < 0.01),2组病人在术后1、2、3个月随着时间的推移CMT和BCVA均呈现下降趋势(P < 0.01),且观察组的降低程度高于对照组(P < 0.01)。结论康柏西普联合阈值下激光及单纯玻璃体腔内注射康柏西普均可减轻DME病人的黄斑水肿,改善DCP密度,提高视功能,但康柏西普联合阈值下激光治疗DME短期内效果更显著。

English Abstract

  • 预计到2030年,全球糖尿病病人人数预计将从3.66亿上升到5.52亿,而我国糖尿病病人位居世界首位[1-2]。长期血糖过高会导致糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME),其是导致成年人视力下降的主要原因。DME的主要发病机制是眼内血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上调,造成视网膜血管通透性增加,进而引发视力下降[3]。研究[4]发现,以VEGF为靶点的药物在治疗DME方面有显著疗效。阈值下激光光凝是在传统激光技术上的改良,可将连续波激光束切割成一系列重复的微秒级脉冲,使组织在各脉冲之间冷却,从而减少了热量的累积,为DME的治疗提供了一种新的选择。它是通过纯黄色577 nm格栅样光凝,作用于病人的视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium,RPE),具有能量低、短脉冲、不产生热光斑的特点,同时还具有保护黄斑区的光感受器和视网膜感觉神经层组织的优点[5-6]。目前康柏西普对视网膜毛细血管血流的影响尚未明确,以及康柏西普在减轻DME的同时是否会加重视网膜缺血缺氧的状态,而康柏西普联合阈值下激光治疗DME对黄斑区视网膜血流影响的具体机制,都值得探讨。作为一种新型抗VEGF生物制剂,康柏西普能抑制患眼病变部位新生血管的生长,对多种眼底新生血管性疾病均有较好疗效[7-9]。本研究拟通过光学相干断层扫描血管成像(OCTA)观察DME病人治疗前后黄斑区浅表毛细血管丛(SCP)、深层毛细血管丛(DCP)的血流密度、黄斑中心厚度(CMT)以及最佳矫正视力(BCVA)的变化情况,以期为DME病人寻找更佳的治疗方法。

    • 选择2021年4月至2022年4月我院就诊并确诊的DME病人60例(60只眼),随机将其分为对照组和观察组,观察组30例(30只眼),在进行阈值下激光后第2天,第1次行玻璃体腔注射康柏西普治疗,以后每月行一次玻璃体腔注药,共3次。对照组30例(30只眼),行单纯玻璃体腔注射康柏西普治疗,每月一次,连续3个月。本研究获得蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会审批,病人及其家属均对治疗方案知情同意并签署知情同意书。

    • (1) 均行眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA) 检查,确诊为非增殖期糖尿病视网膜病变(NPDR)合并DME,水肿累及黄斑中心;(2)经光学相干断层扫描检查(OCT),CMT为250~500 μm,符合激光和抗VEGF治疗指征的DME病人;(3)单眼发病,无眼部外伤及手术史,如既往未进行过玻璃体切割手术、白内障手术、视网膜激光光凝者;(4)至少完成了3个月的随访;(5)患眼0.3对数视力(LogMAR) < BCVA < 1.0 LogMAR;(6)血糖、血压控制良好,糖化血红蛋白≤6.5%、空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≤9.0 mmol/L、血压 < 150/90 mmHg。

    • (1) 既往有青光眼、外伤等疾病; (2)合并其他黄斑部疾病或其他视网膜病变; (3)3个月内曾行内眼手术; (4)屈光介质严重混浊妨碍眼底观察和治疗者; (5)合并严重心肌梗死、脑梗死、肾衰等疾病者; (6)合并精神疾病难以配合者; (7)对本研究使用药物不耐受者。

    • 2组治疗前均进行BCVA、眼压、OCT及OCTA检查,记录治疗前的视力水平和黄斑厚度。对照组接受康柏西普注射液(成都康弘生物科技有限公司,批准文号S20130012,规格10 mg/mL)0.05 mL玻璃体腔注射,注射方法:从术前第3天起,予以病人术眼左氧氟沙星眼液(中山万汉制药有限公司;批准文号:YBH00832020;规格:5毫升/支)滴眼,一日4次,每次1滴。盐酸奥布卡因(参天制药有限公司;生产批号B2118;规格:20毫升/支)麻醉,用50 g/L聚维酮碘溶液(葫芦岛国帝药业有限公司;国药准字:H21022101;规格:100毫升/支)冲洗结膜囊3 min,在距角膜约4.0 mm处睫状体扁平部位置进针,注射0.05 mL康柏西普,然后迅速拔出。用无菌棉签压住出血点,术毕将妥布霉素地塞米松眼膏(ALCON;国药准字:HJ20181126;规格:3.5克/支)涂在患眼结膜囊内。1个月后进行第2次注射,2个月进后行第3次注射。3次均由同一医师以相同方法注射。观察组接受阈值下激光光凝治疗后第二天行玻璃体腔注射康柏西普,注射方法及手术医师同对照组相同。激光治疗方法:阈值下577 nm黄色激光(NIDEK Inc, Gamagori, Japan)光凝,采用低能量模式(MC-500 Vixi Low Power Mode,LPM),参数设置:曝光时间200 ms,光斑大小150 μm,先在黄斑水肿最轻且远离中心凹>2DD处测定阈能量,从小到大逐渐增加能量直到得到一个可见光斑,100 mW为起始功率,每10 mW逐渐上调能量,每次都移至一个新的区域,直到视网膜出现变白为阈值能量,之后转换成低能量模式,然后降低能量到50%,光凝点在中心凹外围500 μm位置,在多点模式下作C形密集型光凝。

    • 病人于治疗前、治疗后1、2、3个月,行BCVA、眼压、OCT、OCTA等检查。以国际标准对数视力表为标准,对病人进行BCVA检查,结果换算成LogMAR视力进行统计分析。使用RTVue XR Avanti仪器(美国Optovue公司)对病人行OCTA检查,选择HD Angio-retina 3 mm×3 mm扫描模式,对患眼黄斑中心凹进行扫描,用AngioVue软件对患眼黄斑区进行检测SCP和DCP,同时检测CMT,选择图像质量评分≥4者,记录数值。

    • 采用χ2检验、t(或t′)检验、方差分析和q检验。

    • 2组病人年龄、糖尿病病程、随机血糖、收缩压、舒张压、眼压差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。

      分组 n 年龄/岁 DM病程/月 随机血糖/(mmol/L) 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg 眼压/mmHg
      观察组 30 14 16 64.33±4.89 48.03±4.86 6.92±0.54 132.90±4.40 80.13±5.64 15.50±1.61
      对照组 30 15 15 62.53±6.50 46.37±4.16 6.81±0.66 132.70±5.09 77.43±5.18 14.93±1.46
      t 0.07* 1.21 1.43 0.72 0.16 1.93 1.43
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
      *示χ2

      表 1  2组病人基本资料比较(x±s)

    • 治疗前后,2组病人SCP血流密度组间和不同时间点差异均无统计学意义(P>0.05);治疗前后2组病人DCP血流密度组间和不同时间点差异均有统计学意义(P < 0.01),2组病人在术后1、2、3个月随着时间的推移DCP血流密度上升(P < 0.05),但观察组的上升程度高于对照组(P < 0.01)(见表 2)。

      分组 术前 术后1个月 术后2个月 术后3个月 F P MS组内
      SCP
      观察组 38.40±1.89 38.37±2.08 38.17±2.05 38.27±1.87 0.08 >0.05 3.899
      对照组 37.77±1.30 37.83±1.82 37.97±1.54 38.03±1.07 0.83 >0.05 2.129
      t 1.50 1.07* 0.43* 0.61*
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
      DCP
      观察组 39.30±1.56 42.13±1.38** 42.90±0.99**△ 44.57±1.04**△△## 90.75 < 0.01 1.599
      对照组 39.60±1.19 40.80±1.16* 41.47±1.07**△ 42.10±1.24**△△# 25.21 < 0.01 1.361
      t 0.84 4.04 5.37 8.36
      P >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      q检验:与术前比较*P < 0.05, **P < 0.01;与术后1个月比较△P < 0.05,△△P < 0.01;与术后2个月比较#P < 0.05,##P < 0.01;*示t′值

      表 2  2组病人治疗前后SCP和DCP血流密度比较(ni=30;x±s)

    • 治疗前后,2组病人CMT和BCVA在组间和不同时间点差异均有统计学意义(P < 0.01),2组病人在术后1、2、3个月随着时间的推移CMT和BCVA均呈现下降趋势(P < 0.01),且观察组的降低程度高于对照组(P < 0.01)(见表 3)。

      分组 术前 术后1个月 术后2个月 术后3个月 F P MS组内
      CMT/μm
      观察组 453.70±38.71 330.40±30.98** 304.33±19.81**△△ 286.03±17.51**△△# 217.31 < 0.01 789.315
      对照组 447.73±17.71 386.83±15.91** 377.60±14.22**△ 369.43±13.90**△△# 158.10 < 0.01 240.548
      t 0.77* 8.87* 16.46 20.43
      P >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01
      BCVA/LogMAR
      观察组 0.47±0.10 0.29±0.08** 0.23±0.06***△ 0.19±0.06**△# 77.80 < 0.01 0.006
      对照组 0.46±0.10 0.35±0.10** 0.30±0.07**△ 0.25±0.08**△△# 30.93 < 0.01 0.008
      t 0.39 2.57 4.16 3.29
      P >0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01
      q检验:与术前比较*P < 0.05,**P < 0.01;与术后1个月比较△P < 0.05,△△P < 0.01;与术后2个月比较#P < 0.05;*示t′值

      表 3  2组治疗前后CMT和BCVA比较(ni=30;x±s)

    • DME的发生与视网膜灌注不足、血流动力学改变及血—视网膜屏障破坏等因素相关,临床表现为黄斑区视网膜硬性渗出或增厚。目前DME的主要治疗方法包括抗VEGF药物和类固醇玻璃体内注射[10]。抗VEGF药物通过调控血-视网膜屏障、抑制新生血管的生成,促使视网膜内渗出物的吸收,从而有效减轻黄斑水肿。然而,玻璃腔内注射抗VEGF需要多次,且注射环境要求较高,这给病人以及社会带来较为沉重的经济负担,并可能会造成一些与手术侵入性相关的风险,如眼内炎、结膜出血等。

      激光光凝法也可减少视网膜总耗氧量和新生血管的生成,减轻黄斑水肿。传统的激光光凝是通过激光对视网膜组织的热效应造成RPE层和相邻组织的灼伤,减轻耗氧量达到治疗目的。这同时会导致视网膜的损伤,出现夜间视力下降等并发症。为了避免这些缺点,本研究采用阈值下激光,它是一种相对安全的治疗选择,由于它是一种针对特定视网膜目标的非破坏性治疗方法,因此阈值下激光被认为对神经视网膜、RPE和脉络膜没有负面的热效应[11]。2018年MOISSEIEV等[12]首次通过回顾性分析证实,使用阈值下激光光凝治疗DME病人,可减少玻璃体药物注射的次数。但该研究为回顾性分析,提前未设定治疗时机、激光治疗参数等治疗方案及标准,同时非随机对照研究2组病人一般资料存在差异,最终治疗结果可能存在偏差。本研究为随机对照试验,2组病人治疗前一般资料差异均无统计学意义。有学者[13]发现,阈值下激光对部分病人改善并不明显。因此,我们选择联合玻璃体腔内注药探究是否能使DME病人获益更多。本试验将玻璃体腔内注射康柏西普联合阈值下激光治疗DME,与单纯玻璃体腔内注射康柏西普对比,发现前者CMT下降的更明显,BCVA提高的更多,在减轻黄斑区水肿和提高视功能等方面的效果更为显著。考虑机制为:康柏西普通过拮抗作用抑制新生血管,调控血—视网膜屏障功能,减少黄斑区血管的渗漏,从而达到改善黄斑水肿的作用[14-15],阈值下激光作用于RPE层,可刺激诱导RPE细胞泵功能的恢复,促进视网膜水肿的快速吸收,两者通过不同作用机制协同减轻黄斑水肿,有利于改善病人的临床症状。这与国内外相关研究基本一致,ALTINEL等[16]亦发现联合治疗DME相较于单纯玻璃体腔注药可更好地减轻水肿。此外,张祺等[17]发现阿柏西普联合微脉冲激光治疗DME安全,有效,并且注射频数明显减少。

      针对DME的治疗,以往的研究多集中于黄斑水肿的消退和中心视力的恢复。本研究不仅观察了DME病人视力恢复情况,还对治疗前后黄斑区深层、浅层毛细血管血流密度改变情况进行了重点评估,以期更全面的评价DME的治疗效果。研究[18]发现,DR病人SCP、DCP毛细血管层血流密度均低于正常人,提示视网膜存在缺血现象。KIM等[19]通过使用OCTA量化糖尿病视网膜病变中视网膜微血管的变化发现DR病人SCP、DCP均降低,且病情越重,降低越明显。本研究结果显示,康柏西普治疗DME能明显改善DCP血流密度,但对SCP血流密度无明显影响,推测其可能的原因为黄斑水肿多位于视网膜深层,VEGF通过破坏DCP屏障使其通透性增加,导致黄斑水肿,而水肿又进一步压迫DCP,使其血流量减少,而注射康柏西普治疗后,血管通透性得到改善,水肿消退,DCP也随之增加。SUZUKI等[20]发现多次抗VEGF治疗后可减少无灌注区的大小并改善了视网膜血流密度,尤其是在视网膜深层毛细血管层。本研究结果与之相一致。相关研究表明:DCP血流密度远大于SCP血流密度[21]。因此,视网膜深层可能比浅层更容易受到影响。VUJOSEVIC等[22]在微脉冲激光治疗DME的研究过程中,DCP的变化比在SCP中更明显。本研究结果与之相符。此外,本研究中,康柏西普联合阈值下激光组比单纯玻璃体腔内注射康柏西普组DCP血流密度增加的更多,推测其可能的原因为阈值下激光选择性作用于RPE层,RPE细胞开启自我修复功能,通过调控VEGF下调、色素上皮衍生因子表达正常化、热休克蛋白激活等[23-24]方式来改善视网膜屏障的功能,血管通透性得到了改善,进而水肿消退,DCP血流密度也随之增加,其与康柏西普通过不同作用机制发挥协同作用,导致DCP血流密度显著增加。

      综上所述,康柏西普联合阈值下激光治疗DME,短期内可改善黄斑区深层毛细血管血流密度,减轻黄斑水肿,提高病人视功能。但本研究样本量较小,随访时间短,结果可能存在一定的偏差,后续应扩大样本量进行更深入的研究,进一步明确康柏西普联合阈值下激光对DME病人血流密度的影响。

参考文献 (24)

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