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SIRT1基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性及疗效关系

徐炜棉 杨凯瑞 李宁 王国峰

引用本文:
Citation:

SIRT1基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性及疗效关系

    作者简介: 徐炜棉(1992-), 女, 硕士, 住院医师
    通讯作者: 王国峰, wango5101@126.com
  • 中图分类号: R544.1

Study on the relationship between the rs3758391 mutation in the promoter region of SIRT1 gene and susceptibility and efficacy of different grades of elderly hypertension

    Corresponding author: WANG Guo-feng, wango5101@126.com
  • CLC number: R544.1

  • 摘要: 目的探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性的关系以及基因型与应用硝苯地平治疗效果的关系。方法选取老年高血压病人220例作为观察组,同期健康体检者185名作为对照组。采用TaqMan法检测SIRT1基因rs3758391位点多态性,分析SIRT1基因多态性与老年原发性高血压的关系。观察组病人接受硝苯地平治疗,比较不同基因型病人治疗前后舒张压(DBP)、收缩压(SBP),分析基因型对疗效的预测价值。结果SIRT1基因rs3758391位点存在T、C 2种等位基因,观察组和对照组基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P < 0.01),观察组不同高血压分级病人基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P < 0.01)。观察组1~3级高血压病人经硝苯地平治疗后,SBP、DBP均较治疗前明显降低(P < 0.01),且TT基因型病人治疗后SBP和DBP均低于CT、CC基因型(P < 0.05~P < 0.01)。220例病人中控制不良者34例,控制良好者186例,TT型病人的控制良好率高于CT+CC型病人(P < 0.05)。结论SIRT1基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性以及血压控制效果密切相关,其中含有C等位基因的病人高血压分级较高,血压控制效果较差,可考虑纳入SIRT1作为高血压疗效评估标志物。
  • 表 1  2组基因型和等位基因分布比较

    分组 n 基因型(例数) 等位基因(频数)
    TT CT CC T C
    观察组 220 122 68 30 312 128
    对照组 185 132 40 13 304 66
    χ2 11.43 13.97
    P < 0.01 < 0.01
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    表 2  观察组不同分级病人基因型和等位基因频率分布比较

    高血压分级 n 基因型(例数) 等位基因(频数)
    TT CT CC T C
    1级 78 50 20 8 120 36
    2级 98 52 36 10 140 56
    3级 44 20 12 12 52 36
    χ2 11.41 8.72
    P < 0.01 < 0.01
    下载: 导出CSV

    表 3  1级高血压病人治疗前后血压比较(x±s)

    基因型 n SBP/mmHg DBP/mmHg
    治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
    TT 50 149.54±3.92 116.53±4.72** 95.35±2.62 76.53±3.92**
    CT 20 150.73±3.73 120.42±5.23**## 95.63±2.42 78.73±4.24**#
    CC 8 151.42±3.63 122.62±5.58**## 96.12±2.31 80.75±4.28**#
    F 1.26 8.08 0.35 4.96
    P >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01
    MS组内 14.793 24.390 6.466 16.303
    组内配对t检验:**P < 0.01;q检验:与TT基因型比较#P < 0.05,##P < 0.01
    下载: 导出CSV

    表 4  2级高血压病人治疗前后血压比较(x±s)

    基因型 n SBP/mmHg DBP/mmHg
    治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
    TT 52 169.23±3.42 127.53±4.58** 104.53±2.55 80.56±3.92**
    CT 36 168.74±3.53 129.66±4.77**# 105.11±2.42 83.72±3.63**##
    CC 10 170.03±3.28 132.73±5.69**## 105.57±2.61 85.36±3.41**##
    F 0.59 5.83 1.03 11.36
    P >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01
    MS组内 11.889 22.710 6.293 14.205
    组内配对t检验:**P < 0.01;q检验:与TT基因型比较#P < 0.05,##P < 0.01
    下载: 导出CSV

    表 5  3级高血压病人治疗前后血压比较(x±s)

    基因型 n SBP/mmHg DBP/mmHg
    治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
    TT 20 186.83±3.52 132.51±5.22** 115.24±3.44 83.54±4.15**
    CT 12 187.72±3.74 136.75±5.62**## 115.55±3.62 86.26±3.87**
    CC 12 188.03±3.52 139.25±5.87**## 116.13±3.17 88.75±4.22**##
    F 0.49 6.04 0.25 6.22
    P ≥0.05 ≤0.01 ≥0.05 ≤0.01
    MS组内 12.818 30.345 11.695 16.777
    组内配对t检验:**P < 0.01;q检验:与TT基因型比较#P < 0.05,##P < 0.01
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-03-17
  • 录用日期:  2023-06-14
  • 刊出日期:  2023-11-15

SIRT1基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性及疗效关系

    通讯作者: 王国峰, wango5101@126.com
    作者简介: 徐炜棉(1992-), 女, 硕士, 住院医师
  • 解放军第九六〇医院 干部病房二科, 山东 济南 250031

摘要: 目的探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性的关系以及基因型与应用硝苯地平治疗效果的关系。方法选取老年高血压病人220例作为观察组,同期健康体检者185名作为对照组。采用TaqMan法检测SIRT1基因rs3758391位点多态性,分析SIRT1基因多态性与老年原发性高血压的关系。观察组病人接受硝苯地平治疗,比较不同基因型病人治疗前后舒张压(DBP)、收缩压(SBP),分析基因型对疗效的预测价值。结果SIRT1基因rs3758391位点存在T、C 2种等位基因,观察组和对照组基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P < 0.01),观察组不同高血压分级病人基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P < 0.01)。观察组1~3级高血压病人经硝苯地平治疗后,SBP、DBP均较治疗前明显降低(P < 0.01),且TT基因型病人治疗后SBP和DBP均低于CT、CC基因型(P < 0.05~P < 0.01)。220例病人中控制不良者34例,控制良好者186例,TT型病人的控制良好率高于CT+CC型病人(P < 0.05)。结论SIRT1基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性以及血压控制效果密切相关,其中含有C等位基因的病人高血压分级较高,血压控制效果较差,可考虑纳入SIRT1作为高血压疗效评估标志物。

English Abstract

  • 目前,一般认为高血压与饮食习惯、年龄、遗传以及环境等因素密切关联,但具体发病机制尚未完全明确,研究[1]认为,血管活性物质的异常表达使得外周血管平滑肌过度收缩,进而增加外周阻力,参与高血压的发生发展。其中,内皮型一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶是机体重要的血管舒张因子,于血管内皮中产生NO,刺激血管扩张,进而降低血压,从而发挥良好的心血管保护作用[2-3]。近年研究[4]发现,沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)对血管衰老具有明显保护作用,其通过上调内皮型NO合酶而诱导NO产生,发挥血管舒张作用,从而有效缓解或者遏制血压升高。国内外研究[5-6]报道,通过药物基因学研究寻找与高血压易感性、疗效相关的基因多态性,可指导临床个性化精准治疗,从而提高疗效。SIRT1基因多态性已被证实与高血压的发生、发展密切关联,但其与老年高血压病人不同分级易感性的关系及对治疗效果的预测价值尚不明确,本研究通过分析老年高血压病人SIRT1基因启动子区rs3758391位点多态性,从分子水平研究其与高血压易感性和疗效关系,以期为临床个性化治疗提供参考。

    • 选取我院2018-2020年收治的老年高血压病人220例作为观察组,其中男126例,女94例,年龄60~88岁;选取同期健康体检者185名作为对照组,其中男95名,女90名,年龄60~86岁。纳入标准:(1)高血压病人符合诊断标准[7],病人连续3次测量血压≥140/90 mmHg;(2)对照组无高血压治疗史,且入组时测量血压 < 140/90 mmHg;(3)年龄≥60岁;(4)依从性好,无明显认知障碍,病历资料完整。排除标准:(1)各种原因导致的继发性高血压;(2)恶性肿瘤、糖尿病、甲状腺疾病;(3)严重心、肝、肾等功能障碍;(4)伴随免疫、血液、神经系统疾病;(5)无法配合研究或随访者。2组受试者性别、年龄等一般资料具有可比性。本研究获得我院伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。

    • 采集受试者外周肘静脉血(EDTA抗凝),DNA提取试剂盒[凯杰生物工程(深圳)有限公司]提取全血基因组DNA,DYY-10C型琼脂糖电泳仪(北京六一仪器厂)、OneC型紫外可见分光光度计(美国赛默飞世尔公司)检测DNA质量和浓度,将DNA样本稀释至同一浓度,4 ℃保存。根据GenBank、NCBI等数据库寻找SIRT1基因序列号,借助Primer 5引物设计软件设计引物,SIRT1基因rs3758391位点引物序列:5′-ACG CAG GTA ATT GAT GCA GT-3′(上游),5′-CGT GAG CTA TCT AGC CGT T-3′(下游)。PCR反应体系共20 μL,包括上、下游引物各1 μL,0.5 μL Taq酶,1 μL Ready Reaction Premix,3.5 μL BigDye sequencing Buffer,2 μL DNA模版,无菌水定容至20 μL。PCR扩增条件,94 ℃×15 min;94 ℃×20 s,56 ℃×30 s,72 ℃×1 min,共40个循环。PCR产物经纯化后,应用ABI3730测序仪进行测序,使用BLAST软件同源性分析测序结果。

    • 检测2组受试者收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。观察组病人均口服硝苯地平缓释片20 mg/d进行治疗,共5周,治疗后血压 < 140/90 mmHg表明控制良好。高血压分级标准[7]:1级,SBP 140~ < 159 mmHg,DBP 90~ < 99 mmHg;2级,SBP 160~ < 179 mmHg,DBP 100~ < 109 mmHg;3级,SBP≥180 mmHg,DBP≥110 mmHg。

    • 采用t检验、方差分析、q检验和χ2检验。

    • SIRT1基因rs3758391位点存在T、C 2种等位基因,2组基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。

      分组 n 基因型(例数) 等位基因(频数)
      TT CT CC T C
      观察组 220 122 68 30 312 128
      对照组 185 132 40 13 304 66
      χ2 11.43 13.97
      P < 0.01 < 0.01

      表 1  2组基因型和等位基因分布比较

    • 观察组不同高血压分级病人的基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。

      高血压分级 n 基因型(例数) 等位基因(频数)
      TT CT CC T C
      1级 78 50 20 8 120 36
      2级 98 52 36 10 140 56
      3级 44 20 12 12 52 36
      χ2 11.41 8.72
      P < 0.01 < 0.01

      表 2  观察组不同分级病人基因型和等位基因频率分布比较

    • 观察组1~3级高血压病人经硝苯地平治疗后,SBP、DBP均较治疗前明显降低(P < 0.01)。治疗前,1~3级不同基因型病人SBP和DBP差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后,TT基因型病人SBP和DBP均低于CT、CC基因型(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3~5)。

      基因型 n SBP/mmHg DBP/mmHg
      治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
      TT 50 149.54±3.92 116.53±4.72** 95.35±2.62 76.53±3.92**
      CT 20 150.73±3.73 120.42±5.23**## 95.63±2.42 78.73±4.24**#
      CC 8 151.42±3.63 122.62±5.58**## 96.12±2.31 80.75±4.28**#
      F 1.26 8.08 0.35 4.96
      P >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01
      MS组内 14.793 24.390 6.466 16.303
      组内配对t检验:**P < 0.01;q检验:与TT基因型比较#P < 0.05,##P < 0.01

      表 3  1级高血压病人治疗前后血压比较(x±s)

      基因型 n SBP/mmHg DBP/mmHg
      治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
      TT 52 169.23±3.42 127.53±4.58** 104.53±2.55 80.56±3.92**
      CT 36 168.74±3.53 129.66±4.77**# 105.11±2.42 83.72±3.63**##
      CC 10 170.03±3.28 132.73±5.69**## 105.57±2.61 85.36±3.41**##
      F 0.59 5.83 1.03 11.36
      P >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01
      MS组内 11.889 22.710 6.293 14.205
      组内配对t检验:**P < 0.01;q检验:与TT基因型比较#P < 0.05,##P < 0.01

      表 4  2级高血压病人治疗前后血压比较(x±s)

      基因型 n SBP/mmHg DBP/mmHg
      治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
      TT 20 186.83±3.52 132.51±5.22** 115.24±3.44 83.54±4.15**
      CT 12 187.72±3.74 136.75±5.62**## 115.55±3.62 86.26±3.87**
      CC 12 188.03±3.52 139.25±5.87**## 116.13±3.17 88.75±4.22**##
      F 0.49 6.04 0.25 6.22
      P ≥0.05 ≤0.01 ≥0.05 ≤0.01
      MS组内 12.818 30.345 11.695 16.777
      组内配对t检验:**P < 0.01;q检验:与TT基因型比较#P < 0.05,##P < 0.01

      表 5  3级高血压病人治疗前后血压比较(x±s)

    • 观察组220例病人中,控制良好者186例,控制不良者34例,其中TT型病人的控制良好率(90.16%,110/122)高于CT+CC型病人(77.55%,76/98)(χ2=2.56,P < 0.05)。

    • 高血压的主要特点为体循环动脉血压持续升高,可导致心、脑、肾等组织器官发生器质性病变(冠心病、脑卒中、肾功能不全等),既往研究[8-9]证实,老年性高血压已成为多种心脑血管事件的危险因素。高血压属于多因素遗传性疾病,具体发病机制仍处于研究中,有研究[10]认为,机体衰老可增加高血压发生风险,且随着年龄增长,高血压发生风险呈增加趋势,可能原因为老年人群的血管结构改变以及功能减退,如大动脉弹性下降、血管粥样硬化等。另外,也有研究[11]认为老年人群的生理机能减退,肾素-血管紧张素-醛固酮系统反应性降低,从而导致高血压的发生发展。研究[12]发现,SIRT1基因与与年龄相关疾病存在相关性,SIRT1基因多态性可影响血压水平以及冠状动脉粥样硬化发生风险。SIRT1可上调内皮型NO合酶活性以及抑制血管紧张素受体1,从而促进NO合成,舒张血管,发挥心血管保护功能。

      本次研究结果显示,SIRT1基因rs3758391位点存在T、C 2种等位基因,观察组和对照组的基因型、等位基因频率分布差异均有统计学意义,观察组不同高血压分级的基因型和等位基因频率分布差异亦有统计学意义。可能rs3758391位点的T→C突变导致SIRT1基因转录活性降低,进而下调SIRT1基因mRNA表达以及降低SIRT1蛋白表达,使血管舒张活性减退,故而与高血压的发生密切相关。有研究[13]发现,C等位基因与转录因子p53的亲和力明显降低,进而使得SIRT1基因启动子的转录活性降低,参与高血压的进展。临床研究[14]发现,与健康对照组比较,高血压组具有更高的C等位基因频率,SIRT1基因mRNA相对表达量更低。以上研究提示SIRT1基因rs3758391位点突变导致SIRT1基因表达降低,该位点多态性与老年高血压易感性存在相关性。

      良好控制血压对于减少心血管事件以及改善预后具有重要临床价值[15]。硝苯地平是常用降压药物,临床研究[16-17]发现,硝苯地平降压效果存在明显的个体差异,不同个体给予相同剂量降压效果存在差异。随着精准医疗理念的推进以及基因组测序技术发展,越来越多研究关注基因多态性与降压效果关联。本研究结果显示,1~3级老年高血压病人经硝苯地平治疗后,TT基因型病人SBP、DBP均低于CT和CC基因型(P < 0.05),提示SIRT1基因rs3758391位点TT基因型病人对硝苯地平的敏感性较高。进一步分析发现,TT型病人的血压控制良好率高于CT+CC型病人,提示TT基因型病人的降压效果较好,临床上可结合rs3758391位点基因型预测病人预后,CC基因型病人可通过联用或换用其他降血压药物以达到良好的血压控制效果。

      综上,SIRT1基因启动子区rs3758391位点突变与不同分级老年高血压易感性以及血压控制效果密切相关,含有C等位基因的病人高血压分级相对较高,血压控制效果相对较差,SIRT1可帮助预测高血压病人治疗效果。

参考文献 (17)

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