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马来酸依那普利对H型高血压病人的疗效差异与MTHFR基因型的相关性研究

王洁 张玉平 郭建星 陈锦华

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马来酸依那普利对H型高血压病人的疗效差异与MTHFR基因型的相关性研究

    作者简介: 王洁(1983-), 女, 硕士, 主治医师
  • 基金项目:

    “十三五”国家重点研发计划精准研究专项 2016YFC0903100

    “十三五”国家重点研发计划精准研究专项 2016YFC0903101

  • 中图分类号: R544.1

Study on the correlation between different therapeutic effects of enalapril maleate in patients with H-type hypertension and MTHFR genotype

  • CLC number: R544.1

  • 摘要: 目的分析马来酸依那普利治疗H型高血压后不同疗效病人的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因型。方法选取180例H型高血压病人作为研究对象,所有病人均口服马来酸依那普利片,并按治疗效果分为有效组和无效组。比较2组病人MTHFR C677T基因多态性;不同MTHFR基因型病人治疗前后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及同型半胱氨酸(Hcy)差值。结果所有病人经马来酸依那普利治疗后总有效率为77.78%(140/180)。2组病人CC型、CT型、TT型MTHFR基因分布差异无统计学意义(P>0.05);2组组内均为CT型MTHFR基因占比最高。CT、TT基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值均高于CC基因型病人(P < 0.05),TT基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值均高于CC、CT基因型病人(P < 0.05)。结论马来酸依那普利治疗H型高血压后疗效与MTHFR基因型密切相关。
  • 表 1  2组病人一般资料[n;百分率(%)]

    项目 有效组(n=140) 无效组(n=40) χ2 P
    76(54.29) 22(55.00) 0.01 >0.05
    64(45.71) 18(45.00)
    年龄/岁 56.35±9.89 56.07±10.23 0.16 >0.05
    BMI/(kg/m2) 24.28±2.11 24.52±2.08 0.64 >0.05
    病程/年 10.23±4.42 10.50±4.73 0.34 >0.05
    HR/(次/分) 77.56±7.18 77.45±6.95 0.09 >0.05
    TG/(mmol/L) 1.31±0.52 1.37±0.61 0.62 >0.05
    TC/(mmol/L) 4.49±0.52 4.66±0.63 1.74 >0.05
    高血压家族史
      有 15(10.71) 4(10.00) 0.02 >0.05
      无 125(89.29) 36(90.00)
    居住地区
      城市 102(72.86) 30(75.00) 0.07 >0.05
      农村 38(27.14) 10(25.00)
    文化程度
      小学及以下 38(27.14) 8(20.00) 0.89 >0.05
      初中 55(39.29) 18(45.00)
      高中及以上 47(33.57) 14(35.00)
    △示t
    下载: 导出CSV

    表 2  2组病人MTHFR基因检测结果比较[n;百分率(%)]

    分组 n CC CT TT χ2 P
    有效组 140 41(29.29) 63(45.00) 36(25.71) 3.57 >0.05
    无效组 40 6(15.00) 20(50.00) 14(35.00)
    合计 180 47(26.11) 83(46.11) 50(27.78)
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    表 3  不同MTHFR基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值比较(x±s)

    分组 n SBP差值/mmHg DBP差值/mmHg Hcy差值/(μmol/L)
    CC组 47 28.02±5.63 5.21±3.02 6.01±3.05
    CT组 83 33.12±6.36* 8.97±3.44* 12.23±3.56*
    TT组 50 38.28±7.44*# 11.87±4.57*# 17.13±8.12*#
    F 30.16 39.58 56.64
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01
    Ms组内 42.301 13.634 26.542
    q检验:与CC组比较*P < 0.05;与CT组比较#P < 0.05
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-07-11
  • 录用日期:  2022-10-02
  • 刊出日期:  2023-11-15

马来酸依那普利对H型高血压病人的疗效差异与MTHFR基因型的相关性研究

    作者简介: 王洁(1983-), 女, 硕士, 主治医师
  • 山西省长治市人民医院 心血管内科, 046000
基金项目:  “十三五”国家重点研发计划精准研究专项 2016YFC0903100“十三五”国家重点研发计划精准研究专项 2016YFC0903101

摘要: 目的分析马来酸依那普利治疗H型高血压后不同疗效病人的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因型。方法选取180例H型高血压病人作为研究对象,所有病人均口服马来酸依那普利片,并按治疗效果分为有效组和无效组。比较2组病人MTHFR C677T基因多态性;不同MTHFR基因型病人治疗前后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及同型半胱氨酸(Hcy)差值。结果所有病人经马来酸依那普利治疗后总有效率为77.78%(140/180)。2组病人CC型、CT型、TT型MTHFR基因分布差异无统计学意义(P>0.05);2组组内均为CT型MTHFR基因占比最高。CT、TT基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值均高于CC基因型病人(P < 0.05),TT基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值均高于CC、CT基因型病人(P < 0.05)。结论马来酸依那普利治疗H型高血压后疗效与MTHFR基因型密切相关。

English Abstract

  • H型高血压指伴有高同型半胱氨酸血症(HHcy)的高血压,即同型半胱氨酸(Hcy)≥10 μmol/L的高血压病人为H型高血压病人[1]。Hcy是食物中的蛋氨酸代谢的重要中间产物,也是其主要来源方式,Hcy代谢的方式之一为再甲基化为蛋氨酸[2]。有研究[3]证实,高血压和多种基因多态性关系密切,而亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是Hcy代谢的一个关键酶,MTHFR基因C677T位点基因发生遗传缺陷后使MTHFR活化和Hcy再甲基化作用降低,Hcy水平则会升高。目前,在我国受遗传、环境因素的影响,大部分高血压病人都是H型高血压,MTHFR基因C677T位点的突变率较高,同时普遍存在叶酸缺乏的情况,缺乏叶酸会导致蛋氨酸的代谢障碍加重[4]。因此,本研究探讨马来酸依那普利治疗H型高血压后疗效与MTHFR基因型的相关性,以期为H型高血压个体化治疗方案的制定提供参考。

    • 选取我院2019年5月至2021年5月收治的180例H型高血压病人作为研究对象,其中男95例,女85例;年龄43~70岁;体质量指数(BMI)19~27 kg/m2;病程3~20年。纳入标准:(1)符合《中国高血压防治指南2018年修订版》[5]中关于H型高血压的诊断标准;(2)年龄≥18岁;(3)所有病人及家属知情并同意本研究,签署知情同意书。排除标准:(1)近期服用过可能会影响治疗结果的相关药物;(2)合并糖尿病、高脂血症等并发症;(3)患有严重心脑血管疾病;(4)合并恶性肿瘤;(5)合并严重肝肾肺疾病;(6)合并感染性疾病;(7)精神障碍。本研究已获得我院伦理委员会批准(2021-19号)。

    • 所有病人均口服马来酸依那普利片(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司,国药准字H32026568,规格5 mg),1片/次,2次/天。治疗周期为2个月。

    • (1) 治疗效果评估。依据《H型高血压诊断与治疗专家共识》[6]评估,显效,病人收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及Hcy均恢复至正常水平;有效,病人SBP、DBP及Hcy有所下降,但未达到正常水平;无效,病人SBP、DBP及Hcy无明显变化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。将显效及有效病人纳入有效组,将无效病人纳入无效组。(2)MTHFR C677T基因多态性检测。采集病人静脉血2 mL,使用西安金磁纳米生物技术有限公司提供的MTHFR C677T基因检测试剂盒以紫光分光光度法检测病人DNA,引物为F:CTC CCT ACT TGT AAA CTT GT,R:ATA GGG TTC ATT CCC ATA CG,退火温度为63.0 ℃,内切酶为HinfⅠ,产物为274/248/46 bp,根据检测结果将病人分为野生型CC组、杂合型CT组、突变型TT组。(3)血压监测。采用RBP-6100脉搏波血压计(深圳瑞光康泰科技有限公司)测量病人治疗前后的SBP、DBP,计算治疗前后SBP、DBP的差值。(4)生化指标检测。治疗前后抽取病人2 mL静脉血,分离血清,采用iChem-520全自动血液生化分析仪(深圳市库贝尔生物科技股份有限公司)以酶联免疫吸附法检测病人血清中Hcy水平,计算治疗前后Hcy的差值,试剂盒由上海原鑫生物科技有限公司提供。

    • 采用t检验、χ2检验、方差分析和q检验。

    • 所有病人治疗后显效84例,有效56例,无效40例,总有效140例,总有效率为77.78%。

    • 2组病人性别、年龄、BMI、病程、心率(HR)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高血压家族史、居住地区、文化程度差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。

      项目 有效组(n=140) 无效组(n=40) χ2 P
      76(54.29) 22(55.00) 0.01 >0.05
      64(45.71) 18(45.00)
      年龄/岁 56.35±9.89 56.07±10.23 0.16 >0.05
      BMI/(kg/m2) 24.28±2.11 24.52±2.08 0.64 >0.05
      病程/年 10.23±4.42 10.50±4.73 0.34 >0.05
      HR/(次/分) 77.56±7.18 77.45±6.95 0.09 >0.05
      TG/(mmol/L) 1.31±0.52 1.37±0.61 0.62 >0.05
      TC/(mmol/L) 4.49±0.52 4.66±0.63 1.74 >0.05
      高血压家族史
        有 15(10.71) 4(10.00) 0.02 >0.05
        无 125(89.29) 36(90.00)
      居住地区
        城市 102(72.86) 30(75.00) 0.07 >0.05
        农村 38(27.14) 10(25.00)
      文化程度
        小学及以下 38(27.14) 8(20.00) 0.89 >0.05
        初中 55(39.29) 18(45.00)
        高中及以上 47(33.57) 14(35.00)
      △示t

      表 1  2组病人一般资料[n;百分率(%)]

    • 2组病人CC型、CT型、TT型MTHFR基因分布差异无统计学意义(P>0.05);2组组内均为CT型MTHFR基因占比最高(见表 2)。

      分组 n CC CT TT χ2 P
      有效组 140 41(29.29) 63(45.00) 36(25.71) 3.57 >0.05
      无效组 40 6(15.00) 20(50.00) 14(35.00)
      合计 180 47(26.11) 83(46.11) 50(27.78)

      表 2  2组病人MTHFR基因检测结果比较[n;百分率(%)]

    • CT、TT基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值均高于CC基因型病人(P < 0.05),TT基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值均高于CC、CT基因型病人(P < 0.05)(见表 3)。

      分组 n SBP差值/mmHg DBP差值/mmHg Hcy差值/(μmol/L)
      CC组 47 28.02±5.63 5.21±3.02 6.01±3.05
      CT组 83 33.12±6.36* 8.97±3.44* 12.23±3.56*
      TT组 50 38.28±7.44*# 11.87±4.57*# 17.13±8.12*#
      F 30.16 39.58 56.64
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01
      Ms组内 42.301 13.634 26.542
      q检验:与CC组比较*P < 0.05;与CT组比较#P < 0.05

      表 3  不同MTHFR基因型病人治疗前后SBP、DBP及Hcy差值比较(x±s)

    • HHcy和高血压是导致心脑血管疾病发生的两个独立危险因素,且具有诱发不良心血管事件的作用,合并HHcy的高血压病人发生脑卒中和死亡的风险也更高,而Hcy是房颤、高血压发生发展过程中的危险因子[7],据此,我国将Hcy≥10 μmol/L的高血压病人定义为H型高血压[8]。随着现在社会人口老龄化的加剧及生活方式、饮食习惯的改变,H型高血压的发病率逐渐呈现出上升趋势,已引起临床重视[9]。H型高血压的治疗药物有利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等,马来酸依那普利作为一种新型降压药,对于Hcy和血压的控制效果较好[10]。有研究[11]指出,MTHFR基因是叶酸代谢的关键调剂酶,不同MTHFR基因型病人对Hcy的影响不一样。基于此,本研究探讨马来酸依那普利治疗H型高血压后不同疗效病人与MTHFR基因型的相关性。

      本研究显示,所有病人治疗后总有效率达到77.78%,疗效基本满意,提示马来酸依那普利治疗效果较好,可帮助稳定H型高血压病人的血压,降低Hcy水平。马来酸依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂,进入人体后水解为依那普利,依那普利可抑制血管紧张素转换酶,减少体内血管紧张素Ⅱ的含量,舒张血管,降低血压[12]

      本研究中,有效组和无效组的MTHFR基因检测结果显示,2组中均为CT型占比较高。刘自强等[13]将121例H型高血压病人按MTHFR C677T基因型分为CC型、CT型、TT型3组,3组占比分别为25.6%、24.8%、49.6%,TT型占比最高,这与本研究结果存在一定出入;沈晓红等[14]发现健康人和非H型高血压病人中CC型占比最高,H型高血压病人中CT型占比最高,与本研究结果一致。笔者分析H型高血压病人MTHFR基因分型不一样的原因可能是与样本量及所选病人的地域差异相关,受我国地域广阔的影响,MTHFR基因型的分布也有差别[15-16]

      本研究结果显示,所有病人MTHFR基因TT型治疗前后SBP、DBP及Hcy差值最大,提示MTHFR基因突变和Hcy可能是影响H型高血压病人疗效的重要因素。MTHFR在四氢叶酸提供给Hcy甲基后将Hcy催化为蛋氨酸,MTHFR基因突变为TT型后活性降低,阻碍了Hcy的正常代谢,导致Hcy大量聚集,此时给予马来酸依那普利治疗TT基因型最为敏感,效果最好,Hcy下降也最显著[17]。而MTHFR基因TT型病人Hcy下降时血压也会随之下降,这与Hcy和SBP、DBP的互为因果关系相关[18]

      综上所述,MTHFR基因与马来酸依那普利治疗H型高血压后的疗效密切相关,TT基因型病人可在使用马来酸依那普利治疗时获益更多,临床医师应当更加关注H型高血压病人的MTHFR基因分型,并依据此采取个体化治疗方案,以提高病人的治疗效果。

参考文献 (18)

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