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IMRT联合EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌疗效观察

赵昕 闵旭红

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IMRT联合EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌疗效观察

    作者简介: 赵昕(1984-), 女, 主治医师
    通讯作者: 闵旭红, mxh19239@163.com
  • 中图分类号: R734.2

Clinical efficacy of IMRT radiotherapy combined with EGFR-TKI in the targeting therapy of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation

    Corresponding author: MIN Xu-hong, mxh19239@163.com
  • CLC number: R734.2

  • 摘要: 目的探讨适型调强放疗(IMRT)联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌病人的临床效果。方法回顾性选取56例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌病人为研究对象,依据治疗方式的不同分为联合组和对照组,各28例。其中对照组仅给予EGFR-TKI靶向治疗,联合组在对照组基础上配合IMRT放疗。比较2组疗效及生存情况,并统计治疗期间不良反应发生率。结果联合组治疗后客观缓解率为82.14%,明显高于对照组的57.14%(P < 0.01)。联合组病人中位无进展生存时间和中位总生存时间均长于对照组(P < 0.05)。联合组胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、皮肤反应、头晕头痛及口腔黏膜炎等不良反应发生率与对照组相比差异均无统计学意义(P>0.05)。结论IMRT放疗联合EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌疗效显著,可提高客观缓解率,提高局部控制率,改善病人生存情况,且不增加不良反应发生率。
  • 图 1  2组无进展生存时间Kaplan-Meier曲线

    图 2  2组生存时间Kaplan-Meier曲线

    表 1  2组病人一般资料比较[n; 百分率(%)]

    分组 n 年龄/岁 病理类型 TNM分期 病灶转移情况
    腺癌 非腺癌 ⅢB期 Ⅳ期 骨转移 肺内转移 头颅转移 其他内脏及淋巴结转移
    对照组 28 15 13 60.54±7.85 20(71.43) 8(28.57) 14(50.00) 14(50.00) 13(46.43) 20(71.43) 6(21.43) 3(10.71)
    联合组 28 17 11 60.21±7.64 18(64.29) 10(35.71) 13(46.43) 15(53.57) 12(25.00) 18(64.29) 8(28.57) 4(14.29)
    χ2 0.29 0.16* 0.33 0.07 0.07 0.33 0.38 0.16
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
    分组 n EGFR突变类型 靶向用药情况
    EGFR 19外显子缺失突变 EGFR 21外显子缺失突变 EGFR T790M突变 吉非替尼片 埃克替尼 厄洛替尼
    对照组 28 16(57.14) 10(35.72) 2(7.14) 18(64.28) 5(17.86) 5(17.86)
    联合组 28 15(53.57) 11(39.29) 2(7.14) 20(71.43) 6(21.43) 2(7.14)
    χ2 0.08 1.48
    P >0.05 >0.05
    *示t
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    表 2  2组病人治疗后疗效比较[n;百分率(%)]

    分组 n 完全缓解 部分缓解 稳定 进展 uc P
    对照组 28 2(7.14) 14(50.00) 5(17.86) 7(25.00) 2.63 < 0.01
    联合组 28 4(14.29) 19(67.86) 3(10.71) 2(7.14)
    合计 56 6(10.71) 33(58.93) 8(14.29) 9(16.07)
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    表 3  2组病人治疗期间不良反应发生率比较[n; 百分率(%)]

    分组 n 胃肠道反应/度 骨髓抑制/度 肝肾功能损伤/度 皮肤反应/度 头晕头痛/度 口腔黏膜炎/度
    对照组 28 12(42.86) 0(0.00) 3(10.71) 0(0.00) 4(14.29) 0(0.00) 20(71.43) 1(3.57) 4(14.29) 0(8.00) 6(21.43) 0(0.00)
    联合组 28 14(50.00) 2(7.14) 4(14.29) 2(7.14) 3(10.71) 0(0.00) 21(75.00) 1(3.57) 4(14.29) 1(3.57) 4(14.29) 1(3.57)
    uc 3.50 3.11 0.00 0.10 1.02 1.42
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
    下载: 导出CSV
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    [20] 刘海涛李陆风李殿明刘佳慧 . PIK3CA对埃克替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌病人的疗效预测. 蚌埠医学院学报, 2019, 44(8): 1015-1019. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2019.08.010
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-10-30
  • 录用日期:  2021-07-30
  • 刊出日期:  2023-11-15

IMRT联合EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌疗效观察

    通讯作者: 闵旭红, mxh19239@163.com
    作者简介: 赵昕(1984-), 女, 主治医师
  • 安徽省胸科医院 肿瘤放疗科, 安徽 合肥 230022

摘要: 目的探讨适型调强放疗(IMRT)联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌病人的临床效果。方法回顾性选取56例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌病人为研究对象,依据治疗方式的不同分为联合组和对照组,各28例。其中对照组仅给予EGFR-TKI靶向治疗,联合组在对照组基础上配合IMRT放疗。比较2组疗效及生存情况,并统计治疗期间不良反应发生率。结果联合组治疗后客观缓解率为82.14%,明显高于对照组的57.14%(P < 0.01)。联合组病人中位无进展生存时间和中位总生存时间均长于对照组(P < 0.05)。联合组胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、皮肤反应、头晕头痛及口腔黏膜炎等不良反应发生率与对照组相比差异均无统计学意义(P>0.05)。结论IMRT放疗联合EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌疗效显著,可提高客观缓解率,提高局部控制率,改善病人生存情况,且不增加不良反应发生率。

English Abstract

  • 肺癌的发病率及病死率均居恶性肿瘤首位,其中非小细胞肺癌所占比例大约为肺癌总例数的90%,严重危害人类的身体健康及生命安全[1-3]。非小细胞肺癌早期症状不明显,以致大多病人发展至中晚期才发现,此时病灶往往已发生转移,预后极差[4]。对于此类病人临床目前多以靶向治疗、局部放、化疗等为主,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)靶向治疗因具有疗效好、安全性高等优点,已成为临床治疗非小细胞肺癌的推荐方案,尤其是对EGFR基因突变敏感性高的病人[5]。但随着治疗的不断进展,病人会出现耐药性或者发生远处局部转移而使靶向治疗以失败告终,故急需寻找其他的治疗手段来弥补其不足,以尽可能改善病人生存质量,延长病人生存时间。适型调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)治疗肿瘤局部控制率高、不良反应小,可有效提高病人生存率,改善症状,减少不良反应[6]。但关于二者联合治疗对非小细胞肺癌的作用效果临床研究较少。基于此,本研究旨在探讨IMRT联合EGFR-TKI靶向治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌病人的临床效果。现作报道。

    • 回顾性分析我院2017年1月至2019年1月期间接治的56例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌病人,按照治疗方式分为2组,联合组和对照组各28例。均具有可比性。2组病人性别、年龄、病理类型、TNM分期、EGFR突变及靶向用药情况等一般临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。

      分组 n 年龄/岁 病理类型 TNM分期 病灶转移情况
      腺癌 非腺癌 ⅢB期 Ⅳ期 骨转移 肺内转移 头颅转移 其他内脏及淋巴结转移
      对照组 28 15 13 60.54±7.85 20(71.43) 8(28.57) 14(50.00) 14(50.00) 13(46.43) 20(71.43) 6(21.43) 3(10.71)
      联合组 28 17 11 60.21±7.64 18(64.29) 10(35.71) 13(46.43) 15(53.57) 12(25.00) 18(64.29) 8(28.57) 4(14.29)
      χ2 0.29 0.16* 0.33 0.07 0.07 0.33 0.38 0.16
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
      分组 n EGFR突变类型 靶向用药情况
      EGFR 19外显子缺失突变 EGFR 21外显子缺失突变 EGFR T790M突变 吉非替尼片 埃克替尼 厄洛替尼
      对照组 28 16(57.14) 10(35.72) 2(7.14) 18(64.28) 5(17.86) 5(17.86)
      联合组 28 15(53.57) 11(39.29) 2(7.14) 20(71.43) 6(21.43) 2(7.14)
      χ2 0.08 1.48
      P >0.05 >0.05
      *示t

      表 1  2组病人一般资料比较[n; 百分率(%)]

    • 纳入标准: (1)经CT引导下肿瘤组织穿刺活检或纤维支气管镜活检后病理及基因检测,确诊为EGFR突变型晚期非小细胞肺癌病人[7],并经MRI检测确定病灶转移位置;(2)所有病人均为初治者,卡氏功能状态(Karnofsky,KPS)评分均≥60分,均属于肿瘤寡转移(病灶数目≤5个且转移器官数目≤3个);(3)符合IMRT放疗、EGFR-TKI靶向治疗适应证;(4)病人临床病理资料完整;(5)病人及其家属均对本研究知晓,并自愿参与。排除标准: (1)无法耐受本研究治疗方案或中途放弃治疗病人(本研究中排除1例因出现脊柱转移中途放弃治疗的女性病人);(2)伴随有血液系统疾病、感染性疾病或免疫系统疾病病人;(3)存在严重心、肝、肾等脏器功能不健全病人;(4)放、化疗禁忌病人;(5)精神疾病病人。

    • 易瑞沙(规格: 250 mg,批准文号: H20090759,厂家: AstraZeneca UK Limited);伊瑞可[规格: 250 mg,批准文号: 国药准字H20163465,厂家: 齐鲁制药(海南)有限公司];埃克替尼(规格: 125 mg,批准文号: 国药准字H20110061,厂家: 贝达药业股份有限公司);厄洛替尼[规格: 150 mg,批准文号: H20120102,厂家: F.Hoffmann-La Roche Ltd.(意大利)]。

      对照组: 仅给予EGFR-TKI靶向治疗。病人口服吉非替尼(易瑞沙或伊瑞可250 mg,每天1次)或埃克替尼(125 mg,每天3次)或厄洛替尼(150 mg,每天1次),直至疾病进展为止。联合组: 在对照组基础上配合IMRT放疗。采用美国瓦里安直线加速器对存在头颅转移病灶或者其他部位转移病灶的病人进行治疗。头颅转移病灶治疗具体如下: (1)对病人头部进行头膜固定,行颅脑CT扫描;(2)准确定位病灶位置,并勾画出肿瘤靶区及保护区;(3)以45%~70%剂量曲线包绕肿瘤病灶,中心剂量范围为24~40 Gy,周边剂量范围为12~20 Gy。其他部位转移病灶治疗具体如下: (1) 利用真空负压袋对病人进行体位固定;(2) 对病人体表行增强CT扫描,以准确定位病人病灶位置;(3)勾画出肿瘤靶区及周围保护区,其中肿瘤原发病灶及转移病灶为大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV),而计划靶区体积(planned target volume,PTV)是在GTV基础上外扩1~2 cm;(4)根据病灶大小确定单靶点(PTV < 3 cm)或多靶点(PTV >3 cm)照射;(5)单次剂量在1.8~2.5 Gy之间,治疗总剂量为40~60 Gy,分20~30次治疗。

    • 生存情况: 对病人进行随访,记录2组病人无进展生存时间(progression free survival time,PFS)和总生存时间(overall survival time,OS),并对治疗后1年、2年内病人的生存率进行统计。以病人接受治疗开始到影像学复查时发现肿瘤进展或出现新病灶时间定义为PFS。以病人接受治疗开始到任何原因引起死亡时间或末次随访时间定义为OS。

    • 疗效评定[8]: 以实体瘤疗效评价标准评定近期疗效。完全缓解: 治疗后病人所有靶病灶完全消失,并持续不短于4周;部分缓解: 治疗后病人靶病灶最长径总和缩小30%及以上,并持续不短于4周;稳定: 治疗后病人靶病灶最长径总和缩小少于30%,但未出现其他新病灶;进展: 治疗后病人靶病灶最长径总和增大20%及以上,或出现新病灶。客观缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

    • 对2组病人治疗期间出现的不良反应进行评估,并分别计算不良反应发生率。

    • 采用t检验、χ2检验和秩和检验。

    • 联合组治疗后完全缓解4例,部分缓解19例,客观缓解率为82.14 %(23/28);对照组治疗后完全缓解2例,部分缓解14例,客观缓解率为57.14 %(16/28)。2组疗效差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。

      分组 n 完全缓解 部分缓解 稳定 进展 uc P
      对照组 28 2(7.14) 14(50.00) 5(17.86) 7(25.00) 2.63 < 0.01
      联合组 28 4(14.29) 19(67.86) 3(10.71) 2(7.14)
      合计 56 6(10.71) 33(58.93) 8(14.29) 9(16.07)

      表 2  2组病人治疗后疗效比较[n;百分率(%)]

    • 联合组病人中位PFS和中位OS分别为14.00个月、20.00个月,均长于对照组6.00个月、10.00个月(χ2=6.33, P < 0.05;χ2=14.21, P < 0.05)(见图 12)。2.3 2组病人治疗期间不良反应发生率比较2组病人均未出现因严重不良反应导致无法耐受而终止治疗的情况。2组治疗期间发生的不良反应为Ⅰ~Ⅱ度,均经对症处理后好转或恢复正常。联合组胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、皮肤反应、头晕头痛及口腔黏膜炎等不良反应发生率与对照组相比,差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。

      图  1  2组无进展生存时间Kaplan-Meier曲线

      图  2  2组生存时间Kaplan-Meier曲线

      分组 n 胃肠道反应/度 骨髓抑制/度 肝肾功能损伤/度 皮肤反应/度 头晕头痛/度 口腔黏膜炎/度
      对照组 28 12(42.86) 0(0.00) 3(10.71) 0(0.00) 4(14.29) 0(0.00) 20(71.43) 1(3.57) 4(14.29) 0(8.00) 6(21.43) 0(0.00)
      联合组 28 14(50.00) 2(7.14) 4(14.29) 2(7.14) 3(10.71) 0(0.00) 21(75.00) 1(3.57) 4(14.29) 1(3.57) 4(14.29) 1(3.57)
      uc 3.50 3.11 0.00 0.10 1.02 1.42
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

      表 3  2组病人治疗期间不良反应发生率比较[n; 百分率(%)]

    • 肺癌具有晚期多发转移、恶性程度高、预后差等特点[10-11]。研究[12]显示,全球每年新增肺癌病例大约160万,严重威胁人类的生命健康。EGFR-TKI靶向治疗作为临床EGFR突变晚期非小细胞肺癌病人的一线治疗方案,可明显提高客观缓解率,延长病人PFS和OS,且不良反应少[13]。临床常用的EGFR-TKI靶向药物为吉非替尼、厄洛替尼等,该类药物选择性高、毒性小,可通过阻断细胞内三磷酸腺苷区域连接,抑制EGFR效应器磷酸化,从而有效阻碍肿瘤细胞的生长、增殖,促进其凋亡、坏死,致使肿瘤病灶缩小或消失[14-15]。但随着药物愈渐广谱的应用,肿瘤细胞会产生抗药性而在体内继续残留并生长,最终导致治疗失败而使病人病情加重。因此,临床常联合其他手段来弥补其不足,以提高治疗效果。IMRT是一种局部治疗手段,可通过向肿瘤靶区释放经调制剂量后的射线,实现对肿瘤细胞的摧毁,从而达到有效控制病灶的目的。该技术具有对病灶定位精确、对周围正常组织损伤小、治疗时间短、简单易操作、不良反应轻等优势,被逐渐应用于肿瘤治疗领域,并取得满意效果[16-17]。研究[18]发现,EGFR-TKI靶向治疗可通过固化放射损伤、加速肿瘤细胞凋亡及抑制其增殖、转移等途径来提高肿瘤细胞的放射敏感性,从而增强疗效,延长病人生存期,降低疾病死亡率。郑国平等[19]研究显示,IMRT联合EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效可观,生存率较高,且不良反应较轻,多数病人可耐受。本研究中,联合组治疗后客观缓解率高于对照组,提示IMRT放疗联合EGFR-TKI靶向治疗可提高EGFR突变晚期非小细胞肺癌的临床疗效,减轻病人痛苦,与以往研究结果一致[5]。联合组病人中位PFS和中位OS均显著长于对照组,说明二者联合治疗可延长病人生存时间。联合组治疗胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、皮肤反应、头晕头痛及口腔黏膜炎等不良反应发生率与对照组相比无差异,表明二者联合治疗不增加病人的不良反应,安全可靠。

      综上所述,IMRT放疗联合EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌效果显著,可提高病人客观缓解率,增加局部控制率,改善病人生存情况,且安全性好。

参考文献 (19)

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