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Wnt/Ca2+信号通路的生理及病理生理学研究进展

徐建国 谷荣辉 王博文 秦志文 杜宏洋 赵士弟

引用本文:
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Wnt/Ca2+信号通路的生理及病理生理学研究进展

    作者简介: 徐建国(2000-),男,学生
    通讯作者: 赵士弟, zhsdi@126.com
  • 基金项目:

    安徽省高校自然科学研究重大项目 KJ2021ZD0091

    安徽省教育厅质量工程项目 S202110367120

    国家级大学生创新训练计划项目 202110367041

  • 中图分类号: R73

  • 图 1  Wnt5a/Ca2+信号通路概念图

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出版历程
  • 收稿日期:  2022-05-27
  • 录用日期:  2022-10-26
  • 刊出日期:  2023-11-15

Wnt/Ca2+信号通路的生理及病理生理学研究进展

    通讯作者: 赵士弟, zhsdi@126.com
    作者简介: 徐建国(2000-),男,学生
  • 1. 蚌埠医学院 临床医学院, 安徽 蚌埠 233030
  • 2. 蚌埠医学院 心脑血管疾病基础与临床重点实验室, 安徽 蚌埠 233030
  • 3. 蚌埠医学院 医学影像学院, 安徽 蚌埠 233030
  • 4. 蚌埠医学院 病理生理学教研室, 安徽 蚌埠 233030
基金项目:  安徽省高校自然科学研究重大项目 KJ2021ZD0091安徽省教育厅质量工程项目 S202110367120国家级大学生创新训练计划项目 202110367041
  • 1982年,美国加利福尼亚大学NUSSE等[1]将分别来自果蝇的Wingless蛋白和小鼠的Int蛋白的具有同源性、富含半胱氨酸残基的2种分泌型糖蛋白合称为Wnt蛋白。Wnt信号通路的启动主要依靠Wnt配体蛋白、Wnt受体及相关配件。目前,Wnt配体蛋白在人类和哺乳动物中已发现有19种,Wnt受体主要由卷曲蛋白(Frizzled)家族和非Frizzled家族类蛋白构成。Wnt信号通路根据是否依赖核心调控因子β-catenin分为依赖β-catenin的经典Wnt信号通路和不依赖β-catenin的非经典Wnt信号通路[2]。经典Wnt信号通路激活可引起细胞内β-catenin表达量增加从而激活细胞核内靶基因发挥调控作用[3]。非经典Wnt信号通路主要由Wnt/Planner细胞极性(planner cell polarity pathway,PCP)通路、调控纺锤体方向与细胞分裂的细胞内通路和Wnt/Ca2+信号通路三条通路组成[4]。目前对于非经典Wnt信号通路的研究主要集中在Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+信号通路方面。研究[5]表明,Wnt/PCP通路专职于通过小G蛋白介导的actin动态变化(多聚化和聚散)调节细胞极性和运动,Wnt/Ca2+信号通路主要通过调节细胞内Ca2+累积和Ca2+相关敏感信号分子活化,从而在细胞增殖分化、胚胎发育和相关疾病发生发展过程中发挥重要作用。本文对Wnt/Ca2+信号通路在胚胎发育、神经系统疾病、心脑缺血再灌注损伤、癌症发生发展过程中的作用和机制作一综述,以期为多系统基于Wnt/Ca2+信号通路的生理与病理生理过程研究提供参考。

    • Wnt/Ca2+信号通路主要由Wnt配体蛋白、Wnt受体蛋白、G蛋白、散乱蛋白(dishevelled,DVL)、磷脂酶C(phosphplipase C, PLC)、蛋白激酶C(protein kinase,PKC)、肌醇三磷酸(inositol triphosphate,IP3)、二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)、钙调蛋白(calmodulin, CaM)和钙调蛋白激酶Ⅱ(CaM kinase Ⅱ,CaMKⅡ)等成分组成。Wnt配体蛋白主要由Wnt11和Wnt5a组成,与之结合的受体主要为R-反应蛋白2(R-spondin 2, RSPO2)-LGR5复合体和Frizzled-2受体。其中,RSPO2-LGR5复合体主要存在于成骨细胞中[6],Wnt11配体蛋白通过诱导RSPO2-LGR5复合体激活Wnt/Ca2+信号[7],在人骨髓间充质干细胞(human bone marrow stromal cells,hMSCs)成骨分化中起重要作用[8]。Frizzled-2受体广泛存在,肺组织、心脏、脑组织、骨组织等均可检测[9],Frizzled-2与Wnt5a配体蛋白的结合是Wnt/Ca2+信号通路最经典的部分,也是激活Wnt/Ca2+信号通路的首要关键蛋白。Wnt5a配体蛋白与Frizzled-2受体结合激活Wnt/Ca2+信号通路,在胚胎发育及相关疾病发展过程中起重要作用[10]。在Wnt/Ca2+信号通路激活过程中,Frizzled-2与Wnt5a配体蛋白的结合激活细胞内DVL和G蛋白,DVL和G蛋白随后共同作用于PLC,使得PLC水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)成为IP3和DAG两种信号分子。一方面,IP3可以与内质网上IP3-R结合,诱导内质网Ca2+释放到细胞质内,引发细胞Ca2+含量升高;另一方面,DAG可以激活PKC,从而使得CaMKⅡ通过自身的磷酸化发挥生物学效应。同时,过量的Ca2+也可与CaM形成Ca2+/CaM复合物,进而与PKC共同活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells,NFAT)和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB),进一步调控下游目的基因的转录,发挥调节细胞增殖、黏连和迁移等功能[11-12](见图 1)。

      图  1  Wnt5a/Ca2+信号通路概念图

    • 神经系统发育是一个高度复杂又高度协调的过程,而信号转导在神经发育中起到了决定性的作用。有关研究[13]表明,Wnt/Ca2+信号通路参与了神经系统发育中的轴突导向和树突发育的信号转导过程。

    • 轴突导向指的是神经元发出的轴突在准确的位置形成突触的生理过程,是神经元发育中的重要组成部分。研究[14]发现,Ryk蛋白可以作为Wnt配体蛋白的非典型酪氨酸激酶受体来调控神经系统发育,Ryk对皮质脊髓束轴突导向起到重要作用,可以引导Wnt蛋白穿过中线参与脊髓前后轴的轴突联合,其作用受到Wnt5a表达量的影响。提高Wnt5a在轴突前后轴处表达量,可以抑制该处Ryk的表达,影响了Wnt5a与Ryk的相互作用,导致轴突后交联紊乱和细胞内钙离子的浓度波动,而沉默Ryk受体或沉默Wnt/Ca2+信号通路降低CaMKⅡ表达可使轴突导向出现缺陷[15]

    • 树突属于细胞突起的一种,具有接受刺激并将冲动传入到细胞体的功能,树突的形态对神经功能和神经回路的形成至关重要。研究[16]表明,树突发育障碍可能与多种神经退行性疾病发生有关。Wnt/Ca2+信号通路参与早期树突的发育,对神经系统的正常发育起重要作用。非经典Wnt信号通路中Wnt/PCP信号通路和Wnt/Ca2+信号通路促进树突发育和生长具有联合作用。在Wnt/PCP信号通路中,Wnt7a激活细胞内Dvl1,从而上调下游Rho和JNK表达来影响细胞骨架的调节,促进树突的发育和生长。Wnt5a与Frizzled-4受体结合可能通过激活Wnt/Ca2+信号通路并刺激下游靶基因促进树突生长,Wnt5a和Frizzled-4受体结合后的合基末端序列也对树突生长起重要调节作用。同时,沉默Wnt/Ca2+信号通路抑制CaMKⅡ表达也可以抑制Wnt7a进而抑制Wnt/PCP信号通路来影响树突的发育[17]

    • Wnt/Ca2+信号通路在胚胎心脏发育中起重要作用。Wnt5a和Wnt5b可以通过激活JNK介导非经典Wnt/Ca2+信号通路诱导心脏中胚层中的发育。相关研究[18]表明,Wnt5a和Wnt5b可以通过激活JNK调控MESP1表达,起到规范化诱导心脏中胚层发育的作用。考虑到JNK介导的心脏诱导过程本身需要Ca2+参与,Wnt5a、Wnt5b、Wnt11和Wnt2可通过与Frizzled-4和Frizzled-6蛋白结合激活Wnt/Ca2+信号通路途径,增加细胞内Ca2+,从而增强心脏发育的诱导作用。同时,在心腔发育过程中,Wnt5a配体蛋白能够介导心内膜Notch1/神经调节蛋白1信号通路,从而维持心腔形成所必须的基因调节网络。相关研究[19]表明,抑制Wnt/Ca2+信号通路可导致类似于心内膜Notch1信号失活的基因调节网络的中断,从而抑制心腔的形成。提示Wnt/Ca2+信号通路在维持心腔形成所必须的基因调节网络的平衡中起重要作用。

    • Wnt/Ca2+信号通路可以参与胚胎骨发育,在破骨细胞的生长发育和hMSCs成骨分化方面,Wnt/Ca2+信号通路都起重要诱导作用。Wnt5a配体蛋白与Frizzled-2受体蛋白结合,激活Wnt/Ca2+信号通路,升高细胞内Ca2+浓度,刺激NF-κB和NF-AT调节破骨细胞生成。同时,由于Wnt5a配体蛋白大量在四肢骨骼发育生长的聚集区表达,Frizzled受体蛋白一般大量表达于骨髓间质干细胞中,因此,Wnt5a/Frizzled-2/Ca2+信号通路的激活可以促进四肢骨骼发育生长聚集区的骨髓间质干细胞分化成破骨细胞,进而促进四肢骨骼的生长发育[20]。研究[8]表明,Wnt11介导的Wnt/Ca2+信号通路在hMSCs成骨分化中作用明显,在hMSCs体外成骨分化过程中,Wnt/Ca2+信号通路与经典Wnt/β-catenin信号通路相互关联,二者共同发挥作用,对hMSCs成骨分化起正性调控。同时,既往研究[21]表明,NF-κB可以抑制和降解β-catenin。在SPA毒力因子刺激炎症条件下,Wnt/Ca2+信号通路可以抑制NF-κB而抑制经典Wnt/β-catenin信号通路,进而抑制hMSCs的成骨细胞分化。可见Wnt/Ca2+信号通路对hMSCs成骨分化发挥重要调控作用。

    • Wnt/Ca2+信号通路参与了早期胚胎肺的形成,与经典Wnt/β-catenin信号通路共同发挥调控作用。目前研究[22]表明,Frizzled-2细胞在支气管肺泡干细胞(Bronchioalveolar stem cells, BASCs)增殖和上皮细胞分化的平衡中不可缺少。降低Frizzled-2表达,抑制Frizzled-2介导的Wnt/β-catenin信号通路的激活,可以使肺中BASCs分化成的支气管肺泡数量明显降低,进而起到抑制肺生长发育的作用。Wnt11与表面受体Frizzled-8和LRP5结合形成Wnt11-Fzd-8-LRP5复合物,该复合物可以刺激Wnt/Ca2+信号通路产生DVL,DVL可以抑制GSK-3,使β-catenin保持稳定,维持经典Wnt/β-catenin信号通路正常激活状态,从而使得BASCs分化成支气管肺泡,进而促进胚胎肺泡发育。

    • Wnt/Ca2+信号通路不仅具有促进胚胎发育、细胞凋亡,神经功能调节等作用,同时也在神经系统疾病、心脑缺血再灌注损伤和癌症发病中具有重要调节作用。

    • ALS又称“渐冻症”,是由于神经营养因子缺乏而导致的运动神经元损伤,临床常表现为全身肌肉无力。生理研究[23]发现,Wnt5a可与Frizzled-2受体结合,激活下游Ca2+/CaMKⅡ/CREB信号途径,从而诱导神经营养因子(neurotrophic factor,NTs)的产生,对正常机体神经元起到重要保护作用。研究[24]表明,在ALS疾病发展过程中,Wnt5a蛋白和Frizzled-2受体蛋白在星形胶质细胞中表达量明显减少,Wnt/Ca2+信号通路激活不足,细胞内Ca2+含量累积显著降低,这抑制了体内星形胶质细胞增殖和神经营养因子的产生,从而加速了神经元损伤,这表明ALS的发生可能与Wnt/Ca2+信号通路的应答降低有关。

    • 阿尔茨海默症是一种中枢神经系统退行性病变,临床上常表现为记忆减退和痴呆,其致病机制复杂,目前研究[25]发现,神经元细胞异常凋亡和海马区树突结构改变是阿尔茨海默症发病的重要因素。Wnt5a与Frizzled-4受体结合后可能通过激活Wnt/Ca2+信号通路,使得细胞内Ca2+浓度增加,研究[26]表明,上调细胞中Ca2+浓度对突触可塑性起营养作用,因此,Wnt/Ca2+信号通路正常激活是维持成年海马树突结构长期稳定的重要因素。Wnt/Ca2+信号通路激活,一方面使得细胞内累积的Ca2+通过激活蛋白激酶C和钙调神经磷酸酶等钙依赖性蛋白,调控抗凋亡线粒体蛋白Bcl-2的表达,从而维持线粒体外膜通透性正常,抑制神经元凋亡的发生[27]。另一方面,Wnt/Ca2+信号通路的激活刺激CaMKⅡ表达增加,CaMKⅡ可以促进Wnt7a表达,进而增强Wnt/PCP信号通路,促进树突生长。此外,有研究[28]显示,细胞内Ca2+浓度增加过度会导致CaM-CaMKⅣ信号通路激活,从而导致作为神经细胞骨架成分的Tau蛋白因磷酸化而失去参与神经细胞形成的作用。因此,激活Wnt/Ca2+信号通路上调Ca2+浓度的同时,避免因Ca2+浓度增加过度导致的Tau蛋白磷酸化,这对阿尔茨海默症的治疗有积极作用。

    • 心脏和脑缺血再灌注损伤病理生理学机制复杂,氧化应激、炎症反应、线粒体损伤、细胞内Ca2+超载及血脑屏障破坏等机制都可参与心脏和脑缺血再灌注损伤的病理过程,这些机制既可以相互平行地、单独地作用于心脏和脑缺血再灌注损伤,也可以产生交叉作用。已有研究[29-31]表明,细胞内Ca2+超载和炎症反应在心脏和脑缺血再灌注损伤的发生发展过程中起关键作用。

    • Ca2+超载是心、脑缺血再灌注损伤的主要机制,同时也是加剧心肌细胞和神经元坏死的重要途径。缺血缺氧可使得心肌细胞和神经元细胞Wnt/Ca2+信号通路异常激活,进而引发细胞质内Ca2+超载,最终参与到心脏[32]和脑[33]缺血再灌注损伤的病理过程中。相关研究[34-36]表明,Wnt5a和Frizzled-2受体蛋白过量表达并结合可导致Wnt/Ca2+信号通路异常激活,从而大量释放IP3和DAG信号分子。IP3信号分子一方面可以结合内质网上IP3-R受体,使内质网内Ca2+释放到细胞质内;另一方面可以作为细胞膜上Ca2+通道的激活剂,激活Ca2+通道,使得细胞外Ca2+流向细胞内,从而加重细胞质内Ca2+累积。DAG一方面固定于细胞膜上,激活PKC促进Na+-Ca2+交换,使细胞外Ca2+流向细胞内;另一方面DAG信号分子可以抑制SERCA反向转运细胞质内Ca2+,加剧细胞质内Ca2+累积。这两种信号分子最终造成细胞内Ca2+含量显著增高,高浓度的Ca2+环境会使得胞质内蛋白酶、磷脂酶和核酸酶降解,最终使得脑细胞线粒体内氧化磷酸化过程障碍、组织ATP含量下降,造成心肌细胞和神经元不可逆性损伤和死亡。因此,沉默Wnt/Ca2+信号通路可能对心脏和脑缺血再灌注损伤的治疗具有积极作用。值得注意的是,心肌细胞中Wnt配体蛋白与不同FZD受体蛋白结合后产生的生理效应不同,Wnt5a与Frizzled-1结合可以抑制端粒酶永生化的心脏成纤维细胞的分化,Wnt5a与Frizzled-2结合则可以促进心脏成纤维细胞的分化[37],因此,定向诱导Wnt5a与Frizzled-2靶向结合有利于心肌缺血再灌注损伤的恢复[38]

    • Wnt/Ca2+信号通路异常激活可介导心脏和神经元细胞内的炎症反应,从而参与心脏和脑缺血再灌注损伤。心肌细胞和神经元细胞可以分泌Wnt5a,激活自身Wnt5a/Frizzled-5/CaMKⅡ信号通路,使得细胞内Ca2+浓度上升,Ca2+可以激活PKC和CaMKⅡ,一方面,PKC信号分子可以激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK),活化的MAPK最终使细胞外调节蛋白激酶磷酸化,从而诱导IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子生成[39];另一方面,CaMKⅡ信号分子可以激活生长因子激酶1,从而使IκB激酶活化,继而使IκB磷酸化并泛素化降解,释放NF-κB入核,进而启动IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子转录产生炎症因子[40]。两个信号分子共同作用,共同促进炎症反应的发生与发展。有趣的是,TNF-α炎症因子既能促进NF-κB的表达,又依赖NF-κB反作用于细胞本身促进Wnt5a分泌进而再度激活Wnt5a/Frizzled-5/CaMKⅡ信号通路。可见Wnt/Ca2+信号通路与炎症信号途径组成了复杂的网络系统,二者作用紧密且相互联系,Wnt/Ca2+信号通路失衡会造成体内炎症反应紊乱,最终诱发一系列炎性损伤。

    • Wnt/Ca2+信号通路异常激活对于癌症的发生发展均有重要作用。该通路在不同种类的癌症中调控机制不尽相同,这是因为该信号通路存在多种交叉途径,在信号通路上游不同种类的Wnt配体蛋白与不同亚型的Frizzled受体结合,激活信号通路的下游的多种交叉通路,从而对肺癌、卵巢癌和黑素瘤等癌症发挥着不同的调控作用。研究[41]表明,经典Wnt/β-catenin信号通路与非经典Wnt/Ca2+信号通路可以通过相互转移来调控致癌和抑癌过程。

    • 肺癌是由于肺泡上皮细胞恶性增殖导致的一种恶性肿瘤,Wnt/Ca2+信号通路在肺癌细胞的侵袭中起重要作用。Wnt5a、Wnt11作为Wnt/Ca2+信号通路的主要配体蛋白,广泛存在于肺成瘤组织中[42],这表明Wnt/Ca2+信号通路在肺瘤组织中激活,并参与肺癌形成过程。Wnt5a可与Frizzled-2结合激活Wnt/Ca2+信号通路,促进细胞内Ca2+含量上升和Ca2+敏感信号成分激活,进而调控成瘤组织癌细胞黏着和运动,增强肺癌细胞的侵袭性。

    • 卵巢癌是一种卵巢上皮细胞恶性增生导致的肿瘤疾病,其致病机制复杂,Wnt/Ca2+信号通路的异常激活对卵巢癌的发生发展起着重要的推动作用。研究[43]发现,在卵巢癌细胞中,Wnt4蛋白表达明显升高并可与Fzd受体蛋白结合激活Wnt/Ca2+信号通路,从而调节细胞内PKC功能,PKC可作用于整合素、Adducin、Fascin及ERM等细胞骨架蛋白,调节卵巢癌细胞黏附力和移行运动,进而可能参与到卵巢癌的发生、发展、浸润和转移。研究[44-45]发现,在卵巢癌OVCAR3细胞系中,Wnt5a出现高表达并可激活Wnt/Ca2+信号通路调节Snail活性,促进上皮细胞-间充质转化,诱导卵巢癌血管拟态形成,从而增加了卵巢癌细胞的迁移和增殖能力。

    • 黑素瘤是一种恶性程度高、易转移,预后差的恶性肿瘤,目前对于其具体发病机制的研究并不完善,Wnt/Ca2+信号通路的异常激活可能对黑素瘤的侵袭有着重要的推动作用。Wnt5a被认为是评价黑素瘤侵袭能力的重要指标[46]。研究[47]表明,Wnt5a引起的Wnt/Ca2+信号通路激活可刺激PKC的产生,PKC可刺激黑素细胞穿过人工基底膜进而增强黑素瘤的侵袭性。然而,过量表达的Wnt5a在激活PKC的同时可以提高细胞黏附性,抑制黑素瘤的转移[48]。因此,对Wnt5a含量的动态调控对控制黑素瘤侵袭性具有重要作用。

      综上所述,Wnt/Ca2+信号通路中,Wnt配体蛋白与Frizzled家族受体蛋白结合通过一系列级联反应使得细胞内Ca2+浓度增高,进而调节组织细胞在正常和异常状态下的增殖、分化、黏附、迁移和极性。Wnt/Ca2+信号通路在胚胎发育、神经系统疾病、心脑缺血再灌注损伤、癌症等多种生理和病理生理过程中发挥重要调控作用。目前对于Wnt/Ca2+信号通路的研究并不完善,对相关疾病的调节作用与机制还有待更深一步探索。同时,Wnt/Ca2+信号通路作用具有一定的靶向性,随着靶向药物治疗技术的应用和作用于Wnt/Ca2+信号通路药物相互作用位点和门控结构域信息的增加[49],基于Wnt/Ca2+信号通路的特异性治疗手段将会成为热点。

参考文献 (49)

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