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随着中国老龄化社会的到来，急性缺血性脑卒中(AIS)患病率呈现上升趋势[1]。AIS病情急、重，预后差，死亡率高，对病人的生命造成极大的威胁[2]。D-二聚体(D-D)在AIS病人血液中含量明显升高，且随梗死灶面积增大呈上升趋势[3]。高同型半胱氨酸(Hcy)水平是动脉粥样硬化发病的诱因脂蛋白A[Lp(a)]作为AIS发病的独立危险因素，与AIS的发病密切相关[4]。王冰等[5]认为超敏C反应蛋白(hs-CRP)与动脉粥样硬化发生的重要环节密切相关。既往临床多采用影像学或脑血管造影进行诊断，费用高昂，且不利于动态监测病人病情。因此，寻求早期预测AIS的检测指标，缩短治疗时间对降低AIS后遗症扮演非常重要作用。
本研究旨在探讨血浆D-D预测AIS危险因素的切点值，以及探讨AIS发病是否与D-D、Hcy、Lp(a)和hs-CRP水平存在相关性及预后价值评估，以期为AIS病人危险因素预测提供理论基础，为有效干预高危人群提供理论依据，为临床预防、治疗提供诊疗依据。
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2016年1月至2018年8月我院神经内科住院检查确诊48例AIS病人作为观察组，符合2014年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》制定的AIS诊断标准[6]。所有病人入院后进行常规检查包括心电图、血常规、血生化检查等。排除标准：(1)伴有严重肝、肾、血液疾病者；(2)近一段时间内使用过维生素B12、叶酸等影响血清Hcy水平者。(3)感染、免疫性疾病等。另选择35名同期来我院进行健康体检者作为对照组。根据改良Rankin量表(mRS)评分，评价AIS病人出院3个月后神经功能，即mRS评分≤2分，表示预后良好；mRS评分＞2分表示预后不良。
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AIS组病人于入院后，次日清晨空腹采血两管(1: 9枸橼酸钠抗凝全血2 mL；无添加剂试管3 mL)。其中1: 9枸橼酸钠抗凝全血2 mL离心(3 500 r/min，10 min)，分离血浆，Sysmex CA7000型全自动凝血检测仪检测D-D；无添加剂试管，离心(3 000 r/min，10 min)，分离血清，日立7600-120型全自动生化分析仪检测Hcy、Lp(a)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和hs-CRP，试剂由北京万泰德瑞生化技术有限公司提供，配校准品。室内质控品由美国伯乐(BIO-RAD)公司提供。
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D-D>1.0 mg/L, Hcy>15.0 μmol/L，Lp(a)>300 mg/L，TC>5.2 mmol/L，TG>1.7 mmol/L, hs-CRP>5.0 mg/L。
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采用χ2检验；制作受试者工作特征(ROC)曲线，并计算曲线下面积(AUC)，进行非条件logistic多元回归分析。
1.1. 研究对象
1.2. 方法
1.3. 结果阳性判断标准
1.4. 统计学方法
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2组年龄、性别、糖尿病史、吸烟史、TC以及体质量指数(BMI)相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而有高血压史、D-D、Hcy、Lp(a)、hs-CRP和TG水平AIS组的病人高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 女 糖尿病史 高血压史 吸烟史 D-D/
(mg/L)Hcy/
(μmol/L)Lp(a)/
(mg/L)hs-CRP/
(mg/L)TG/
(mmol/L)TC/
(mmol/L)体质量指数/
(kg/m2)有 无 有 无 有 无 对照组 35 45.2±4.4 24 11 7 28 5 30 6 29 0.53±0.27 9.57±3.60 95.77±46.70 3.30±1.40 1.22±0.48 4.39±0.56 27.10±3.31 AIS组 48 63.8±11.7 27 21 8 40 21 27 12 36 2.11±1.09 18.94±11.54 315.40±204.52 21.73±15.28 1.79±0.94 4.59±1.09 25.15±2.49 t — 1.87 1.30* 0.15* 8.17* 0.74* 54.35 18.51 12.29 48.79 5.94 1.07 0.45 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 -
综合临床诊断及相关辅助检查为金标准，以误诊率(1-特异度)为横坐标，灵敏度为纵坐标，在SPSS21.0软件上对D-D、Hcy、Lp(a)、hs-CRP和TG绘制ROC曲线图(见图 1)，并计算AUC，结果显示，D-D的AUC最高，为0.966，其次为hs-CRP (0.962)，TG最低为0.678，其之间差异有统计学意义(P < 0.05)(见表 2)。
项目 AUC 标准误(SE) 95%CI D-D 0.966* 0.017 0.933~0.999 Hcy 0.825 0.044 0.738~0.912 Lp(a) 0.943 0.023 0.897~0.988 hs-CRP 0.962 0.019 0.924~0.999 TG 0.678 0.058 0.564~0.792 与Hcy、Lp(a)、hs-CRP、TG比较：*P < 0.05 -
对于灵敏度和特异度诊断切点的确定主要是根据ROC曲线法，以灵敏度与特异度之和的最高值为诊断最佳切点，表 3结果表明最大的Youden指数为0.846，对应的为D-D最适诊断界点1.04 mg/L，可获得较高的诊断灵敏度和特异度，分别为87.5%和97.1%。
D-D临界点/(mg/L) 灵敏度 1-特异度 特异度 Youden指数△ 0.88 0.917 0.143 0.857 0.774 0.94 0.917 0.114 0.886 0.802 0.99 0.875 0.057 0.943 0.818 1.04 0.875 0.029 0.971 0.846 1.13 0.854 0.029 0.971 0.826 1.18 0.833 0.029 0.971 0.805 1.19 0.813 0.029 0.971 0.784 1.22 0.771 0.000 1.000 0.771 △Youden指数=灵敏度+特异度-1 -
应用前进法，因变量为患AIS，自变量为性别、年龄、高血压史、吸烟史、糖尿病史、D-D、Hcy、Lp(a)、hs-CRP和TG，进行logistic回归分析。结果发现高血压、D-D、Hcy、Lp(a)和hs-CRP进入方程，经校正其他危险因素后，D-D、Lp(a)和Hcy水平升高与AIS复发危险因素密切相关，其危险系数(OR)分别为15.000、13.800和11.825。其中D-D水平升高，发生AIS的危险性为正常人的15.000倍(见表 4)。
变量 B SE Waldχ2 P OR 性别 0.323 1.062 0.124 >0.05 0.647 年龄 0.121 0.135 0.907 >0.05 1.136 吸烟史 1.807 1.72 1.251 >0.05 7.126 糖尿病史 0.59 1.681 0.069 >0.05 1.536 高血压史 3.578 1.619 4.235 < 0.05 2.690 D-D 2.708 0.596 20.626 < 0.01 15.000 Hcy 2.470 0.873 8.013 < 0.01 11.825 Lp(a) 1.335 0.355 14.109 < 0.01 13.800 TG 1.228 0.908 1.831 >0.05 3.415 hs-CRP 1.609 0.387 17.269 < 0.01 5.000 -
采用多元线性回归分析AIS病人的传统危险因素[Hcy、Lp(a)、TG和hs-CRP]与D-D的相关性，结果显示病人D-D水平与高血压、TG无相关性(P＞0.05)，与Hcy、Lp(a)和hs-CRP呈正相关性(P＜0.01)，相关系数分别为0.505、0.487、0.498(见表 5)。
因素 r P 高血压 0.280 ＞0.05 TG 0.048 ＞0.05 Hcy 0.505 ＜0.01 Lp(a) 0.487 ＜0.01 hs-CRP 0.498 ＜0.01 -
根据改良Rankin量表(mRS)评分标准，将48例AIS病人分为预后良好组(39例)和预后不良组(9例)。此外，我们将随访AIS病人的结果，把D-D切点值1.04 mg/L分为二等分，比较不同D-D水平与AIS病人预后之间的关系。结果显示，随着D-D水平的增高，预后不良病人的比率增高，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)(见表 6)。
分组 n 0.45 < D-D < 1.04 1.04 < D-D < 5.43 χ2 P 预后良好组 39 34 5 预后不良组 9 1 8 21.43 ＜0.05 合计 48 35 13
2.1. 2组一般情况比较
2.2. D-D、Hcy、Lp(a)、hs-CRP和TG对预测AIS病人危险因素价值及ROC曲线分析
2.3. D-D预测AIS危险因素切点值确定
2.4. 多参数logistic分析AIS的危险因素
2.5. AIS病人传统危险因素与D-D相关性分析
2.6. 不同D-D水平与AIS病人出院预后的关系分析
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AIS是常见的脑血管疾病，可导致局部脑组织血液供应障碍，使脑组织缺血、缺氧病变坏死，进而影响神经功能障碍等临床表现。现已严重威胁着人们身体健康，近年来，AIS有逐渐年轻化的趋势，因此早期诊断并及时治疗，至关重要。
D-D近期在凝血、纤溶系统与AIS的关系备受关注。D-D激活凝血因子，与纤维蛋白交联后的产物经纤维蛋白酶水解，此机制为血液高凝、纤溶系统活跃的表现[7]。AIS病人由于动脉粥样硬化造成的高凝状态、血管痉挛导致小栓塞引发血管内皮损伤，激发纤溶系统，致使部分纤维蛋白降解，进而使血浆D-D水平增高[8]。
高Hcy血症也是在AIS的发生、发展中起着非常重要作用，其含量与AIS的预后相关[9]。Hcy是一种非必需氨基酸，与含硫基相关，高Hcy血症是AIS的重要危险因素[10]。蒋旭皎[4]研究认为同型半胱氨酸水平与AIS的分型、颅内动脉狭窄和不同斑块类型等密切相关。岳红等[11]认为，Hcy水平升高与AIS进展有关。
Lp(a)是一种特殊的血浆脂蛋白，其由三酰甘油、磷脂、胆固醇、胆固醇脂等脂质和载脂蛋白B100组成，且具有多基因遗传特性。大量临床研究[12-13]证实Lp(a)水平异常升高为脑血管病的独立危险因素。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，其主要在肝脏合成的一种微量蛋白，同时也是全身炎症反应急性期非特异性标志物。目前认为动脉粥样硬化的进展和粥样斑块的分解破裂等均与炎性损伤有关，而其中hs-CRP与动脉粥样硬化发生的重要环节密切相关[14]。
本研究结果显示，AIS组D-D、Hcy、Lp(a)、hs-CRP和TG水平明显高于对照组，2组间糖尿病史、性别、年龄及吸烟史比较，差异无统计学意义，运用SPSS 21.0软件分析获得ROC曲线，D-D的AUC最高，高达0.966，其次为hs-CRP(0.962)和Lp(a)(0.943)，说明在预测AIS危险因素时，血清D-D预测危险因素指标优于hs-CRP、Lp(a)。根据ROC曲线法获得D-D最适诊断界点1.04 mg/L，为早期预防AIS提供实验诊断依据。但在实际工作中，应该综合考虑。
本研究运用非条件logistic回归模型对AIS的危险因素进行处理，经校正其他危险因素后，D-D和Lp(a)水平升高与AIS危险因素密切相关，其OR分别为15.000和13.800，是AIS发病的独立危险因素，表明D-D水平升高病人发生AIS复发的危险性为正常人的15.000倍。进一步提示D-D作为AIS风险评估具有极高的预测价值。根据改良Rankin量标准，发现随着D-D水平的增高，预后不良病人的比率增高，组间比较差异有统计学意义。本研究不足之处，主要包括：(1)只研究了D-D、Hcy、Lp (a)、hs-CRP与AIS危险因素的关系，未涉及其致病的机制研究。(2)样本量收集有限，对其影响危险因素的关系还需临床大样本实验来进一步研究证实。
综上所述，在预测AIS危险因素时，D-D是较好的预测指标，最佳预测危险因素切值是1.04 mg/L，为AIS的早期预测提供有效临床应用依据；Lp(a)、Hcy、hs-CRP水平升高也是AIS的独立发病危险因素之一，可增加AIS的发病风险。在临床实际工作中，我们可以联合检测，进行针对性的预防和治疗措施，有效地降低AIS的发生率，并控制其病程进展具有一定临床意义。
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