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肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,EHCC)早期诊断率较低,手术可切除率仅为20%~35%[1-2]。近年来,胆道引流及胆道支架植入术因可显著解除胆管癌病人胆道梗阻症状、改善病人生存状况,已被国内外部分学者应用于晚期EHCC的治疗[3-4]。化疗是晚期EHCC的重要治疗方法,然而整体疗效较差[5-6]。与静脉内途径相比,增加肿瘤组织中化学治疗药物的浓度可具有抗肿瘤作用。腔内给药途径将药物直接递送至肿瘤组织,从而起到抗肿瘤的作用。多项临床研究已经证实,腔内灌注化疗在卵巢癌伴胸膜转移、尿道上皮癌、结直肠癌腹膜转移、胶质母细胞瘤、恶性胸腹水等多种肿瘤的治疗应用中安全、有效[7-12]。部分学者曾对EHCC病人行经皮经肝腔内灌注化疗的治疗尝试,发现可取得较好的临床效果,且对肝脏和胆道的损伤程度较低[13],但其疗效仍需要更多的临床研究加以验证。本中心自2012年1月起对晚期EHCC病人行经皮经肝胆道支架置入(PTBS)治疗,并根据病人意愿联合或不联合125I腔内照射,取得了令人满意的疗效[14-16]。然而,有些病人并不愿接受125I粒子置入。我们根据病人及家属意愿,对部分病人采用了PTBS联合5-氟脲嘧啶(5-Fu)和丝裂霉素腔内灌注化疗,并与单纯行PTBS治疗的晚期EHCC病人的临床资料作一对比分析。
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PTBS组共71例,其中男43例,女38例;HCCA 44例,DCCA 27例。PTBS+腔内灌注化疗组共15例,其中男10例,女5例;HCCA 11例,DCCA 4例。2组之间性别、年龄、肿瘤部位、CA19-9、CEA、ALB及TBIL水平差异均无统计学意义(P>0.05);与PTBS组相比,PTBS+腔内灌注化疗组病人有较高的术前ALT、AST、ALP及GGT(P<0.05)(见表 1)。
基线资料 PTBS组(n=71) PTBS+腔内灌注化疗组(n=15) uc P 男/女 43/28 10/5 0.20▲ >0.05 年龄 68.8±14.1 66.8±9.5 0.52△ >0.05 HCCA/DCCA 44/27 11/4 0.69▲ >0.05 CA19-9/(ng/mL) 886(1.1~1967) 636.6(6.68~1200) 0.22 >0.05 CEA/(ng/mL) 4.35(0.96~490.51) 5.69(1.40~40.32) 0.27 >0.05 ALT/(U/L) 106(18~542) 149(67~273) 2.16 <0.05 AST/(U/L) 98(19~793) 158(56~347) 2.69 <0.01 ALP/(U/L) 404(102~1990) 685(176~1734) 2.41 <0.05 GGT/(U/L) 406(47~1837) 683(102~2528) 2.22 <0.05 TBIL/(μmol/L) 158(5.8~551.5) 212.4(108.3~706.2) 1.83 <0.05 ALB/(g/L) 34.6(25.1~43.6) 34.3(31.1~40.5) 0.62 >0.05 △示t值;▲示χ2值 -
2组病人的临床症状(如皮肤瘙痒、发热等)均有不同程度的改善。与术前相比,PTBS组病人术后1月、3月及6月血清中ALT、AST及TBIL水平均有不同程度的降低(P<0.05),病人术后ALB水平的变化不明显(P>0.05);与术前相比,PTBS+腔内灌注化疗组病人术后1月、3月及6月血清中ALT、AST及TBIL水平均有不同程度的降低(P<0.05),且下降趋势比PTBS组更为显著;与术前相比,PTBS+腔内灌注化疗组病人术后1个月、3个月及6个月血清中ALB水平明显增加(P<0.05)(见表 2)。
分组 n 术前 术后1月 术后3月 术后6月 F P MS组内 TBIL/(μmol/L) PTBS组 71 198.9±16.8 55.7±13.6* 118.2±32.7* 57.2±37.2*# 443.50 <0.01 730.083 PTBS+腔内灌注化疗组 15 275.4±41.3 45.1±8.9* 20.4±5.9* 28.2±5.5*# 412.40 <0.01 462.491 t — 11.81 2.88 11.49 2.30 — — — P — <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 — — — ALB/(g/L) PTBS组 71 34.2±0.5 34.3±0.8 33.2±1.4*■ 31.8±4.0*■# 20.33 0.01 4.713 PTBS+腔内灌注化疗组 15 35.1±0.8 39.6±1.0* 41.1±0.6* 38.5±0.9*# 138.80 <0.01 0.703 t — 5.64 22.29 21.36 6.42 — — — P — <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 — — — ALT/(U/L) PTBS组 71 133.4±12.5 43.8±5.4* 90.2±25.6* 52.5±22.1*# 357.71 <0.01 332.295 PTBS+腔内灌注化疗组 15 160.6±16.0 60.8±7.7* 49.8±11.4* 64.3±18.8*# 199.42 <0.01 199.673 t — 7.30 10.23 1.92 0.41 — — — P — <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 — — — AST/(U/L) PTBS组 71 130.4±15.2 56.3±9.5* 135.3±49.6 32.1±7.8*# 271.90 0.01 710.573 PTBS+腔内灌注化疗组 15 171.5±19.9 69.1±9.4* 64.2±15.0* 70.6±22.0*■# 135.11 <0.01 298.343 t — 9.00 4.75 5.48 11.82 — — — P — <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 — — — 与术前比较*P<0.05;与术后1月比较■P<0.05;与术后3月比较#P<0.05 -
PTBS组病人术后总体并发症发生率为12.7%(9/71),其中6例出现高淀粉酶血症;有3例出现胆道感染,无其他严重并发症及围手术期死亡。PTBS+腔内灌注化疗组病人术后总体并发症发生率为13.3%(2/15),均为高淀粉酶血症,没有其他严重并发症,未发现由灌注化疗引起的相关并发症如肠黏膜损伤、肠功能紊乱等,无围手术期死亡。2组术后并发症的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。
PTBS组术后共有25例(35.2%)病人发生胆道再次梗阻;PTBS+腔内灌注化疗组术后3例(20.0%)病人发生胆道再次梗阻。联合腔内灌注化疗降低了胆道再梗阻发生的风险,但2组间的差异无统计学意义(χ2=1.30,P>0.05)。
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随访病人至2017年9月或至病人死亡。结果显示,PTBS组病人生存时间中位数为7(四分位数间距:4~10)个月,半年生存率为54.5%,1年生存率为11.3%;PTBS+腔内灌注化疗组病人生存时间中位数为10(四分位数间距:7~14)个月,半年生存率为86.7%,1年生存率为37.5%;log-rank检验提示2组之间总生存时间(OS)差异有统计学意义(χ2=6.27,P<0.05)。
单因素分析表明,术前CA19-9及治疗方式是病人术后OS的主要影响因素(见表 3)。随后,上述两个因素进入Cox多因素回归模型,结果表明接受PTBS+腔内灌注化疗和CA19-9(P<0.05<P<0.01)是独立的保护性预后因素。
变量 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P 性别 1.125(0.699~1.811) >0.05 2.285(1.308~3.993) <0.01 年龄 1.197(0.752~1.906) >0.05 DCCA/HCCA 1.040(0.638~1.694) >0.05 CA19-9 2.176(1.426~3.319) <0.01 ALT 1.058(0.688~1.626) >0.05 AST 1.100(0.703~1.724) >0.05 TBIL 1.003(0.954~1.055) >0.05 ALB 1.028(0.834~1.267) >0.05 PTBS+腔内灌注化疗/PTBS 0.454(0.229~0.902) <0.05 0.459(0.230~0.918) <0.05