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出生缺陷是指由于染色体或基因、环境等因素所致，出现胎儿或胚胎在生长发育过程中出现诸如先天性心脏病、唇腭裂、无脑儿或者脊柱裂等结构和功能异常的疾病。它是导致围产儿死亡的主要原因，给社会和家庭带来沉重的经济及心理负担[1-2]。染色体疾病是造成新生儿出生缺陷的主要疾病之一，由染色体数目异常或结构异常引起的疾病，其临床表现主要有智力低下、发育迟缓、多发畸形、性发育异常及成年后的生育障碍等。由于大多染色体病无有效的治疗手段，产前筛查及诊断在控制出生缺陷中发挥极为重要的作用[3]。传统的产前筛查方法包括颈项透明层(NT)、血清学筛查等，近几年无创产前基因检测(NIPT)因其具有敏感性高、特异性高等优点[4]，逐渐引起临床医生和广大孕产妇的关注。本研究回顾性分析我院接受羊水染色体核型分析的1134例孕妇检测结果，探讨具有不同产前诊断指征孕妇的羊水染色体与诊断指征符合率，评价各种产前筛查包括NIPT作为产前一线筛查技术的临床应用价值。
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选取我院2017年1月至2019年3月因产前血清学高风险、NIPT阳性、高龄(≥35岁)、超声筛查异常、不良孕产史等具有不同产前诊断指征孕妇，知情同意并签署手术同意书，进行侵入性羊水取材培养，培养成功共1134例，年龄18~44岁，孕周17~24周。
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孕17~24周，有产前诊断指征，无手术禁忌证，常规消毒、B超辅助下行经腹羊膜腔穿刺取羊水20mL。按照实验室制定的标准操作，经离心、接种、收获、制片，做染色体G显带分析，对羊水细胞进行染色体数目和结构分析，在显微镜下计数20个中期细胞具有着丝粒染色体，如遇染色体异常或嵌合，加大计数至50个细胞。按照标准人类遗传学国际命名体系(ISCN2016)进行核型诊断。
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产前血清学筛查高风险：孕15~20+6周，21-三体综合征高风险切割值为≥1:270、18-三体综合征高风险切割值为≥1:350。NIPT阳性(包括高龄、产前血清学筛查临界风险或高风险、要求检测的人群)：NIPT报告高风险或辅助报告异常。高龄：育龄≥35岁。超声筛查异常：脉络丛囊肿、心脏畸形、单脐动脉、鼻骨缺失或短小、NT增厚、颈部水囊瘤、心脏畸形、侧脑室扩张等指标异常或结构畸形。不良孕产史：曾经有胎儿畸形、出现死胎、死产或分娩染色体异常儿。其他：孕期用药、癫痫、智障、家族有遗传病病史等，来院要求产前诊断。
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采用χ2检验。
1.1. 一般资料
1.2. 胎儿羊水染色体核型分析方法
1.3. 不同产前诊断指征标准
1.4. 统计学方法
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1134例孕产妇中异常核型91例中，异常率8.02%。NIPT阳性者羊水穿刺符合率为88.24%最高(P < 0.01)，其次为超声筛查异常结果符合率(P < 0.01)，其他产前指征之间的符合率差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
产前指征 n 染色体核型异常符合 χ2 P NIPT阳性 51 45(88.24) 470.92 < 0.01 超声筛查异常 113 11(9.73)** 高龄(≥35岁) 146 5(3.42)**△△ 血清学高风险 735 28(3.81)**△△ 不良孕产史 47 1(2.13)**△△ 其他 42 1(2.40)**△△ 合计 113 4 91(8.02) χ2分割检验：与NIPT阳性组比较**P < 0.01；与超声筛查异常组比较△△P < 0.01 -
91例异常核型中，血清学筛查高风险、NIPT阳性、高龄组中以非整倍体数目异常为主，其中21-三体在不同产前诊断指征中检出居多达46例，其中血清学筛查高风险11例，NIPT阳性检出21-三体27例，高龄2例，超声筛查异常5例；其次是18-三体13例，其中血清学筛查10例，NIPT阳性2例，超声异常10例；检出4例13-三体均为超声筛查异常(见表 2)。
产前指征 染色体数目异常 合计 嵌合体 21-三体 18-三体 13-三体 性染色体异常 染色体结构异常 血清学高风险 11 10 0 0 3 4 28(30.77) NIPT阳性 27 2 0 5 6 5 45(49.45) 高龄(≥35岁) 2 0 0 1 0 2 5(5.49) 超声筛查异常 5 1 4 0 0 1 11(12.09) 不良孕产史 1 0 0 0 0 0 1(1.10) 其他 0 0 0 0 1 0 1(1.10) 合计 46(50.54) 13(14.28) 4(4.39) 6(6.59) 10(10.99) 12(13.19) 91(100.00) 注：染色体结构异常包括染色体易位、重复、缺失
2.1. 不同产前诊断指征检出羊水染色体异常核型比较
2.2. 不同产前诊断指征对应羊水染色体异常核型分布
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我国是出生缺陷高发国家，每年新增出生缺陷儿约90万例，发生率约5.6%[5-6]。近几年由于二胎政策的放开，高龄产妇的增加，国内新生儿出生缺陷率增长迅速[7]，这给医务工作者们提出了巨大挑战。
本研究探讨了具有不同产前诊断指征孕妇的羊水染色体异常符合率，评价NIPT作为产前一线筛查技术的临床应用价值。结果表明，产前血清学筛查因其简便、低价、快速出报告、知晓度高的特点，孕妇容易接受，目前仍是羊水穿刺的主要指征，共735例，但其结果符合率低，仅为3.81%(28/735), 与钟惠珠等[8]报道的异常检出率相近。NIPT结果符合率高，为88.24%(45/51)，与邬洪梁等[9]研究的阳性预测值相近，NIPT阳性组与其他组比较差异有统计学意义。它常应用于胎儿非整倍体、目标染色体疾病的筛查，目前存在价格较高、出报告时间较长的特点，是近几年新型产前筛查，孕妇知晓度低，在加大宣传、降低成本的基础上有望替代产前血清学筛查。超声筛查异常结果符合率9.73%(11/113)，结构异常或畸形与染色体异常关系密切[10]，使染色体异常风险增加。对于孕早、中期，不考虑侵入性产前诊断的孕妇，NIPT是一种极好的选择，但病人应知晓NIPT仅仅是一种筛查方法而不是确诊手段，所有结果都以胎儿染色体检查及复查结果作为金标准。文献[11]有报道NIPT存在假阳性、假阴性，其可能是因为异常细胞分布在胎盘滋养层、胚外中胚层并不一定来自于胎儿[12], 母体外周血中游离胎儿DNA的来源以及含量变化等生物因素，都会影响NIPT检测准确性[13]。此外，本研究中，染色体数目异常疾病中以21-三体发生率最高，高龄孕妇直接选择NIPT的人群在NIPT阳性的统计中，因此不能忽略二胎政策高龄产妇增加的影响，有相当多的文献[14-15]表明，高龄产妇会导致21-三体综合征的发生率增高。
综上所述，产前血清学筛查是羊水穿刺的主要指征，NIPT则因其高结果符合率为孕妇提供更精准的优生指导，但这两者均存在局限性。实际工作中，医务工作者们应将NIPT与血清学筛查、超声检查、及染色体核型、基因芯片单核苷酸多态性微阵列技术[16]、细菌人工染色体微珠技术[17]等其他产前检测手段联合，为中孕期孕妇提供最佳的筛查和诊断方案。
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