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乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，幸存者所经历的问题包括身体症状、心理反应和生存问题等，可降低病人生活质量和幸福感。肿瘤病人抑郁的总体患病率仍不清楚，根据先前的研究，肿瘤相关患病率在0%~58%之间[1]。调查显示，多达25%的乳腺癌病人患有抑郁症，抑郁症会严重影响乳腺癌病人的生活质量，导致躯体症状放大、功能障碍增加、治疗依从性差等，严重时可出现心理异常、幻觉、自杀危险行为等[1]。判断乳腺癌抑郁程度从而制定不同诊疗措施对临床治疗意义重大。既往研究认为血清神经递质浓度变化，如5-羟色胺(5-HT)、神经肽Y(NPY)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)等与抑郁程度相关[2]，神经递质水平的检测可能用于判断病情严重程度，从而指导临床治疗，但其与乳腺癌相关抑郁症病情的关系鲜见报道。本文对此进行探讨，以期为乳腺癌并抑郁的治疗提供理论参考。现作报道。
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选取2017年1月至2019年1月在我院行乳腺癌根治性术后辅助化疗且合并抑郁的病人60例作为观察组，抑郁自评量表(SDS)评分≥53分；择同期行乳腺癌根治性术后辅助化疗无抑郁的病人60例作为对照组，SDS评分 < 53分。纳入标准：术后病理证实为乳腺浸润性癌，接受乳腺癌根治术且术后接受辅助化疗；女性乳腺癌病人；TNM分期为Ⅰ~Ⅲ期；临床资料完整；获得我院伦理委员会的批准；无意识障碍，观察组病人符合抑郁症诊断标准[3]。排除标准：乳腺导管内癌、黏液癌等特殊类型乳腺癌；入院前接受其他抗癌治疗；既往精神疾病史和/或抑郁病史；中途退出研究者；认知功能障碍；脑血管病史；合并重要脏器功能障碍不能耐受化疗者。观察组年龄34~64岁，平均(45.8±6.2)岁；文化程度：初中及以下18例、高中18例、大专及以上24例；TNM分期：Ⅰ期22例、Ⅱ期29例、Ⅲ期9例；绝经35例，未绝经25例。对照组年龄35~65岁，平均(46.0±6.4)岁；文化程度：初中及以下17例、高中19例、大专及以上24例；TNM分期：Ⅰ期23例、Ⅱ期29例、Ⅲ期8例；绝经34例，未绝经26例。2组年龄、文化程度、TNM分期、月经状态等差异均无统计学意义(P>0.05)。根据SDS评分将观察组病人分为重度抑郁组18例(SDS≥72分)、中度抑郁组20例(SDS为63~72分)及轻度抑郁组22例(SDS为53~62分)[3]。
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取2组病人化疗开始、观察组抑郁症治疗结束时空腹静脉血5 mL，2 000 r/min离心8~10 min, 分离血清，使用高压液相色谱-电化学法检测病人外周血中5-HT、NPY、DA和NE水平。
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口服盐酸帕罗西汀片(葛兰素史克公司, 由10 mg/d逐渐增加至20 mg/d)和奥氮平(华生公司，2.5 mg/d)，连续治疗8周。
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采用t检验、方差分析、q检验、χ2检验和相关分析。
1.1. 一般资料
1.2. 方法
1.2.1. 血清神经递质检测
1.2.2. 抑郁症治疗
1.3. 统计学方法
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观察组血清5-HT、DA、NPY、NE水平显著低于对照组(P<0.01)(见表 1)。
分组 n 5-HT/(ng/mL) DA/(pg/mL) NE/(pg/mL) NPY/(ng/mL) 观察组 60 235.3±35.2 121.5±22.3 433.9±53.2 168.7±23.1 对照组 60 289.6±42.0 166.1±28.9 513.1±58.0 239.7±29.1 t — 7.68 9.46 7.79 14.80 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 -
重度抑郁组血清5-HT、DA、NPY、NE水平显著低于中度抑郁组及轻度抑郁组(P < 0.01)；中度抑郁组血清5-HT、DA、NPY、NE水平显著低于轻度抑郁组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 5-HT/(ng/mL) DA/(pg/mL) NE/(pg/mL) NPY/(ng/mL) 轻度抑郁组 22 270.1±38.2 149.2±23.7 468.2±42.1 197.6±24.5 中度抑郁组 20 236.7±33.8** 126.0±16.7** 429.6±47.1** 158.9±23.1** 重度抑郁组 18 190.3±25.7**## 94.5±18.4**## 383.6±43.1**## 120.1±19.4**## F — 28.30 36.98 18.20 58.34 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1 115.416 400.876 1 946.487 511.263 q检验：与轻度抑郁组比较**P < 0.01;与中度抑郁组比较##P < 0.01 -
观察组抑郁治疗后5-HT、DA、NPY、NE水平较治疗前均显著增高(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n 5-HT/(ng/mL) DA/(pg/mL) NE/(pg/mL) NPY/(ng/mL) 治疗前 60 235.3±35.2 121.5±22.3 433.9±53.2 168.7±23.1 治疗后 60 257.5±41.6 159.0±26.2 479.0±45.9 201.4±29.4 t — 3.16 8.44 4.97 6.77 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 -
乳腺癌术后化疗伴抑郁病人血清5-HT、DA、NPY、NE水平和SDS评分均呈显著负相关关系(r=-0.575、-0.601、-0.568和-0.612，P < 0.01)。
2.1. 乳腺癌合并抑郁与未合并抑郁病人血清神经递质水平的比较
2.2. 抑郁严重程度与神经递质水平的关系
2.3. 抑郁治疗前后神经递质水平的比较
2.4. 血清神经递质水平与SDS评分的相关性
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乳腺癌是全世界女性中最常被诊断出的癌症，乳腺癌根治术和辅助化疗是早期浸润性乳腺癌标准治疗方法[4]。随着乳腺癌发病的年轻化，乳房切除、化疗不良反应、内分泌治疗长期用药以及对复发和转移的担心等对病人美观及心理造成不良影响，导致合并抑郁的乳腺癌病人发病率增加[5]。此外，乳腺癌治疗会影响女性的自我形象和性关系，因此大多数乳腺癌病人会产生心理反应，例如否认、愤怒或对疾病的强烈恐惧等[6]。许多乳腺癌病人在诊断出乳腺癌后数月至数年出现疲劳、抑郁和/或焦虑，这些症状与残疾增加和生活质量下降有关。研究[7-8]显示，乳腺癌病人有近50%存在抑郁或焦虑等心理健康问题，10%~20%诊断为重性抑郁发作。乳腺癌诊断后的第一年，抑郁症的患病率较高，随着时间延长，发病率降低。有报道[9]显示，经历乳腺癌复发的病人中40%会患有焦虑症和抑郁症。
抑郁症可能包括重度抑郁症、心境障碍、情绪低落的适应障碍以及抑郁症和焦虑症的混合情绪障碍[10]。乳腺癌病人中常见的精神疾病包括广泛性焦虑症、创伤后应激综合征、焦虑情绪调节障碍及抑郁症。研究[11]认为，由于乳腺癌病人独特的社会心理、医学和激素因素，不能假定其他人群的抑郁症流行病学和治疗数据可以推广到该人群，因此关于乳腺癌合并抑郁人群的诊断及治疗成为临床研究重点。
目前抑郁症的发病原因和机制尚未完全阐明，多数研究认为其是生物、心理及社会等多因素共同作用的结果[7]。目前“单胺类神经递质学说”被广泛认为是抑郁症的主要发病机制，抑郁症发生与突触间隙单胺类神经递质功能障碍具有重要关系。已有研究[12]证实，抑郁症病人外周血中存在单胺类神经递质水平不足。药理学研究[12]也证实5-HT、NE等再摄取抑制剂可显著改善抑郁症症状，证实单胺类神经递质水平在抑郁症发病中具有重要作用。
本研究结果显示，乳腺癌合并抑郁病人血清5-HT、DA、NPY、NE水平较非抑郁乳腺癌病人降低。5-HT、DA、NE均是典型单胺类神经递质，由脑肾上腺素能神经末梢及交感节后神经元合成并分泌。5-HT、NE的表达下降和信号转导异常可导致情绪兴奋性降低，而增强5-HT、NE功能是治疗抑郁症的主要手段。DA具有抗肿瘤和调控锥体外系作用，快感缺乏症被认为是抑郁症的核心特征，而多巴胺系统在快感缺乏症中起着关键作用，目前基础和临床研究[12]表明，抑郁症中多巴胺能系统存在缺陷，多巴胺系统失调是抑郁症发生机制之一。既往研究[13]也证实，抑郁症病人外周血中5-HT、DA、NE水平降低，与本研究结果基本相符。NPY由神经元表达和释放，通过作用于细胞表面受体，介导或调节神经元通信。研究[14]表明，大脑分子NPY有助于缓解压力，NPY水平低的人患抑郁症的风险更高。
本研究证实，观察组病人血清5-HT、DA、NPY、NE水平随着抑郁严重程度的增加而降低，且5-HT、DA、NPY、NE水平与SDS评分均呈负相关，提示5-HT、DA、NPY、NE水平与乳腺癌病人合并抑郁严重程度关系密切，抑郁程度越高，5-HT、DA、NPY、NE水平越低，其水平可能成为乳腺癌合并抑郁病情的预测指标。5-HT、DA、NE、NPY代谢异常可造成相应受体功能改变，神经递质含量及大脑神经突出间隙的功能活动异常，诱发或加重抑郁症状。有研究[15]认为，肿瘤切除术后病人免疫状态失衡，化疗毒性反应强烈，导致神经递质改变，从而加重抑郁。本研究还证实抑郁治疗后5-HT、DA、NPY、NE水平较治疗前均显著增高，提示血清神经递质浓度变化具有成为乳腺癌抑郁疗效指标的可能。
既往关于5-HT、DA、NPY、NE等神经递质在乳腺癌合并抑郁中的研究较少，本研究采用前瞻性研究的方法观察血神经递质与病情严重程度，通过选取对照组及严格病人入选标准进行研究，结果更加可靠，但本研究也有不足之处，病例数有限，且病人均来自我院收治，非多中心研究，此外本研究观察了外周血中5-HT、DA、NPY、NE等神经递质水平，虽然外周血中神经递质水平性质稳定、检测方便，但仍不能反映脑脊液中神经递质水平，应进一步扩大样本进行后续研究。本研究证实，乳腺癌合并抑郁病人血清神经递质浓度下降，神经递质浓度与抑郁严重程度呈负相关，提示血清神经递质水平的检测对乳腺癌合并抑郁明确诊断及病情具有重要指导意义，值得临床重视。
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