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糖尿病作为21世纪一种常见慢性病，其发病率日益增高，2015年我国糖尿病患病人数已达到1.09亿，预计到2040年，中国的糖尿病病人总数量将上升至1.51亿[1]。2型糖尿病(T2DM)病人占糖尿病总人数的90%以上，其直接损害及各种并发症不但会对病人的日常生活造成很大影响，严重者还可能会威胁病人的生命。糖尿病肾病(diabetic kideny disease, DKD)是指长期血糖控制不佳对肾脏所造成的损害，作为糖尿病最为常见的微血管并发症之一, 是仅次于心、脑血管疾病的严重并发症[2]。1型糖尿病病人和T2DM病人中分别有30%~40%和15%~ 20%的病人会并发DKD[3]，因此，如果能早期发现和诊断DKD并能及时阻止病程进一步发展，对改善预后、提高病人生活质量至关重要。近年来，血清胱抑素C(Cys-C)被认为是较血肌酐(Scr)更灵敏地反映肾功能的指标[4-5]，血清β2微球蛋白(β2-MG)作为反映肾小球滤过功能的敏感指标，在临床上常用于DKD早期诊断。本研究选取530例T2DM病人，探讨T2DM病人尿白蛋白肌酐比值(ACR)与血Cys-C及β2-MG的相关性。现作报道。
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选择2019年1-10月在蚌埠医学院第三附属医院住院治疗的530例T2DM病人。其中男329例，女201例；年龄17~94岁；均明确诊断为T2DM。依据ACR进行分组，依次分为：正常白蛋白尿组(NA组，ACR < 30 mg/g)361例，平均年龄(56.18±12.84) 岁；微量白蛋白尿组(MA组, 30 mg/g≤ACR < 300 mg/g)118例，平均年龄(58.00±13.89) 岁；大量白蛋白尿组(LA组, ACR≥300 mg/g)51例，平均年龄(61.53±12.07)岁。入选标准：(1)符合1999年世界卫生组织标准，明确诊断为T2DM；(2)排除其他原因引起的急慢性肾病、近期应用肾毒性药物、使用ACEI或ARB类药物者、1型糖尿病病人、妊娠糖尿病病人、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、合并感染、严重心脏病、严重脑血管病变、恶性肿瘤病人。3组一般资料均具有可比性。
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入院当天记录研究对象基本信息，包括性别、年龄、身高、体质量，并计算体质量指数(BMI，kg/m2)=体质量/身高2。所有研究对象均空腹8 h以上，尿ACR检测收集晨间清洁中段尿液，应用比浊法测定尿白蛋白，肌氨酸氧化酶法测定尿肌酐，计算尿ACR(mg/g)=尿微量白蛋白/尿肌酐。所有病人前1天20:00以后禁食，于次日清晨采取静脉血，检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、Cys-C、β2-MG、尿素氮(BUN)和Scr含量。FPG和HbA1c分别使用葡萄糖氧化酶法和高效液相色谱法(HPLC)原理测定，Cys-C、BUN和Scr使用北京九强生物技术生产的试剂及配套的校准品和质控品，β2-MG使用北京万泰德瑞诊断技术有有限公司限公司生产的试剂及配套的校准品和质控品，以上均在日立7600-020型全自动生化分析仪上进行检测。以上所有测定严格按照实验室标准操作规程进行操作。
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采用χ2检验、方差分析和q检验、Pearson相关性分析。
1.1. 一般资料
1.2. 方法
1.3. 统计学方法
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3组中，性别、BMI、FPG差异无统计学意义(P>0.05)，HbA1C、BUN、Scr、β2-MG和Cys-C差异均有统计学意义(P < 0.01)。HbA1C水平，NA组和LA组、MA组和LA组差异无统计学意义(P>0.05)，MA组高于NA组(P < 0.01)；BUN和Scr水平，NA组和MA组差异无统计学意义(P>0.05)，LA组高于NA组和MA组(P < 0.01);Cys-C和β2-MG水平，NA组 < MA组 < LA组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 男 女 BMI/(kg/m2) FPG/(mmol/L) HbA1C/% BUN/(mmol/L) Scr/(μmol/L) β2-MG/(mg/L) Cys-C/(mg/L) NA组 361 218 143 25.76±3.53 9.88±3.60 8.60±2.17 5.76±4.97 61.37±17.25 1.37±0.61 0.95±0.62 MA组 118 79 39 26.20±3.51 10.77±3.77 9.54±2.15** 5.94±1.89 62.71±28.74 1.59±0.74* 1.31±0.33** LA组 51 32 19 26.01±2.96 10.26±4.23 8.90±1.98 8.50±4.49**△△ 122.45±102.52**△△ 2.99±2.07**△△ 1.62±0.98**△△ F — 1.64 0.75 2.60 8.44 8.63 60.34 75.385 25.733 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — — 12.079 13.706 4.614 19.579 1383.834 0.782 0.378 与NA组比较*P < 0.05, **P < 0.01;与MA组比较△△P < 0.01 -
经Pearson相关分析，血清Cys-C、β2-MG均与尿ACR呈正相关关系(r=0.402和r=0.624，P < 0.01)。
2.1. 3组间各检测指标比较
2.2. Cys-C、β2-MG与尿ACR的相关性分析
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随着近年我国经济的发展以及居民生活水平的提高，越来越多的人们不再简单地满足于温饱，在饮食方面也有更高的需求。而长期不良的饮食习惯加上久坐少动，随之带来糖尿病的发病率呈持续上升，且发病趋于年轻化。研究[6]显示，糖尿病病程15年以上者，约75%出现心血管事件，45%为微量蛋白尿30~299 mg/L，20%为大量蛋白尿(>300 mg/L)，40%出现肾功能受损；DKD是导致终末期肾病的重要病因[7]。DKD作为糖尿病最为常见的微血管并发症，早期往往缺乏典型的临床表现，以前常用的以Scr为基础的肾小球滤过率评估公式敏感性较差，并不是理想的早期诊断指标。病理结果是早期DKD诊断的金指标，但是却难以获得。目前公认的早期诊断DKD的指标如尿白蛋白排泄率等具有局限性[4]，加上肾脏具有强大的代偿能力，BUN、Scr等指标在疾病的早期常在正常范围，因此即使T2DM病人血清BUN、Scr检测结果在正常参考值范围内，也不能完全排除肾功能损害。且Scr浓度受许多肾外因素(如肌容量、肾小管分泌水平、饮食摄入等因素)以及药物和内源性物质的干扰，且通过近曲小管分泌，不够灵敏，在肾小球滤过率下降>50%才开始上升[5]，因此BUN、Scr不能作为早期诊断DKD的理想指标，一旦这些指标上升，肾小球滤过率已有很大程度的下降，这也预示着疾病已进展至中晚期，此时对肾脏的损害已不可逆转。尽早地诊断和干预对DKD病人的预后是非常关键的。美国肾脏病基金会推荐将尿ACR用于DKD的早期诊断。此次研究将尿ACR作为标准，来探讨血清Cys-C和β2-MG在T2DM早期肾损伤中的应用价值。
Cys-C是广泛存在于血液等多种体液中[8]，产生速率恒定。Cys-C在生理条件下带有正电荷，能够自由通过肾小球基底膜，在肾脏的近曲小管全部被重吸收，不再重新入血[9]，而且不被肾小管分泌；肾脏是清除Cys-C唯一的器官，所以Cys-C能够反映肾小球滤过率的变化，因此是评价肾小球滤过率比较理想的标志物[10]。β2-MG存在于体内几乎所有有核细胞中，血浆、尿液中β2-MG含量都很少，可自由通过肾小球，经肾小球过滤后几乎99.9%在近端小管被重吸收，DKD病人的肾功能受损，肾小球滤过率降低导致血β2-MG水平增加，因此血β2-MG亦可作为T2DM病人肾损伤的良好指标。本研究结果显示，Cys-C和β2-MG水平，NA组 < MA组 < LA组(P < 0.05~P < 0.01)，在NA、MA、LA 3组中，血清Cys-C水平逐渐上升(P < 0.01)，这表明T2DM病人肾脏损伤越重，血清Cys-C水平越高。在NA与MA组中，MA组血清Cys-C、β2-MG水平较NA组升高，2组比较差异有统计学意义(P < 0.05)，而在NA、MA 2组中，BUN、Scr水平差异无统计学意义(P>0.05)，这与杨娜等[11]研究结果一致。这提示在DKD早期，虽然病人肾小球已经出现轻微损害，但是因肾脏的自我代偿能力比较强大，在早期，肾小球功能下降的程度不明显，血中BUN、Scr水平可以不上升，但是血清Cys-C、β2-MG水平已经显著升高。说明在T2DM病人中，肾脏早期损害时血清Cys-C、β2-MG水平比BUN、Scr水平升高更早，由此表明血清Cys-C、β2-MG水平对DKD的早期诊断较BUN和Scr更灵敏，这与刘黎芳等[12-13]研究结果一致。因此血β2-MG可作为反映DKD发生、发展和预后的良好指标。本研究还显示，对于FPG和HbA1c，除NA组和MA组比较差异有统计学意义(P < 0.01)，其余指标组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，这可能与LA组病人平素血糖控制较好有关，也可能与病人既往T2DM治疗史有关。另外，Pearson相关分析结果显示，530例T2DM病人血清Cys-C、β2-MG与尿ACR均呈正相关关系(P < 0.01)，这与陈忠英等[14]的研究结果一致。
综上所述，血清Cys-C、β2-MG的升高和T2DM早期肾功能损伤的发生发展有密切关系，且血清Cys-C以及β2-MG在早期DKD中优于BUN和Scr。并且，血清Cys-C、β2-MG与尿ACR均具有良好的相关性，其水平随着DKD病情进展而不断变化，对DKD的早期诊断、治疗和病情监测具有重要的意义。因此，我们建议对于T2DM病人，除了常规检查BUN和Scr水平外，还应定期监测血清Cys-C、β2-MG水平，以利于更好地早期诊断DKD，尽早地实施相关干预手段，从而达到延缓DKD病情进展的目的。
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