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胸苷激酶1在乙型肝炎表面抗原阳性病人中的意义

丁秀丽 孙学强 吴飚 毛志方 马丽

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胸苷激酶1在乙型肝炎表面抗原阳性病人中的意义

    作者简介: 丁秀丽(1983-), 女, 主治医师.
  • 中图分类号: R446.112

  • CLC number: R446.112

  • 摘要: 目的探讨血清胸苷激酶1(thymidine kinase 1,TK1)在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性病人中监测的意义。方法利用免疫增强化学发光法检测388例HBsAg阳性病人的血清TK1水平,其中慢性乙型肝炎组(CHB组)179例、乙型肝炎肝硬化组(LC组)130例及原发性肝癌组(HCC组)79例,比较3组的TK1水平;将CHB组和LC组又分为肝功能正常组(A组)145例及肝功能异常组(B组)164例,B组中又分单纯转氨酶异常组(C组)47例及单纯胆红素异常组(D组)56例以及转氨酶和胆红素均异常组(E组)61例,比较各组与HCC组的TK1水平;HCC组又分肝功能正常组(F组)30例及肝功能异常组(G组)49例,转氨酶和胆红素均异常组(H组)27例,转氨酶异常组(I组)10例,胆红素异常组(J组)12例,均与HCC组的TK1水平比较。结果TK1的表达水平为HCC组> LC组> CHB组(P < 0.05);HCC组> B组> A组(P < 0.05),C组、D组与HCC组血清TK1比较差异有统计学意义(P < 0.05),而E组与HCC组血清TK1比较,差异无统计学意义(P>0.05);F组、G组、H组的TK1水平与HCC组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);I组、J组、H组的TK1水平与HCC组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论TK1有助于监测CHB、LC及HCC的疾病进程;在CHB和LC病人中,转氨酶和胆红素均异常的病人发生原发性肝癌的风险可能会增加,在数年中有可能进程为原发性肝癌早期的风险。
  • 表 1  CHB组、LC组及HCC组TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    分组 n TK1
    CHB组 179 2.55±1.73
    LC组 130 3.30±1.99*
    HCC组 79 3.92±2.23*
    F 15.10
    P < 0.01
    MS组内 3.718
    与CHB组比较:*P < 0.05
    下载: 导出CSV

    表 2  A组、B组与HCC组的TK1值的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    分组 n TK1
    A组 145 2.73±1.87
    B组 164 3.00±1.88*
    HCC组 79 3.92±2.23*
    F 9.34
    P < 0.01
    MS组内 3.992
    与A组比较:*P < 0.05
    下载: 导出CSV

    表 3  C组、D组、E组与HCC组TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    分组 n TK1
    C组 47 2.54±1.63*
    D组 56 2.46±1.33*
    E组 61 3.83±2.20
    HCC组 79 3.92±2.23
    F 10.13
    P < 0.01
    MS组内 3.756
    与HCC组比较:*P < 0.05
    下载: 导出CSV

    表 4  F组、G组、H组与HCC组TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    分组 n TK1
    F组 30 3.63±1.56
    G组 49 4.10±2.55
    H组 27 4.86±3.07
    HCC组 79 3.92±2.23
    F 1.65
    P >0.05
    MS组内 4.953
    下载: 导出CSV

    表 5  I组、J组、H组与HCC组的TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    分组 n TK1
    I组 10 3.16±0.91*
    J组 12 3.15±1.45*
    H组 27 4.86±3.07
    HCC组 79 3.92±2.23
    F 2.25
    P >0.05
    MS组内 5.351
    与H组比较:*P < 0.05
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-08-13
  • 录用日期:  2019-04-11
  • 刊出日期:  2019-05-15

胸苷激酶1在乙型肝炎表面抗原阳性病人中的意义

    作者简介: 丁秀丽(1983-), 女, 主治医师
  • 蚌埠医学院第二附属医院 感染病科, 安徽 蚌埠 233040

摘要: 目的探讨血清胸苷激酶1(thymidine kinase 1,TK1)在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性病人中监测的意义。方法利用免疫增强化学发光法检测388例HBsAg阳性病人的血清TK1水平,其中慢性乙型肝炎组(CHB组)179例、乙型肝炎肝硬化组(LC组)130例及原发性肝癌组(HCC组)79例,比较3组的TK1水平;将CHB组和LC组又分为肝功能正常组(A组)145例及肝功能异常组(B组)164例,B组中又分单纯转氨酶异常组(C组)47例及单纯胆红素异常组(D组)56例以及转氨酶和胆红素均异常组(E组)61例,比较各组与HCC组的TK1水平;HCC组又分肝功能正常组(F组)30例及肝功能异常组(G组)49例,转氨酶和胆红素均异常组(H组)27例,转氨酶异常组(I组)10例,胆红素异常组(J组)12例,均与HCC组的TK1水平比较。结果TK1的表达水平为HCC组> LC组> CHB组(P < 0.05);HCC组> B组> A组(P < 0.05),C组、D组与HCC组血清TK1比较差异有统计学意义(P < 0.05),而E组与HCC组血清TK1比较,差异无统计学意义(P>0.05);F组、G组、H组的TK1水平与HCC组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);I组、J组、H组的TK1水平与HCC组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论TK1有助于监测CHB、LC及HCC的疾病进程;在CHB和LC病人中,转氨酶和胆红素均异常的病人发生原发性肝癌的风险可能会增加,在数年中有可能进程为原发性肝癌早期的风险。

English Abstract

  • 在我国,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、乙型肝炎肝硬化(liver cirrhosis,LC)及原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)高发的主要病因。肝细胞炎症反应导致肝细胞死亡和再生过程重复进行,使肝细胞增殖的循环率大大增加,肝细胞周期进程加快的持续刺激,最终超出宿主肝细胞DNA的适应能力,引起基因突变,宿主基因中一些关键的变异的累积,最终导致肝细胞转化为恶性克隆[1],同时肝炎、肝硬化及肝癌是一个发展的过程,故早期风险评估具有极其重要的意义。

    细胞质胸苷激酶1(TK1)是参与DNA合成的关键酶之一,为S期特殊酶。细胞的增殖度决定TK1水平,它在增殖细胞的G1期的晚期开始升高,到S期达到高峰,G2期开始下降,在细胞代谢旺盛的组织中,如胎儿组织及我们成人的增殖细胞中,TK1的表达出现较高水平,在有些恶性肿瘤和一些病毒感染等病人的血清和癌细胞中TK1活性也很高。但在非增殖细胞和健康人血清中,水平极低或检测不到。因此,TK1水平检测能真实地反映体内细胞增殖情况,尤其适合癌前病变体检筛查[2-3]。在肿瘤病人的体内,处于S期与G2期的细胞所占比例较高,其原来细胞周期调控机制被打乱,使得肿瘤细胞内产生大量的TK1并被释放进入血液中。因此,TK1常用于肿瘤的筛查、监测治疗疗效、疾病预后及评估癌症复发风险等[4]

    肝细胞炎症通过肝功能等指标反映,丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)迄今依然被认为是肝细胞损害的“金标准”[5],而肝损程度与胆红素含量呈正相关[6]。肝细胞发生炎症,不断凋亡,甚至发生坏死,肝细胞再生、增殖,可能伴随着肝小叶结构的破坏,从而发生肝硬化,使肝硬化更容易发展成肝癌。血清TK1可作为较好癌前疾病的筛查指标之一,有研究[4]显示,肝炎及肝硬化等肝癌高发人群中,TK1的表达高于健康人水平。本研究通过测定TK1在CHB、LC、HCC病人表达水平差异,并对比CHB、LC病人中肝功能正常组及异常组与HCC病人的TK1水平,探讨TK1在HBsAg阳性病人中评估发生原发性肝癌的风险。

    • 病例选自蚌埠医学院第二附属医院感染科2014年1月至2018年6月收治的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性病人388例,男331例,女57例,其中CHB组179例,年龄(49.81±11.17)岁;LC组130例,年龄(53.22±9.40)岁;HCC组79例,年龄(59.04±10.56)岁。以上疾病诊断标准参照中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年)[7]及中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局制定的《原发性肝癌诊疗规范》(2017年)[8]

    • CHB组、LC组排除合并心、肺、肾、感染等重要疾病及肿瘤,排除肝脏其他疾病,排除明显增殖性疾病,如乳腺增生、前列腺增生、脂肪肝等,排除贫血、卵巢囊肿者或处于妊娠期及月经期者等;HCC组排除心、肺、肾、感染等重要疾病,排除其他系统肿瘤,排除明显增殖性疾病,如前列腺增生、乳腺增生、脂肪肝等,排除卵巢囊肿者、贫血或处于妊娠期及月经期者等,排除肝癌手术后及介入术后以及射频消融术后病人,但肝癌复发病人列入本次统计内。

    • 于清晨采集受检者空腹静脉血3 mL于真空采血管中,在2 h内4 000 r/min离心10 min,取上层血浆300 μL,移至EP管中后标号并置于-20 ℃冰箱保存备检。采用深圳华瑞同康技术有限公司提供的TK1试剂盒及CIS-1型化学发光数字成像分析仪,利用免疫增强化学发光法检测TK1。

    • 采用方差分析和q检验。

    • 血清TK1值HCC组>LC组>CHB组(P < 0.05)(见表 1)。

      分组 n TK1
      CHB组 179 2.55±1.73
      LC组 130 3.30±1.99*
      HCC组 79 3.92±2.23*
      F 15.10
      P < 0.01
      MS组内 3.718
      与CHB组比较:*P < 0.05

      表 1  CHB组、LC组及HCC组TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    • 血清TK1值HCC组>B组>A组(P < 0.05)(见表 2)。

      分组 n TK1
      A组 145 2.73±1.87
      B组 164 3.00±1.88*
      HCC组 79 3.92±2.23*
      F 9.34
      P < 0.01
      MS组内 3.992
      与A组比较:*P < 0.05

      表 2  A组、B组与HCC组的TK1值的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    • C组、D组与HCC组血清TK1比较差异有统计学意义(P < 0.05),而E组与HCC组血清TK1比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。

      分组 n TK1
      C组 47 2.54±1.63*
      D组 56 2.46±1.33*
      E组 61 3.83±2.20
      HCC组 79 3.92±2.23
      F 10.13
      P < 0.01
      MS组内 3.756
      与HCC组比较:*P < 0.05

      表 3  C组、D组、E组与HCC组TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    • F组、G组、H组的TK1水平与HCC组比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。

      分组 n TK1
      F组 30 3.63±1.56
      G组 49 4.10±2.55
      H组 27 4.86±3.07
      HCC组 79 3.92±2.23
      F 1.65
      P >0.05
      MS组内 4.953

      表 4  F组、G组、H组与HCC组TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    • I组与H组、J组与H组的血清TK1水平比较,差异有统计学意义(P < 0.05);I组、J组、H组的TK1水平与HCC组比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 5)。

      分组 n TK1
      I组 10 3.16±0.91*
      J组 12 3.15±1.45*
      H组 27 4.86±3.07
      HCC组 79 3.92±2.23
      F 2.25
      P >0.05
      MS组内 5.351
      与H组比较:*P < 0.05

      表 5  I组、J组、H组与HCC组的TK1的血清表达比较(x±s;pmol/L)

    • 慢性HBV感染可分为免疫耐受期、免疫清除期和静止期,在免疫清除期,人体免疫系统对HBV发起攻击,以至于携带HBV的肝细胞大量死亡,肝细胞反复发生炎症、坏死和再生,逐渐发展成肝硬化及HCC[9]。最常见、最普通的临床检查反映肝细胞损害的是肝功能,其中ALT及AST迄今依然被认为是肝细胞损害的“金标准”,其中ALT存储于人体多个脏器中,如肝、肾、心肌、胰、脾、肺、红细胞、血清和骨骼肌中,但肝脏存储量最高,一般存在于肝细胞胞质中,肝内含量约为血中的一百倍,肝细胞在肝细胞膜通透性增强时,即使没有坏死,肝细胞中转氨酶也可以因如此明显的浓度梯度差而泄漏于血中。所以转氨酶水平的高低不能全部代表肝功能的状况。即使转氨酶水平正常,肝脏损伤一直存在。而转氨酶水平较高情况下,可能是短暂性的肝损害,不会给肝脏造成较大影响,后果也不会多严重[5]。虽然肝损程度与胆红素含量呈正相关[6],但血清总胆红素水平不是肝脏功能减退的敏感指标,它不能准确反映肝脏受损程度[10]

      本研究证实,TK1在CHB、LC及HCC病人表达差异具有统计学意义,所以TK1有助于监测CHB、LC及HCC的疾病进程。HCC病人中TK1水平高,不受肝功能影响,各组病人的TK1水平均以HCC病人中TK1水平作为参考对照,从而进一步说明TK1在HBsAg阳性病人中监测的意义。因此,通过对HBsAg阳性病人血清TK1的检测可动态监测从慢性肝炎、肝炎后肝硬化到肝癌的疾病发展过程,单纯转氨酶异常或胆红素异常引起肝细胞增殖程度较低,而两组均异常可引起肝细胞增殖程度较高,推断转氨酶和胆红素均异常的HBsAg阳性病人发生原发性肝癌的风险可能会增加,在数年中有可能进程为原发性肝癌早期的风险。结合LC及CHB病人的转氨酶及胆红素对TK1水平影响的统计,虽肝癌病人中转氨酶异常及胆红素异常以及胆红素和转氨酶均异常病例人数较少,但考虑不影响整体结论,在以后临床中继续注意相关病例的积累及观察对结论的影响。

参考文献 (10)

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