85例中男40例，女45例；年龄30~78岁。其中肺癌27例，乳腺癌16例，胰腺癌5例，胃癌11例，鼻咽癌3例，食道癌8例，原发性肝癌9例，转移性骨肿瘤3例(原发灶未明)，下咽癌1例，肾癌2例。全部病例均有细胞学或者病理学诊断及临床症状、体征及影像学诊断。临床分期为Ⅳ期。病人以原发灶及邻近区域疼痛为主要疼痛区域45例，转移病灶及邻近区域的疼痛为主要疼痛区域30例，化疗后肢端疼痛及关节疼痛病人5例，放疗后臂丛神经支配区域或者坐骨神经支配区域疼痛5例。入组标准：(1)经细胞学或者病理组织学诊断的恶性肿瘤；(2)年龄≥18岁；(3)均为癌性疼痛；(4)有一定的文化水平可以教会使用数字分级法评分疼痛，并且可以清楚地与医务人员交流疼痛情况；(5)连续规范使用羟考酮缓释片≥15 d；(6)无阿片类药物滥用史。排除标准：肿瘤急诊所致疼痛，如肠梗阻、穿孔等；严重心、肝、肺、肾、脑功能障碍；高热；对症治疗不能减轻耐受阿片类不良反应，阿片类镇痛药物过敏；孕妇及哺乳期病人。

病人均服用羟考酮缓释片(北京萌蒂公司)，规格为10 mg和40 mg。告知病人和家属羟考酮缓释片必须整片吞服，不能掰开，咀嚼或者研磨。对病人进行个体化用药。初始剂量根据疼痛程度，中度和重度疼痛病人起始剂量均为10 mg/12 h。既往服用过强阿片类药物根据换算成羟考酮缓释片剂量，每12 h 1次。若未到12 h而出现爆发痛时给予吗啡皮下注射或者吗啡即释片解救。具体方法为吗啡针剂和口服比例为1: 3。换算成吗啡片后和羟考酮缓释片比例为2: 1。吗啡即释片量为每12 h羟考酮缓释片剂量的1/4~1/3。然后依然按照2: 1比例和羟考酮缓释片换算。若治疗后疼痛程度≥7分，增加剂量为50%~100%。若治疗后疼痛为3~6分或者每日爆发痛≥3次，增加剂量为25%~50%。直至疼痛评分≤3分，则按原剂量12 h给药1次。15 d后对病人进行疼痛疗效评估。所有上述记录均在病人、家属以及疼痛护士配合下完成记录。病人用药剂量、爆发痛次数、不良反应、生命体征以及辅助用药等均需要掌握。出现不良反应需给予常规对症治疗。

(1) 羟考酮缓释片每日使用剂量，滴定达到维持剂量持续时间，计算羟考酮缓释片日均剂量，比较不同性质疼痛使用羟考酮日均剂量的差异。(2)疼痛疗效评价。疼痛缓解程度：完全缓解(CR)，无痛；部分缓解(PR)，疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活；轻微缓解(MR)，疼痛较给药前减轻，但是仍感觉有明显疼痛，睡眠受影响；无效(NR)，与治疗前相比无明显减轻。有效率为(PR例数+CR例数)/总例数×100%。疼痛评估方法：按NRS，疼痛强度采用0~10数字分级。0分为无痛，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛。根据临床表现及物理检查分为躯体性疼痛、内脏性疼痛、神经病理性疼痛和两种或者两种以上混合性疼痛。(3)生活质量评价：应用生活质量量表EORTCQLQ-C30中文版，评价病人治疗前后生活质量。(4)观察病人用药后不良反应，疼痛护士需告知医师判断是否与使用羟考酮缓释片有关，以及决定是否对症处理。如果处理，需记录处理后效果。按照WHO标准分级，观察羟考酮缓释片的不良反应。

采用方差分析、q检验、t检验和秩和检验。

85例中2例自动出院(肺癌和胃癌)，中断观察。中度疼痛治疗后NRS评分较治疗前明显减少(P＜0.01)，重度疼痛治疗后NRS评分亦较前明显减少(P＜0.01)(见表 1)。83例病人中57例(69%)需要剂量滴定调整剂量，经过剂量调整15 d后基本能够达到NRS≤3分。最终观察服用羟考酮剂量10~220 mg/12 h，其中≤30 mg/d 25例(30.1%)，31~60 mg/d 39例(46.9%)，61~120 mg/d 12例(14.5%)，≥120 mg/d 7例(8.4%)。滴定达到有效维持剂量时间为3.1 d(1~9 d)。4种类型疼痛口服日均剂量差异有统计学意义(P＜0.01)。其中躯体痛和内脏痛、神经病理性疼痛和混合性疼痛日均用量差异均无统计学意义(P＞0.05)，而躯体痛和内脏痛日均用量均小于神经病理性疼痛和混合性疼痛(P＜0.01)(见表 2)。

83例病人于口服第15天进行评价，其中中度疼痛有效率为87.5%，重度疼痛有效率为88.4%，总体有效率为88.0%。中重度疼痛缓解有效率差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 3)。

治疗后病人生活质量、躯体功能、角色功能、认知功能以及情感功能均较治疗前有明显提高(P＜0.01)。但社会功能治疗前后变化不明显(P＞0.05)(见表 4)。

本次观察中，完成滴定的83例病人中最常见是便秘41例(49.4%)，其次是恶心呕吐23例(27.7%)，尿潴留6例(7.2%)，嗜睡5例(6%)，口干3例(3.6%)，瘙痒2例(2.4%)。对症治疗后这些不良反应基本可以耐受(见表 5)。

晚期癌症病人癌性疼痛是最常见的症状，此时药物止痛是控制癌性疼痛的主要方法。但是每个人个体差异以及不同疼痛类型使得病人对麻醉药品的敏感度不一致, 所以阿片类药物并没有标准剂量。因此WHO推荐三阶梯止痛原则提高个体化疗用药。我科根据“国家疼痛规范化病房”标准使用羟考酮治疗癌性疼痛。

羟考酮是μ、κ受体纯的激动剂，属于强阿片类药物，是WHO三阶梯中重度疼痛主要止痛药物。其作用类似吗啡等纯阿片类受体激动剂，等效止痛作用强度约为吗啡的2倍。其他药理作用还包括抗焦虑、镇痛、止咳等。羟考酮缓释片是一种新型半合成纯阿片受体激动剂，采用Acrocontin控释技术^[4]。药物在体内呈双向吸收峰，38%的即释部分可在1 h内快速起效，62%的缓释部分可维持病人血药浓度持续12 h^[5]。该药上市后被广泛应用于中重度癌性疼痛治疗。

本文使用羟考酮缓释片治疗癌性疼痛83例病人口服剂量为10~220 mg/12 h。中度疼痛有效率为87.5%，重度疼痛有效率为88.4%。大多数病人通过滴定羟考酮可以取得良好的止痛效果，有效率与文献类似^[6]。但是不同肿瘤造成不能类型疼痛，从而使得口服剂量不同。躯体痛和内脏痛口服剂量低于神经病理性疼痛和混合性疼痛。需要提出的是虽然神经病理性疼痛口服剂量稍高，但是有效率高于其他止痛药物。羟考酮在不同疾病状态下，具有不同阿片受体激动作用。小鼠糖尿病动物模型下羟考酮主要激动κ受体，而在非糖尿病模型则为μ受体为主型，且主要与μ1受体结合，发挥止痛作用^[7-8]。羟考酮在神经病理性疼痛治疗中的优势，还可能与其对κ受体的选择性激动作用有关。SUNG等^[9]研究发现，神经病理性疼痛小鼠模型的机械痛敏与其脊髓背根神经节κ受体mRNA表达增加有关。由此推断，羟考酮可能通过κ受体激动作用实现镇痛作用。

癌性疼痛是晚期肿瘤姑息治疗最重要的一点。癌性疼痛通过生理、心理、精神和社会多方面影响病人的生活质量。本研究显示，病人疼痛缓解后，病人生活质量均可以得以明显提升。角色功能和情感功能提升尤其明显。但是社会功能变化差异无统计学意义，这个跟量表中社会功能牵涉社会支持和对生活/经济影响两个方面，晚期癌症病人疼痛缓解对社会功能影响不大。

本研究中，羟考酮缓释片的不良反应与其他阿片类药物类似，主要为便秘和恶心呕吐。两者多发生于用药初期，随着用药时间延长和对症药物治疗，不良反应程度大多数均较低。同时尿潴留、嗜睡、口干、瘙痒发生率均较低，且分级较低，经预防和对症治疗后绝大多数均能治愈或者缓解，相比其他阿片类药物不良反应要小^[10]。

综上所述，羟考酮缓释片治疗中重度癌性疼痛安全、有效，能提高疼痛病人生活质量，是治疗中重度癌性疼痛主要药物之一。