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子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率逐年升高，死亡率稳居女性生殖系统恶性肿瘤的第三位[1-2]。根据临床病理特征可将子宫内膜癌分为2种亚型[3]：Ⅰ型为雌激素依赖型，主要见于绝经前妇女；Ⅱ型为非雌激素依赖型，主要见于绝经后妇女，与萎缩性子宫内膜有关。有研究[4-5]表明，随着年龄增长，肿瘤发生浸润的可能性越大，预后更差，这可能主要是由Ⅱ型子宫内膜癌发病率增高所引起的。子宫浆液性癌(uterine serous carcinoma, USC)是Ⅱ型子宫内膜癌中最常见的一种亚型，乳头状结构是其重要的组织学特征，与常见的上皮性卵巢高级别浆液性癌具有显著的形态学相似性[6]。最常见的子宫内膜癌组织学亚型是子宫内膜样癌，约占80%。而USC仅占所有子宫内膜癌的不到10%，却占子宫内膜癌相关死亡的40%[7]。CA125作为一种糖类抗原常用于上皮性卵巢癌特别是卵巢高级别浆液性癌(high grade serous carcinoma, HGSC)的诊断及监测[8]。从组织学角度分析，USC与HGSC具有相似的形态学特征，但是关于CA125在USC的诊断和治疗中的应用远不如上皮性卵巢癌。迄今为止对患有USC的最大队列研究已证实，术前血清CA125水平与肿瘤分期及预后相关[9]。也有研究[10-11]表明术前血清CA125水平能预测USC的宫外转移，但CA125的界值未得到统一认识。为此，本研究旨在分析USC病人术前血清CA125水平与子宫外转移的相关性，探索USC病人发生宫外转移的最佳CA125值。
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收集2015-2021年在中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)诊断为USC并接受手术治疗的病人38例。分期采用2009年国际妇产科联盟(FIGO)发布的子宫内膜癌手术病理分期标准。入选病人术前均未接受放疗、化疗或激素治疗，且经术后病理证实为USC。本研究通过豁免知情同意的方式通过伦理委员会的审查(伦理批号：2021-RE-156)。
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术前1周内非月经期抽取空腹肘正中静脉全血2 mL，置于未加抗凝剂的真空采血管，分离血清后，采用化学发光法测定CA125，检测试剂由Roch公司提供，测定程序按试剂盒所附操作规范进行。
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采用logistic回归分析、生存分析及ROC曲线分析。采用SPSS26.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数及百分比表示，计量资料为非正态分布的以中位数表示，计量资料为正态分布的以平均值表示。通过ROC曲线分析血清CA125水平预测USC病人发生宫外转移的敏感度及特异度。采用二元logistic回归分析进行单因素和多因素分析，将所有单因素分析P < 0.01的参数纳入多因素分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率，log-rank检验进行生存分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。
1.1. 一般资料
1.2. 血清肿瘤标志物CA125检测方法
1.3. 统计学方法
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本研究共纳入38例病人，早期(Ⅰ+Ⅱ期)占47.4%，晚期(Ⅲ+Ⅳ期)占52.6%。年龄42~79岁，50~59岁的病人比例高达55.3%。仅6例病人在就诊时为未绝经状态，绝经病人占84.2%。38例病人中有20例发生子宫外转移，其中输卵管转移最常见，占子宫外转移的80.0%(见表 1)。
分组临床病理特征 n(%) 年龄/岁 40~49 1(2.6) 50~59 21(55.3) 60~69 11(28.9) 70~79 5(13.2) 绝经状态 是 32(84.2) 否 6(15.8) FIGO分期 Ⅰ 16(42.1) Ⅱ 2(5.3) Ⅲ 13(34.2) Ⅳ 7(18.4) 肌层浸润≥1/2 14(36.8) 宫颈间质转移 10(26.3) 脉管转移 13(34.2) 子宫外转移 20(57.1) 输卵管转移 16(42.1) 卵巢转移 7(18.4) 淋巴结转移* 10/31(32.5) 大网膜转移 3(7.9) 腹腔冲洗液# 7/30(23.3) *示38例病人中有31例进行淋巴结切除术，7例未进行淋巴结清扫；#示38例中有30例留取腹腔冲洗液并送细胞学检查，8例未留取腹腔冲洗液 -
通过ROC曲线及诊断试验的计算，术前CA125水平≥41.36 U/mL可以较好的预测USC的子宫外转移，特异度达88.9%。且结果显示CA125水平对于输卵管转移、卵巢转移、大网膜转移均有较好的预测价值，且特异度和灵敏度较高(见表 2)。
病理特征 Cut-off值/(U/mL) AUC
(95%CI)敏感度/% 特异度/% 约登指数 子宫外转移 41.36 0.797(0.652~0.943) 70.0 88.9 0.589 输卵管转移 52.58 0.832(0.685~0.980) 75.0 90.9 0.659 卵巢转移 148.97 0.940(0.860~1.000) 85.7 93.5 0.793 淋巴结转移 148.97 0.676(0.452~0.900) 40.0 100.0 0.400 大网膜转移 148.97 0.905(0.807~1.000) 100.0 85.7 0.857 腹腔冲洗液 148.97 0.646(0.406~0.886) 42.9 91.3 0.342 -
单因素分析表明，脉管浸润和术前血清CA125≥41.36 U/mL均与肿瘤子宫外转移有关(P < 0.05和P < 0.01)。将P < 0.01的变量纳入多因素分析后发现，术前血清CA125≥41.36 U/mL和宫颈间质转移与肿瘤子宫外转移相关(P < 0.05)(见表 3)。
临床病理特征 n B SE Waldχ2 OR(95%CI) P 脉管浸润 阳性 13 1.050 1.086 0.934 2.857(0.340~24.025) >0.05 阴性 25 宫颈间质 阳性 10 3.261 1.349 5.846 26.073(1.854~366.622) < 0.05 阴性 28 CA125值/(U/mL) ≥41.36 16 4.198 1.288 10.614 66.531(5.324~831.346) < 0.01 < 41.36 22 -
截至最后一次随访，本研究共随访19例子宫外转移病人，失访1例，随访时间4~54个月。将病人按术前血清CA125值是否≥41.36 U/mL分为阳性组和阴性组，其中阳性组13例，阴性组6例。分析发现，CA125阳性组的3年无进展生存率60%, 高于阴性组的50%, 但差异无统计学意义(χ2=0.12，P>0.05)；CA125阳性组的3年总体生存率100%, 高于阴性组的38%(χ2=5.60，P < 0.05)。
2.1. 一般资料分析
2.2. 术前CA125水平预测USC宫外转移
2.3. 临床病理特征与USC宫外转移的关系
2.4. 子宫外转移病人的生存预后
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USC多发生于绝经后的老年人且预后较差，治疗上选择以手术为主，放疗和化疗为辅的治疗方式。本研究发现USC病人大多发生于绝经女性，这与既往报道相符[3]。也有报道提示在USC病人中，输卵管异常的出现率较高[12]，而本研究中发生子宫外转移的病人中绝大部分都发生了输卵管的转移，提示输卵管可能是子宫外转移的第一站。
USC与卵巢或腹膜的浆液性癌具有一定相似性[10]，主要表现在肿瘤扩散和组织学模式上，例如明显的细胞异型性、砂粒体的存在和分层。CA125作为一种糖类抗原广泛应用于各种癌症的诊断和监测，在上皮性卵巢癌尤其是卵巢高级别浆液性癌的诊断和预后监测中表现出较高敏感性和特异性，成为上皮性卵巢肿瘤诊断和治疗过程中有效的监测手段[13-15]。术前血清CA125水平在Ⅰ型子宫内膜癌中的效用也已被广泛认知，多项研究表明术前血清CA125的高值与子宫内膜癌的高期别、低分化、深部肌层浸润、淋巴血管受累、宫外转移、高危组织学类型、复发率和较差的生存率相关[16-19]。但关于术前血清CA125水平与USC高危病理因素的研究较少，子宫外转移与疾病的分期及预后密切相关，所以探究术前预测因素是十分必要的。
本研究发现，术前血清CA125水平与肿瘤输卵管转移、卵巢转移和大网膜转移有关，术前血清CA125≥41.36 U/mL可以较好的预测USC病人发生子宫外转移。有相关研究报道提出术前血清CA125值用于预测肿瘤的子宫外转移，OLAWIYFAB等[9, 11]研究分别提出当术前血清CA125界值为35.00 U/mL和45.00 U/mL时预测肿瘤子宫外转移的特异度和灵敏度达到最优，与我们的结果差别不大，且考虑到他们的研究对象均为国外人群，本研究结果填补了CA125预测肿瘤的子宫外转移在中国地区人群的研究空白。我们发现除术前血清CA125值之外，脉管浸润是与肿瘤子宫外转移有关的又一危险因素。脉管浸润是指主要肿瘤外的淋巴管和/或小毛细血管内存在肿瘤细胞，表明其有潜在的血行播散作用，有研究[20-21]表明大量脉管浸润是生存率降低和远处复发的最强独立危险因素。这可能是疾病复发的重要机制之一，也是术后补充治疗重要预测因子。
OLAWIYFAB等[9, 11]研究也提出USC病人术前血清CA125水平与预后相关，当术前血清CA125大于临界值时，病人的总生存率(OS)明显下降。而本研究结果提示，在子宫外转移的病人中，术前血清CA125≥41.36 U/mL组OS明显升高，该结果与既往研究结果相反，可能由于上述研究纳入了预后较好的未发生子宫外转移的早期病人，且这部分病人大多数归为CA125阴性组。而本研究进行生存分析的病例均为发生子宫外转移的病人，样本量较少，后续需要继续收集足够多的样本量来验证我们的这一结论。
回顾性设计是本研究的主要局限。USC作为罕见疾病，为收集足够的样本量，相对应的时间跨度也较大。同时也由于一定的个体差异性，治疗方式的选择存在一定差异。本研究有7例未进行盆腔加腹主动脉旁淋巴结的切除，其中4例晚期病人仅行全子宫+双侧附件切除术，另外3例早期病人因高龄及严重的合并症，未进行盆腔加腹主动脉旁淋巴结的切除。这7例病人的病理资料可能会导致整体结果产生偏倚。其次，由于USC病例数相对稀少且本研究在单中心中进行，纳入的子宫内膜浆液性癌病人包括单纯浆液性癌和混合性浆液性癌，因此不能准确的反映出单纯子宫内膜浆液性癌病人的CA125值与临床特征之间的联系。尽管如此，我们相信本研究仍有助于医学界对于术前血清CA125在USC病人中效用的进一步分析。
综上所述，术前血清CA125水平升高可以作为USC发生子宫外转移特别是输卵管、卵巢和大网膜转移的标志物。由于宫外扩散对病人预后具有至关重要的影响，所以术前血清CA125检测有助于临床医生对病人实施治疗上的全程管理并提供临床预后咨询。当然，我们需要进一步的研究来评估肿瘤发生子宫外转移在预测USC复发和生存中的作用。
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