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恩替卡韦联合a-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

张志敏 ,  季宝玉 ,  李琳

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恩替卡韦联合a-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

  • 1.

    1. 肝病一科;

  • 2.

    2. 药剂科，053000

    • 作者简介: 张志敏(1972-)，女，副主任医师.
  • 基金项目:

Effect of entecavir combined with a-2b interferon on treatment of chronic hepatitis B

  • 1.

    1. Department of Liver Disease;

  • 2.

    2. Yaoxie Devision,The Third People's Hospital of Hengshui,Hengshui Hubei 053000,China

  • 摘要: 目的：探讨恩替卡韦联合a-2b干扰素(a-2b IFN)治疗高病毒载量慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效。方法：将90例CHB患者随机分为恩替卡韦组(A组)，a-2b IFN组(B组)，恩替卡韦(用药4周)联合a-2b IFN组(C组),每组30例。疗程均为48周。检测3组患者治疗12周、24周、48周时丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV DNA及HBV血清标志物(乙肝五项)的变化。结果：治疗12周后，3组患者HBV DNA不可检测率、HBeAg的阴转率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗24周后，3组患者的HBV DNA不可检测率、HBeAg阴转率和HBeAg转换率差异均无统计学意义(P＞0.05)，C 组ALT复常率高于B组(P＜0.05)，而A组与B组ALT复常率差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗48周后，C组患者的HBeAg阴转率和ALT复常率均高于A组和B组(P＜0.05)，而A组与B组的4项指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论：恩替卡韦用药4周后联合a-2b IFN治疗高病毒载量CHB优于单药治疗组，值得临床推广。
    Abstract: Objective:To explore the effect of entecavir combined with a-2b interferon(a-2b IFN) on the treatment of chronic hepatitis B(CHB).Methods:Ninety CHB patients were randomly divided into three groups:entecavir group(group A),a-2b IFN group(group B) and entecavir combined with a-2b IFN group(group C),30 cases each group.The course of the treatment in every group was 48 weeks.The changes of serum alanine aminotransferase(ALT) level,HBV DNA and the five items of hepatitis at 12th week,24th week and 48th week after treatment were monitored respectively.Results:After treatment for 12 weeks,there were no statistical differences(P＞0.05)among the three groups about the following four indexes,the negative rate of HBV DNA,the negative conversion ratio of HBeAg,the seroconversion ratio of HBeAg and the normalization rate of ALT.After treatment for 24 weeks,there were no statistical differences(P＞0.05)among the three groups about the negative rate of HBV DNA,the negative conversion ratio of HBeAg and the seroconversion ratio of HBeAg.The normalization rate of ALT in group C was higher than in group B(P＜0.05);and no statistical difference(P＞0.05)between group A and group B.After 48 week,the negative conversion ratio of HBeAg and the normalization rate of ALT in group C were higher than those in group A and group B(P＜0.05).And there were no statistical differences(P＞0.05)between group A and group B of the four indexes.Conclusions:The curative effect of entecavir combined with a-2b interferon treatment for CHB with high viral load is superior than single drug treatment.The drug combination treatment is worth promoting in the clinic.
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    [2] 。目前，国际公认的抗病毒治疗CHB的药物主要有干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物两大类。IFN耐药率低，HBeAg/抗-HBe血清学转换率较高[3-4]。核苷类药物仅有抗病毒作用，无免疫调节作用，可因出现耐药而影响疗效。多数学者
    [5] 研究认为,两类药物联合应用无交叉耐药，可延缓或阻止耐药突变的发生，疗效比单药治疗高。在我国，治疗费用仍是决定药物选择的重要因素，聚乙二醇IFN费用太高，故我们选用恩替卡韦联合a-2b IFN治疗CHB，现就其联合使用效果作一报道。 1 资料与方法1.1 一般资料 选择2009年3月至2011年12月在本院确诊为HBeAg阳性CHB患者90 例，其中男58例，女32 例；年龄25～57岁；病程2～16年。均符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》标准，并签订知情同意书。纳入标准：(1)HBsAg、HBeAg阳性；(2)HBV DNA＞1107 copies/ml；(3)2IU丙氨酸氨基转移酶(ALT)10IU；血清总胆红素(TBIL)2ULN。排除标准：(1)妊娠妇女；(2)失代偿期肝硬化；(3)其他病毒重叠感染等引起的ALT升高或肝病；(4)未经控制的自身免疫性疾病；(5)排除严重的心、肝、肺、肾功能障碍者；(6)近期使用过抗病毒药或免疫调节剂治疗；(7)既往有精神性疾病或严重抑郁症史的患者。 1.2 分组 依据随机数据表，将90例患者分为恩替卡韦组(A组)、a-2b IFN组(B组)和恩替卡韦组联合a-2b IFN组(C组)，每组30例。3组患者的年龄、性别、病程、病因均具有可比性。 1.3 研究方法 A组：恩替卡韦(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019)0.5 mg/d。B组：a-2b IFN(天津华立达生物工程有限公司国药准字S20000020)500 万U，隔日1次，皮下注射。C组：口服恩替卡韦0.5 mg/d，1个月后加用a-2b IFN 500 万U，隔日1次，皮下注射。3组均连续用药48周，分别在第12周、24周和48周对所有患者进行相关指标的检测。3组在治疗前、后复查肝功能、肾功能、血常规、HBV DNA、HBeAg，观察ALT复常率、HBV DNA不可检测率、HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率。 1.4 检测方法 HBV DNA定量检测：应用实时基因定量扩增仪，采用荧光定量聚合酶链式反应(PCR)进行测定。检测下限为500 copies/ml。ALT检测：采用Olympus全自动生化分析仪检测。HBV血清标志物(HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc)的半定量检测：采用上海博阳光激化学发光检测仪及其配套的试剂进行检测，按试剂盒说明书操作。 1.5 统计学方法 采用2检验。 2 结果2.1 3组患者治疗12周相关指标比较 3组患者在治疗12周时HBV DNA不可检测率、HBeAg阴转率、HBeAg转换率和ALT复常率差异均无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。 表1 3组患者治疗12周相关指标比较[n；百分率(％)]分组nHBV DNA 不可检测HBeAg 阴转HBeAg 转换ALT 复常A组3013(43.3)7(23.3)4(13.3)11(36.7)B组308(26.7)9(30.0)5(16.7)8(43.3)C组3016(53.3)11(36.7)6(20.0)14(46.7)合计9037(41.1)27(30.0)15(16.7)33(36.7)24.501.270.482.58P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05 2.2 3组患者治疗24周相关指标比较 治疗24周3组患者的HBV DNA不可检测率、HBeAg阴转率和HBeAg转换率差异均无统计学意义(P＞0.05)，C组ALT复常率高于B组(P＜0.05)，而A组与B组ALT复常率差异无统计学意义(P＞0.05)(见表2)。 表2 3组患者治疗24周相关指标比较[n；百分率(％)]分组nHBV DNA 不可检测HBeAg 阴转HBeAg 转换ALT 复常A组3014(46.7)11(36.7)7(23.3)15(50.0)B组3013(43.3)14(46.7)8(26.7)13(43.3)C组3021(70)19(63.3)12(40.0)22(73.3)合计9048(53.3)44(48.9)27(30.0)50(55.6)25.094.362.226.03P＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05 率的两两比较:与B组比较P＜0.05 2.3 3组患者治疗48周相关指标比较 治疗48周，C组患者的HBeAg阴转率和ALT复常率均高于A组和B组(P＜0.05)，而A组与B组4项指标差异均无统计学意义(P＞0.05)(见表3)。 3 讨论 治疗CHB的目标是清除或持续抑制HBV复 表3 3组患者治疗48周相关指标比较[n；百分率(％)]分组nHBV DNA 不可检测HBeAg 阴转HBeAg 转换ALT 复常A组3021(70.0)16(53.3)11(36.7)22(73.3)B组3022(73.3)18(60.0)13(43.3)19(63.3)C组3028(93.3)26(86.7)*20(66.7)29(96.7)*合计9071(78.9)60(66.7)44(48.9)70(77.8)25.748.405.9610.16P＞0.05＜0.05＞0.05 ＜0.01 率的两两比较:与A组比较*P＜0.05；与B组比较P0.05 制，减轻肝脏炎症，预防肝纤维化、肝功能失代偿和肝细胞癌的发生，从而延长患者的生存期。针对CHB的免疫学发病机制，目前常用且比较有效的药物是IFN与核苷(酸)类药物。恩替卡韦作用的靶点是HBV聚合酶，能抑制DNA合成，从而抑制病毒复制，但其不能消除肝细胞核内病毒的超螺旋形cccDNA，停药后病毒可能再次复制，且可能出现HBV DNA的变异，使病毒产生耐药性
    [6] 。a-2b IFN既具有抗病毒作用，又有免疫调节作用，一方面可提高病毒特异性或非特异性细胞功能，另一方面可经IFN信号通路产生多种抗病毒蛋白作用于HBV复制、转录的多个环节。其缺点在于耐受性差，不良反应多，且不能口服而只能注射，因此，极大地限制了其大范围的使用[4,7]。恩替卡韦的优势体现在强效、快速抑制病毒的复制，IFN的优势体现在增强机体免疫功能。 a-2b IFN和恩替卡韦的作用机制和作用特点不同，从理论上推测，两种药物联合使用能发挥更好的疗效，极大地抑制CHB的病程进展，减少相关并发症的发生，同时，也有助于减少耐药和不良反应的发生。国内学者[8-9]曾尝试采取各种联合或序贯治疗等方案，以期提高治疗效果。联合治疗的策略有以下几种：(1)先用核苷(酸)类似物诱导，使患者的HBV DNA降至某个阈值，再联合聚乙二醇IFN治疗48周；(2)鸟巢式的用核苷(酸)类似物加入聚乙二醇IFN治疗以提高疗效；(3)应答指导治疗式的联合，即患者对聚乙二醇IFN的治疗有应答，但应答不完全时可以加用核苷(酸)类似物。因聚乙二醇IFN费用太高，本研究应用a-2b IFN。 本研究基于a-2b IFN对高病毒载量的患者，抗病毒治疗效果欠佳，因此选择联合治疗的第一种策略：恩替卡韦治疗1个月诱导，使患者的HBV DNA降低，再联合a-2b IFN治疗48周，结果说明a-2b IFN联合恩替卡韦治疗CHB较单一用药效果明显。 [参考文献]
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出版历程
  • 收稿日期:  2013-04-28
  • 刊出日期:  2014-05-15

恩替卡韦联合a-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

    作者简介: 张志敏(1972-)，女，副主任医师.
  • 1. 1. 肝病一科;
  • 2.  2. 药剂科，053000
  • 收稿日期: 2013-04-28
  • 网络出版日期: 2014-05-15
基金项目: 

摘要: 目的：探讨恩替卡韦联合a-2b干扰素(a-2b IFN)治疗高病毒载量慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效。方法：将90例CHB患者随机分为恩替卡韦组(A组)，a-2b IFN组(B组)，恩替卡韦(用药4周)联合a-2b IFN组(C组),每组30例。疗程均为48周。检测3组患者治疗12周、24周、48周时丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV DNA及HBV血清标志物(乙肝五项)的变化。结果：治疗12周后，3组患者HBV DNA不可检测率、HBeAg的阴转率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗24周后，3组患者的HBV DNA不可检测率、HBeAg阴转率和HBeAg转换率差异均无统计学意义(P＞0.05)，C 组ALT复常率高于B组(P＜0.05)，而A组与B组ALT复常率差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗48周后，C组患者的HBeAg阴转率和ALT复常率均高于A组和B组(P＜0.05)，而A组与B组的4项指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论：恩替卡韦用药4周后联合a-2b IFN治疗高病毒载量CHB优于单药治疗组，值得临床推广。

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