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精神分裂症是一类严重的精神系统疾病，在我国发病率和致残率均高[1]，尤其是老年重症病人，社会功能和认知功能损害严重，严重降低生活质量，需要引起重视。目前临床治疗方式较多，以抗精神病药物治疗为主，经过有效治疗，75%首次发作病人可达到临床治愈[2]。但由于精神分裂症的病因不明，目前药物治疗仅能对症治疗，急性期症状仍需要联合其他治疗方式，预防症状反复。随着药物研究的不断深入，传统的典型抗精神病药物因疗效局限和不良反应多见，使用上受到限制。与传统药物作用机制不同，以齐拉西酮为代表的二环类抗精神病药物[3]，可对D2受体和5-羟色胺、谷氨酸能系统进行调节，不仅对精神分裂症病人阳性和阴性症状均有改善作用，还在一定程度上改善认知功能。由于精神分裂症的治疗是一个长期慢性过程，需要配合多种综合治疗方案，临床实践证实重复经颅磁刺激已成为精神分裂症病人治疗的重要手段[4]，不仅改善病人的精神异常行为，也在提高认知功能上有巨大优势。为进一步丰富临床治疗方案，本研究选用我院老年重症精神分裂症病人作为研究对象，探讨齐拉西酮联合低频重复经颅磁刺激的治疗作用。
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选择2017年3月至2018年12月我院收治的老年重症精神分裂症病人100例作为研究对象，均符合《中国精神障碍分类与诊断标准CCMD-3》中的标准；病人监护人均签署用药同意书；本研究已通过伦理委员会的审核。排除标准：急性心脑血管疾病，精神系统疾病或肝、肾、肺功能不全者；嗜烟嗜酒史，药物成瘾史；过敏体质，对齐拉西酮禁忌者，或难以耐受经颅磁刺激治疗者；妊娠或哺乳期女性；入组2个月前，曾服用抗精神病药治疗者。按照随机数字表法将病人分为对照组和观察组，各50例。对照组男31例，女19例；年龄65~79岁；病程1~5年。观察组男29例，女21例；年龄67~81岁; 病程1~7年。2组病人基本资料差异无统计学意义(P＞0.05)(见表 1)，具有可比性。
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 对照组 50 31(62.00) 19(38.00) 72.10±4.27 3.24±1.64 观察组 50 29(58.00) 21(42.00) 71.86±4.12 3.10±1.51 t — 0.17* 0.29 0.44 P — ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 *示χ2值 表 1 2组病人基本资料比较(x±s)
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2组病人采用相同的治疗原则：生活规律，饮食调理，忌烟酒、辛辣及刺激性食物。对照组采用齐拉西酮治疗，口服盐酸齐拉西酮胶囊(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20061142)每次20 mg，每天2次，根据病人耐受程度，逐渐加至每次80 mg，每天2次。观察组采用齐拉西酮联合低频重复经颅磁刺激治疗，齐拉西酮用量及用法同对照组，低频重复经颅磁刺激治疗采用SD-810型经颅磁刺激仪，选择双侧背外侧前额叶皮质处，设定治疗频率为1 Hz，运动阈值80%，根据仪器操作放置线圈，共治疗20次，每次20 min。2组病人持续治疗2个月，治疗中均未采用其他抗精神类药物，密切观察病情变化，注意不良反应状况并及时进行处理。
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治疗前和治疗2个月后分别评价病人的各项临床评价量表评分。(1)阳性与阴性症状量表(PANSS)评分：由阳性量表分、阴性量表分和一般精神病理量表分3部分组成，采用1~7分7级评定法，评分越高表明病人症状越严重。(2)重复性成套神经心理状态测验(RBANS)评分：由即刻记忆、视觉空间结构、语言、注意、延迟记忆等5部分组成，计算每个部分的评分，合为总分，评分越高表明病人认知社会功能越好。在安静的环境中，上述操作由同一经培训的临床医师执行。
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治疗前和治疗2个月后分别采集病人晨起时空腹肘静脉血4~8 mL，室温下常规静置，经离心及分离、分装后，将上层血清置于干燥试剂盒中，及时送检，避免反复融冻。应用酶循环法测定血液中同型半胱氨酸(Hcy)水平，试剂盒由北京利德曼生化股份有限公司生产；应用酶联免疫检测方法和贝克尔曼全自动生化分析仪测定血液中脑源性神经营养因子(BDNF)、白细胞介素-6(IL-6)水平，ELISA试剂盒由南京建成生物科技研究所提供，操作步骤及结果判读严格参照试剂盒说明书进行。
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记录病人各项精神活动的改善状况，参照PANSS评分的降低程度，分为4个等级。基本治愈：病人各项精神活动障碍基本恢复正常，PANSS评分下降≥75%；显效：病人各项精神活动障碍较之前显著改善，PANSS评分下降50%~＜75%；有效：病人各项精神活动障碍较之前好转，PANSS评分下降25%~＜50%；无效：病人各项精神活动障碍较之前无太大变化，PANSS评分下降＜25%。有效率=[基本治愈例数+显效例数+有效例数]/总例数×100%。
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治疗期间密切观察病情并进行随访，记录不良反应发生情况。
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采用t检验和χ2检验。
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2组病人治疗前PANSS评分、RBANS评分差异均无统计学意义(P＞0.05)。2组病人治疗后PANSS评分均较治疗前明显降低，RBANS评分均较治疗前明显升高(P＜0.01)，且观察组病人治疗后PANSS评分明显低于对照组(P＜0.01)，RBANS评分明显高于对照组(P＜0.01)(见表 2)。
分组 n PANSS量表 RBANS量表 治疗前 对照组 50 55.27±7.24 128.41±16.64 观察组 50 55.34±7.10 129.03±17.12 t — 0.05 0.18 P — ＞0.05 ＞0.05 治疗后 对照组 50 48.65±6.24** 143.62±17.85** 观察组 50 44.28±5.91** 154.71±15.30** t — 3.60 3.34 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：**P＜0.01 表 2 2组病人治疗前后临床评价量表评分比较(x±s；分)
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2组病人治疗前血清BDNF、IL-6、Hcy水平差异均无统计学意义(P＞0.05)。2组病人治疗后血清BDNF水平均较治疗前明显升高，IL-6、Hcy水平均较治疗前明显降低(P＜0.01)；且观察组病人治疗后血清BDNF水平明显高于对照组(P＜0.01)，IL-6、Hcy水平均明显低于对照组(P＜0.01)(见表 3)。
分组 n BDNF/(ng/mL) IL-6/(pg/mL) Hcy/(μmol/L) 治疗前 对照组 50 13.24±3.25 4.97±1.53 22.05±5.69 观察组 50 13.17±3.41 5.06±1.49 22.18±5.41 t — 0.11 0.30 0.12 P — ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 治疗后 对照组 50 17.38±3.41** 3.31±1.31** 18.02±4.61** 观察组 50 20.21±3.26** 2.36±1.05** 14.16±4.27** t — 4.24 4.00 4.34 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：**P＜0.01 表 3 2组病人治疗前后生化指标比较(x±s)
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对照组基本治愈20例，显效13例，有效9例，无效8例，有效率为84.00%；观察组基本治愈23例，显效16例，有效9例，无效2例，有效率为96.00%。对照组有效率低于观察组(χ2=4.00，P＜0.05)。
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2组病人均获得随访，无病例脱落现象，对照组2例嗜睡，1例恶心；观察组1例嗜睡，2例恶心，1例便秘。2组病人不良反应发生情况差异无统计学意义(χ2=0.15，P＞0.05)。
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现阶段精神类疾病的危害性不容忽视，其发病率高，每年因精神异常症状来就诊的病人数量增多，在遗传因素、环境因素、社会压力和诸多情志压力影响下，罹患精神分裂症病人逐渐增加[5]。据报道[6]全球发病率达3.8%~8.4%，危害较为危重，成为一类重要的公共卫生问题。尤其是老年重症病人，其本身脑代谢能力降低，神经细胞凋亡，极易出现一系列精神异常行为，伴有认知功能逐渐减退，大部分病人生活难以自理，成为致残的重要原因之一[7]。临床上需要早期接受正规治疗，病人恢复状况较好，治疗目标为控制精神异常行为，降低复发率，改善病人预后。随着综合治疗方案的不断发展，抗精神病药物的实际应用十分广泛[8]，包括典型和非典型抗精神病药物，与典型药物比，非典型抗精神病药物有着适应证广、疗效明确和安全性高的特点，起效相对较快，相关指南中已推荐第2代抗精神病药物为精神分裂症的一线选择[9]。除了抗精神病药物外，为了更好地控制病情，起到更优治疗效果，临床上往往联合其他治疗方式，重复经颅磁刺激是改善病人病情的一种治疗手段[10]，二者联用有明显的治疗效果。
在多种精神异常行为中，认知功能下降是精神分裂症病人的核心症状之一[11]，在其长期慢性过程中存在进行性加重的风险。认知功能低下对病人的日常生活影响巨大，病人社会功能退缩，往往难以融入正常生活，在老年病人中认知功能障碍表现更为明显，因此，改善精神分裂症病人的认知功能十分关键[12]。临床上2代抗精神疾病药物对病人精神状态和认知功能的改善效果较为显著。有研究[13]发现前额叶与病人注意力、执行功能和记忆功能呈相关性。从药理作用上来说，齐拉西酮具有选择性，可以促进前额叶区多巴胺的释放，对病人的认知功能起到改善作用[14]。随着现代医学技术的发展，有学者[15]发现磁刺激对认知障碍亦有提高效果，并开始将重复经颅磁刺激应用到精神科疾病的治疗中，取得了较好的效果。重复经颅磁刺激可作用于功能相关的远隔皮质功能，实现皮质功能区域性重建，从而明显改善认知功能[16]。临床报道[17]低频重复经颅磁刺激可以改善精神分裂症病人的执行、记忆和言语功能，病人接受度高和耐受性好。
近年来有学者[18]对精神分裂症的病变机制进行了探索，发现在精神分裂症病人病变中，存在着多种神经损伤和炎症因子指标的变化，从而导致一系列生理反应。BDNF由神经元和神经胶质细胞合成并释放，能够修复并营养受损的神经元，改善应激反应，对学习及记忆能力有一定的调节作用。另外在精神分裂症病人中炎症损伤是一个十分复杂的过程，其中IL-6是一类重要的促炎症因子，可以加重神经系统的炎症损伤，并影响病人的认知功能。血清Hcy对神经递质的传递有一定的影响，在精神分裂症认知功能障碍中，血清Hcy水平高表达，与病人的学习、记忆功能成正比[19]。故本研究选择PANSS评分、RBANS评分及BNDF、IL-6、Hcy水平作为观察指标，发现2组病人治疗后PANSS评分降低，RBANS评分升高，血清BDNF水平升高，血清IL-6、Hcy水平降低，说明病人认知功能和精神异常得到改善。且观察组病人上述指标的改善更明显，其有效率96.00%高于对照组的84.00%，证实齐拉西酮联合低频重复经颅磁刺激治疗老年重症精神分裂症的疗效确切。
齐拉西酮联合低频重复经颅磁刺激对老年重症精神分裂症病人BNDF、IL-6、Hcy水平与认知功能障碍的影响
Effect of ziprasidone combined with low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on the levels of BNDF, IL-6 and Hcy and cognitive dysfunction in elderly patients with severe schizophrenia
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摘要:
目的探讨齐拉西酮联合低频重复经颅磁刺激对老年重症精神分裂症病人脑源性神经营养因子（BDNF）、白细胞介素-6（IL-6）、同型半胱氨酸（Hcy）水平与认知功能障碍的影响。 方法选择老年重症精神分裂症病人100例，随机分为观察组和对照组，各50例。对照组采用齐拉西酮治疗；观察组采用齐拉西酮联合低频重复经颅磁刺激治疗，持续治疗2个月。比较2组病人的临床疗效、治疗前后阳性与阴性症状量表（PANSS）评分、重复性成套神经心理状态测验（RBANS）评分、Hcy水平、BDNF水平、IL-6水平及不良反应发生情况。 结果2组治疗后PANSS评分较治疗前明显降低，RBANS评分较治疗前明显升高（P < 0.01），且观察组病人治疗后PANSS评分明显低于对照组（P < 0.01），RBANS评分明显高于对照组（P < 0.01）。2组治疗后血清BDNF水平较治疗前明显升高，IL-6、Hcy水平较治疗前明显降低（P < 0.01）；且观察组病人治疗后血清BDNF水平明显高于对照组，IL-6、Hcy水平明显低于对照组（P < 0.01）。观察组有效率（96.00%）高于对照组（84.00%）（P < 0.05），2组病人不良反应发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。 结论齐拉西酮联合低频重复经颅磁刺激对老年重症精神分裂症病人的疗效确切，可以改善认知功能障碍，降低IL-6、Hcy水平，提高BDNF水平，且安全性高，值得推广。 Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of ziprasidone combined with low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on the levels of BNDF, IL-6 and Hcy, and cognitive dysfunction in elderly patients with severe schizophrenia. MethodsOne hundred elderly patients with severe schizophrenia were randomly divided into the observation group and control group(50 cases in each group).The control group was treated with ziprasidone, and the observation group was treated with ziprasidone combined with low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for 2 months.The clinical efficacy, positive and negative symptom scale(PANSS) scores before and after treatment, repeatable battery for the assessment of neuropsychological status(RBANS) scores, levels of Hcy, BDNF and IL-6, and adverse reactions were compared between two groups. ResultsCompared with before treatment, the PANSS scores decreased, the RBANS scores increased in two groups after treatment(P < 0.01).After treatment, the scores of PANSS in observation group was lower than that in control group(P < 0.01), and the scores of RBANS in observation group was higher than that in control group(P < 0.01).Compared with before treatment, the serum level of BDNF increased, the levels of IL-6 and Hcy decreased in two groups after treatment(P < 0.01).After treatment, the serum level of BDNF in observation group was higher than that in control group, and the levels of IL-6 and Hcy in observation group was lower than that in control group(P < 0.01).The effective rate in observation group(96.00%) was higher than that in control group(84.00%) (P < 0.05).There was no statistical significance in the incidence rate of adverse reactions between two groups(P>0.05). ConclusionsZiprasidone combined with low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation is effective in the treatment of elderly patients with severe schizophrenia.It can improve cognitive impairment, reduce the levels of IL-6 and Hcy, and improve the level of BDNF.It is safe and worthy of promotion. -
表 1 2组病人基本资料比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 对照组 50 31(62.00) 19(38.00) 72.10±4.27 3.24±1.64 观察组 50 29(58.00) 21(42.00) 71.86±4.12 3.10±1.51 t — 0.17* 0.29 0.44 P — ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 *示χ2值 
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表 2 2组病人治疗前后临床评价量表评分比较(x±s；分)
分组 n PANSS量表 RBANS量表 治疗前 对照组 50 55.27±7.24 128.41±16.64 观察组 50 55.34±7.10 129.03±17.12 t — 0.05 0.18 P — ＞0.05 ＞0.05 治疗后 对照组 50 48.65±6.24** 143.62±17.85** 观察组 50 44.28±5.91** 154.71±15.30** t — 3.60 3.34 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：**P＜0.01
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表 3 2组病人治疗前后生化指标比较(x±s)
分组 n BDNF/(ng/mL) IL-6/(pg/mL) Hcy/(μmol/L) 治疗前 对照组 50 13.24±3.25 4.97±1.53 22.05±5.69 观察组 50 13.17±3.41 5.06±1.49 22.18±5.41 t — 0.11 0.30 0.12 P — ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 治疗后 对照组 50 17.38±3.41** 3.31±1.31** 18.02±4.61** 观察组 50 20.21±3.26** 2.36±1.05** 14.16±4.27** t — 4.24 4.00 4.34 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：**P＜0.01
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