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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1],发病率逐渐上升,严重威胁女性的生命健康。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阳性乳腺癌具有侵袭性强、进展快的特点,抗HER-2靶向治疗是治疗HER-2阳性乳腺癌的关键。曲妥珠单抗为基础的靶向治疗联合化疗是HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案,曲妥珠单抗治疗进展后的抗HER-2选择是值得我们探讨的问题。马来酸吡咯替尼是我国自主研发的抗HER-2药物,2018年8月马来酸吡咯替尼联合卡培他滨被批准用于治疗HER-2阳性,既往使用过或未使用曲妥珠单抗、既往接受过蒽环类或紫杉类治疗失败的复发或转移性乳腺癌[2-3]。本研究通过分析88例经历二线以上化疗方案的晚期复发转移性HER-2阳性病人口服马来酸吡咯替尼治疗的临床资料,分析研究其疗效及安全性。
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88例病人初始剂量为吡咯替尼400 mg,2例口服吡咯替尼联合卡培他滨2周期后无法耐受腹泻症状,停止口服;9例病人降低至320 mg。61例病人联合卡培他滨,5例联合依托泊苷胶囊,6例联合吉西他滨,6例联合白蛋白紫杉醇,4例联合酒石酸长春瑞滨胶囊;6例单药口服。
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88例病人均可评价疗效,其中CR 1例,PR 33例,SD 34例,PD 20例;ORR 38.6%;DCR 77.3%;CR+PR+SD≥6个月的例数有57例,CBR 64.8%。采用秩和检验分析分析年龄、激素受体情况、月经情况、首次诊断分期、接受的化疗方案数、有无内脏转移、有无脑转移、曲妥珠耐药情况, 吡咯替尼分组与近期疗效无相关性(P>0.05),但ECOG评分与近期疗效有关(P < 0.05)。疗效亚组分析评价疗效见表 1。
分组 n CR PR SD PD ORR/% DCR/% Z P 年龄 ≤50岁
> 50岁47
410
118
1518
1611
938.2
39.076.6
78.00.21 > 0.05 ECOG评分 0分 43 1 21 14 7 51.2 83.7 — <0.05 1分 39 0 11 18 10 28.2 74.4 2分 6 0 1 2 3 16.7 50.0 激素受体 阴性
阳性61
271
024
922
1214
641.0
33.377.0
77.80.48 > 0.05 月经状况 绝经前
绝经后40
480
114
1916
1810
1035.0
41.775.0
79.20.72 > 0.05 首次诊断分期 Ⅱ期 13 0 3 5 5 23.1 61.5 — > 0.05 Ⅲ期 58 1 21 22 14 37.9 75.9 Ⅳ期 17 0 9 7 1 52.9 94.1 化疗方案数 2线 46 1 14 20 11 32.6 76.1 — > 0.05 3线 13 0 7 5 1 53.8 92.3 4线 29 0 12 9 8 41.4 72.4 内脏转移 有
无61
270
122
1124
1015
536.1
44.475.4
81.50.92 > 0.05 脑转移 有
无25
630
110
2310
245
1540.0
38.180.0
76.20.25 > 0.05 曲妥珠耐药 原发性
继发性51
371
017
1621
1312
835.3
43.276.5
78.40.55 > 0.05 吡咯替尼分组 吡咯替尼+卡培他滨 61 1 23 25 12 39.3 80.3 — > 0.05 吡咯替尼+依托泊苷 5 0 2 3 0 40 100 吡咯替尼+吉西他滨
吡咯替尼+白蛋白紫杉醇6
60
03
32
11
250
5083.3
66.7吡咯替尼+长春瑞滨 4 0 1 1 2 25 50.0 吡咯替尼 6 0 1 2 3 16.7 50.0 表 1 近期疗效亚组分析
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截至2020年10月,28例病人因病情进展导致死亡。目前仍有38例病人继续口服吡咯替尼治疗, 其中有10例脑转移病人。50例病人观察到中位PFS,中位PFS 11.335个月(95%CI: 7.987~14.682)(见图 1)。
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观察到中位PFS的50例病人,采用Log-rank单因素分析,年龄、激素受体情况、月经情况、首次诊断分期、接受的化疗方案数、有无内脏转移、有无脑转移对中位PFS无影响(P>0.05)。ECOG 0分病人口服吡咯替尼治疗中位PFS高于ECOG 1分和2分病人中位PFS(14.094个月vs.11.335个月vs.6.012个月),ECOG评分影响中位PFS(χ2=11.97,P < 0.01)(见图 2)。原发性曲妥珠耐药病人口服吡咯替尼治疗中位PFS低于继发性曲妥珠耐药(9.265个月vs.18.3个月),曲妥珠耐药情况影响中位PFS(χ2=5.32,P < 0.05)(见图 3)。
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病人口服吡咯替尼不良反应主要是非血液性毒性,表现为腹泻、恶心、呕吐、乏力、手足综合征、口腔溃疡症状,无4级不良反应。腹泻症状发生率93.2%,11例病人出现3级腹泻不良反应,发生率12.5%;2例病人口服2周期后无法耐受腹泻,停止口服吡咯替尼;9例病人因3级腹泻不良反应,吡咯替尼降为320 mg后好转。56例病人有乏力症状,3级不良反应发生率为4.5%。34例病人不同程度出现手足综合征,3级不良反应发生率为4.5%。恶心、呕吐、乏力主要为1~2级不良反应(见表 2)。
不良反应 0级 1级 2级 3级 4级 腹泻 6(6.8) 33(37.5) 38(43.2) 11(12.5) 0(0.0) 恶心 21(23.9) 48(54.5) 19(21.6) 0(0.0) 0(0.0) 呕吐 24(27.3) 47(53.4) 17(19.3) 0(0.0) 0(0.0) 乏力 32(36.4) 39(44.3) 13(14.8) 4(4.5) 0(0.0) 手足综合征 54(61.4) 13(14.8) 17(19.3) 4(4.5) 0(0.0) 口腔溃疡 59(67.0) 16(18.2) 13(14.8) 0(0.0) 0(0.0) 表 2 88例HER-2阳性晚期乳腺癌病人不良反应情况[n;百分率(%)]
马来酸吡咯替尼治疗曲妥珠耐药HER-2阳性晚期乳腺癌的临床观察
Clinical observation of pyrrotinib maleate in the treatment of trastuzumab-resistant HER-2 positive advanced breast cancer
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摘要:
目的观察马来酸吡咯替尼治疗曲妥珠耐药的人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2) HER-2阳性晚期复发转移性乳腺癌的疗效和不良反应。 方法回顾性分析口服马来酸吡咯替尼为基础治疗病人88例,分析其客观有效率、疾病控制率、临床获益率、中位无进展生存时间(progress free survival,PFS)、预后因素及不良反应。 结果88例病人可评价近期疗效,1例完全缓解,33例部分缓解,34例病情稳定,20例病情进展;客观有效率38.6%,疾病控制率77.3%,临床获益率64.8%,中位PFS 11.335个月。采用秩和检验分析ECOG评分与近期疗效有关(P < 0.05),采用Log-rank单因素分析,ECOG评分和曲妥珠耐药情况对PFS有影响。不良反应为腹泻、恶心呕吐、乏力、手足综合征、口腔溃疡症状。 结论以口服吡咯替尼为基础的方案可以有效应用于曲妥珠耐药的晚期复发转移性HER-2阳性乳腺癌病人,总体不良反应可以耐受。 -
关键词:
- 乳腺肿瘤 /
- 受体, 表皮生长因子 /
- 马来酸吡咯替尼 /
- 曲妥珠单抗
Abstract:ObjectiveTo investigate the efficacy and adverse reaction of pyrrotinib maleate in the treatment of trastuzumab-resistant human epidermal growth factor receptor 2(HER-2) positive advanced breast cancer. MethodsThe clinical data of 88 patients treated with pyrrotinib maleate were retrospectively analyzed.The objective response rate(ORR), disease control rate(DCR) clinical benefit rate(CBR), progress free survival(PFS), prognostic factor and adverse reaction in all cases were analyzed. ResultsThe analysis results of short-term efficacy of patients showed that 1 case of complete response, 33 cases of partial response, 34 cases of stable disease and 20 cases of progression disease were identified, and the ORR, DCR, CBR and median PFS were 38.6%, 77.3%, 64.8% and 11.335 months, respectively.The results of rank sum test showed that the ECOG score was correlated with the short-term efficacy(P < 0.05).The Log-rank univariate analysis showed that the ECOG score and trastuzumab resistance affected the PFS.The adverse reactions included the diarrhea, nausea and vomiting, fatigue, hand-foot syndrome and oral ulcer symptoms. ConclusionsThe oral pyrroitini-based regimens can be effectively used in trastuzumab resistant patients with advanced, relapsing and metastatic HER-2 positive breast cancer, and the adverse reactions can be tolerated. -
Key words:
- breast neoplasms /
- receptor, epidermal growth factor /
- pyrotinib maleate /
- trastuzumab
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表 1 近期疗效亚组分析
分组 n CR PR SD PD ORR/% DCR/% Z P 年龄 ≤50岁
> 50岁47
410
118
1518
1611
938.2
39.076.6
78.00.21 > 0.05 ECOG评分 0分 43 1 21 14 7 51.2 83.7 — <0.05 1分 39 0 11 18 10 28.2 74.4 2分 6 0 1 2 3 16.7 50.0 激素受体 阴性
阳性61
271
024
922
1214
641.0
33.377.0
77.80.48 > 0.05 月经状况 绝经前
绝经后40
480
114
1916
1810
1035.0
41.775.0
79.20.72 > 0.05 首次诊断分期 Ⅱ期 13 0 3 5 5 23.1 61.5 — > 0.05 Ⅲ期 58 1 21 22 14 37.9 75.9 Ⅳ期 17 0 9 7 1 52.9 94.1 化疗方案数 2线 46 1 14 20 11 32.6 76.1 — > 0.05 3线 13 0 7 5 1 53.8 92.3 4线 29 0 12 9 8 41.4 72.4 内脏转移 有
无61
270
122
1124
1015
536.1
44.475.4
81.50.92 > 0.05 脑转移 有
无25
630
110
2310
245
1540.0
38.180.0
76.20.25 > 0.05 曲妥珠耐药 原发性
继发性51
371
017
1621
1312
835.3
43.276.5
78.40.55 > 0.05 吡咯替尼分组 吡咯替尼+卡培他滨 61 1 23 25 12 39.3 80.3 — > 0.05 吡咯替尼+依托泊苷 5 0 2 3 0 40 100 吡咯替尼+吉西他滨
吡咯替尼+白蛋白紫杉醇6
60
03
32
11
250
5083.3
66.7吡咯替尼+长春瑞滨 4 0 1 1 2 25 50.0 吡咯替尼 6 0 1 2 3 16.7 50.0 表 2 88例HER-2阳性晚期乳腺癌病人不良反应情况[n;百分率(%)]
不良反应 0级 1级 2级 3级 4级 腹泻 6(6.8) 33(37.5) 38(43.2) 11(12.5) 0(0.0) 恶心 21(23.9) 48(54.5) 19(21.6) 0(0.0) 0(0.0) 呕吐 24(27.3) 47(53.4) 17(19.3) 0(0.0) 0(0.0) 乏力 32(36.4) 39(44.3) 13(14.8) 4(4.5) 0(0.0) 手足综合征 54(61.4) 13(14.8) 17(19.3) 4(4.5) 0(0.0) 口腔溃疡 59(67.0) 16(18.2) 13(14.8) 0(0.0) 0(0.0) -
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