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我国是食管癌的高发地区，其中90%病例为食管鳞癌，预后较差，5年生存率低于30%[1-2]。食管癌无特异性肿瘤标志物，很多病人确诊时已出现全身转移或术后很快出现肿瘤复发，故需要寻找有价值的食管鳞癌预测指标。近年来越来越多的研究[3-4]表明D-二聚体的异常升高与多种恶性肿瘤的预后相关。但有关晚期食管鳞癌与凝血异常的相关性研究较少。本研究收集我科91例晚期食管鳞癌病人病例，同时检测其一线姑息化疗前的血浆D-二聚体水平, 探讨其临床病理特征、化疗疗效与D-二聚体水平的关系，并进一步明确血浆D-二聚体水平对晚期食管鳞癌诊疗的临床意义。现作报道。
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选择我科2014年7月至2017年12月收治的晚期食管鳞癌病人。入组条件：病例资料完整；有病理学证据；无心血管、脑血管疾病；无血液系统疾病；近3个月未接受溶栓、抗凝、抗血小板等药物治疗；近6个月未接受化疗；无肝硬化病史；未合并第二肿瘤。筛选出符合条件的病人共91例，其中男72例，女19例，年龄45~80岁。
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所有病人均空腹采集静脉血，采集时间为化疗前2~7 d及2周期化疗结束后7~14 d。每1~2个月随访1次直至病人出现病情进展或死亡。应用法国STAGO公司全自动血凝仪及配套试剂，根据免疫比浊法检测病人血浆D-二聚体水平。D-二聚体正常值为0~0.5 μg/mL，根据以上标准，将91例病人分为血浆D-二聚体正常组(≤0.5 μg/mL)和血浆D-二聚体升高组(>0.5 μg/mL)。
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分别选用紫杉醇、吉西他滨、氟尿嘧啶联合铂类或单药方案。
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化疗疗效依据RESCIT实体肿瘤疗效评估标准：包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)。化疗有效率=(CR例数+ PR例数)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)：肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人比例，包括CR、PR和SD的病例。
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完成随访病人共74例，随访时间5~38个月，中位随访时间20个月。8例病人失访。
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采用χ2检验、logistic分析、Kaplan-Meier曲线和COX比例风险模型。
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91例晚期食管鳞癌病人中D-二聚体水平正常者28例，升高者63例。血浆D-二聚体水平与纤维蛋白原、血小板水平均存在相关性(P＜0.01)，与年龄、性别、肿瘤分化程度、CA125水平、吸烟史、饮酒史未见相关性(P>0.05)(见表 1)。
临床病理特征 D-二聚体正常组
(n＝28)D-二聚体升高组
(n＝63)χ2 P 年龄/岁 ≥60 20(31.25) 44(68.75) 0.02 >0.05 ＜60 8(29.63) 19(70.57) 性别 男 25(34.72) 47(65.28) 2.53 >0.05 女 3(15.79) 16(84.21) 肿瘤分化程度 低分化 13(28.26) 33(71.74) 0.28 >0.05 高分化 15(33.33) 30(66.67) 纤维蛋白原/(g/L) ≤4 15(55.56) 12(44.44) 11.07 ＜0.01 >4 13(20.31) 51(79.69) 血小板计数/(×109 /L) ≤300 21(65.63) 11(34.37) 41.36 ＜0.01 >300 7(11.86) 52(88.14) CA125/(U/mL) ≤35 14(33.33) 28(66.67) 0.24 >0.05 >35 14(28.57) 35(71.43) 饮酒史 无 11(26.83) 30(73.17) 0.36 >0.05 有 17(34.00) 33(66.00) 吸烟史 无 8(21.62) 29(78.38) 2.45 >0.05 有 20(37.04) 34(62.96) 表 1 晚期食管鳞癌病人化疗前D-二聚体水平与临床病理特征的关系[n；百分率(%)]
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共86例病人完成2周期一线姑息化疗，化疗后无病人疗效达到CR，达到PR为21例，SD 17例，PD 48例。血浆D-二聚体正常组的化疗有效率为69.23%, 高于升高组的33.33%(P＜0.05)；化疗前纤维蛋白原水平≤4 g/L、血小板水平≤300×109/L组化疗有效率分别高于纤维蛋白原水平>4 g/L、血小板水平>300×109/L组(P＜0.01)(见表 2)。多因素logistic回归分析提示，化疗前D-二聚体水平是一线姑息化疗疗效的独立预测因素(OR=4.50，95%CI为1.671~12.120，P＜0.05)。
临床病理特征 化疗有效(n＝38) PD(n＝48) χ2 P 年龄/岁 ≥60 26(45.61) 31(54.39) 0.14 >0.05 ＜60 12(41.38) 17(58.62) 性别 男 34(49.28) 35(50.72) 3.66 >0.05 女 4(23.53) 13(76.47) 肿瘤分化程度 低分化 13(36.11) 23(63.89) 1.64 >0.05 高分化 25(50.00) 25(50.00) 纤维蛋白原/(g/L) ≤4 19(76.00) 6(24.00) 14.47 ＜0.01 >4 19(31.15) 42(68.85) 血小板计数/(×109/L) ≤300 20(74.07) 7(25.93) 14.26 ＜0.01 >300 18(30.51) 41(69.49) CA125(U/mL) ≤35 17(43.59) 22(56.41) 0.10 >0.05 >35 21(44.68) 26(55.32) D-二聚体(μg/mL) ≤0.5 18(69.23) 8(30.77) 4.67 ＜0.05 >0.5 120(33.33) 40(66.67) 吸烟史 无 12(38.71) 19(61.29) 0.59 >0.05 有 26(47.27) 29(52.73) 饮酒史 无 17(45.95) 20(54.05) 0.08 >0.05 有 21(42.86) 28(57.14) 表 2 晚期食管鳞癌化疗疗效与临床病理特征的关系[n; 百分率(%)]
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化疗前血浆D-二聚体水平升高组的中位无进展生存期(PFS)为3.1个月，血浆D-二聚体水平正常组的中位PFS为5.2个月。应用Kaplan-Meier生存分析比较，化疗前血浆D-二聚体水平正常组较升高组无进展生存率高(χ2=9.449, P＜0.05)(见图 1)。对晚期食管癌病人预后相关的临床病理特征进一步行COX多因素分析，化疗前血浆D-二聚体水平、化疗前血小板水平为无进展生存的独立影响因子(P＜0.01和P＜0.05)(见表 3)。
图 1 血浆D-二聚体与晚期食管鳞癌预后关系
临床病理特征 PFS HR 95%CI χ2 P D-二聚体水平 7.449 2.532~21.914 11.230 ＜0.01 血小板水平 0.360 0.146~0.890 8.015 ＜0.05 纤维蛋白原水平 1.889 1.146~3.141 1.633 >0.05 CA125水平 2.548 0.425~18.545 0.252 >0.05 肿瘤分化程度 1.043 0.622~1.775 3.319 >0.05 表 3 血浆D-二聚体水平与预后关系的COX多因素分析
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近年来，很多学者[3, 9]发现恶性肿瘤病人易出现凝血功能异常，导致这种现象的原因是凝血-纤溶机制的异常与肿瘤的生长及转移的密切关系。目前公认的几种假说包括：(1)肿瘤血管内皮细胞生长后，帮助肿瘤细胞扩散，同时纤维蛋白可以保护肿瘤细胞避免NK细胞的杀伤，逃避免疫监视[3]。(2)凝血酶可以帮助血小板活化，导致肿瘤细胞极易与血小板黏附，避免免疫系统的攻击[4]。(3)组织因子可以介导肿瘤细胞的血管生成，从而加速其增殖、扩散[5]。血浆D-二聚体是纤维蛋白单体的一种特异性降解产物，可以提示体内纤溶亢进和高凝状态。很多学者研究证实，D-二聚体在恶性肿瘤病人中均有不同程度的的升高，其水平与原发肿瘤的大小、分期、转移灶数目、病理类型等特征存在相关性，并且可提示手术及辅助化疗疗效[6-8]。INANC等[3]研究提示，在晚期大肠癌病人中，血浆D-二聚体浓度升高者化疗疗效相对较差。MATSUDA等[9]学者发现纤维蛋白原和D-二聚体与食管癌进展及转移有关，且可作为预测食管癌根治术后复发的指标。
我省系食管癌高发地区，很多病人就诊时已出现淋巴结或远处脏器组织转移，无法接受根治性手术，且食管癌尚缺乏特异性肿瘤标记物提示化疗疗效及预后。但在临床工作中，又常常发现很多晚期食管癌病人出现D-二聚体水平异常升高。故结合临床及其他学者的研究，本文提出一线姑息化疗前血浆D-二聚体水平可能与晚期食管鳞癌的疗效及预后相关，结果显示晚期食管鳞癌病人化疗前血浆D-二聚体水平与病人血浆纤维蛋白原、血小板水平确实密切相关。且D-二聚体水平正常组化疗的疾病缓解率明显高于升高组，通过对多组数据的logistic逐步回归分析提示，化疗前检测血浆D-二聚体水平可以作为晚期食管鳞癌化疗疗效的独立预测因素。同时血浆D-二聚体升高组的PFS明显低于正常组，通过COX多因素分析提示，化疗前D-二聚体水平是晚期鳞癌病人独立预后因素，与肿瘤标记物相比更加有价值。
综上所述，血液高凝状态是恶性肿瘤病人的预后不良因素，其中血浆D-二聚体水平对评估晚期食管鳞癌化疗疗效及预后具有重要临床价值。但因本研究病例数偏少，随访时间较短，仅以疾病进展时间为研究终点，建议进行多中心、大样本的临床试验验证。同时建议将血浆D-二聚体作为常规检查应用于临床，为晚期食管鳞癌的诊疗提供新的参考指标。
血浆D-二聚体水平与晚期食管鳞癌化疗疗效及预后的相关性研究
Correlation between the plasma level of D-dimer, and chemotherapeutic effect and prognosis in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma
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摘要:
目的探讨血浆D-二聚体水平在晚期食管鳞癌一线姑息化疗疗效及预后判断中的价值。 方法收集91例晚期食管鳞癌病人病例资料，并根据一线姑息化疗前D-二聚体水平分成2组，正常组（≤0.5 μg/mL）和升高组（>0.5 μg/mL）。分析血浆D-二聚体水平与临床特征、化疗疗效和预后的关联。 结果血浆D-二聚体水平与病人血小板水平、纤维蛋白原水平均相关（P < 0.01）。升高组的疾病控制率低于正常组（33.33% vs 69.23%，P < 0.05）。COX多因素分析显示血浆D-二聚体水平是病人预后的独立预测因素（P < 0.01）。 结论血浆D-二聚体水平可能是晚期食管鳞癌化疗疗效的潜在评估标志物，并对预后的判断提供一定依据。 Abstract:ObjectiveTo investigate the application value of the plasma D-dimer level in the first-line palliative chemotherapy of the advanced esophageal squamous cell carcinoma. MethodsNinety-one patients with advanced esophageal carcinoma were divided into the normal group(plasma D-dimer level ≤ 0.5 μg/mL) and increasing group(plasma D-dimer level >0.5 μg/mL) according to the plasma D-dimer level before the first-line palliative chemotherapy.The correlations between the plasma D-dimer level, and clinical features, therapeutic effects and prognosis of patients were analyzed. ResultsThe plasma D-dimer level was correlated with the platelet and fibrinogen levels of patients.The disease control rate in increasing group(33.33%) was lower than that in normal group(69.23%)(P < 0.05).The results of COX multivariate analysis showed that the plasma level of D-dimer was an independent predictive factor of prognosis(P < 0.01). ConclusionsThe plasma level of D-dimer may be a potential biomarker of the efficacy of the first-line palliative chemotherapy, which can provide certain basis in evaluating prognosis. -
Key words:
- esophagus neoplasms /
- D-dimer /
- chemotherapeutic effect /
- prognosis
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表 1 晚期食管鳞癌病人化疗前D-二聚体水平与临床病理特征的关系[n；百分率(%)]
临床病理特征 D-二聚体正常组
(n＝28)D-二聚体升高组
(n＝63)χ2 P 年龄/岁 ≥60 20(31.25) 44(68.75) 0.02 >0.05 ＜60 8(29.63) 19(70.57) 性别 男 25(34.72) 47(65.28) 2.53 >0.05 女 3(15.79) 16(84.21) 肿瘤分化程度 低分化 13(28.26) 33(71.74) 0.28 >0.05 高分化 15(33.33) 30(66.67) 纤维蛋白原/(g/L) ≤4 15(55.56) 12(44.44) 11.07 ＜0.01 >4 13(20.31) 51(79.69) 血小板计数/(×109 /L) ≤300 21(65.63) 11(34.37) 41.36 ＜0.01 >300 7(11.86) 52(88.14) CA125/(U/mL) ≤35 14(33.33) 28(66.67) 0.24 >0.05 >35 14(28.57) 35(71.43) 饮酒史 无 11(26.83) 30(73.17) 0.36 >0.05 有 17(34.00) 33(66.00) 吸烟史 无 8(21.62) 29(78.38) 2.45 >0.05 有 20(37.04) 34(62.96) 
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表 2 晚期食管鳞癌化疗疗效与临床病理特征的关系[n; 百分率(%)]
临床病理特征 化疗有效(n＝38) PD(n＝48) χ2 P 年龄/岁 ≥60 26(45.61) 31(54.39) 0.14 >0.05 ＜60 12(41.38) 17(58.62) 性别 男 34(49.28) 35(50.72) 3.66 >0.05 女 4(23.53) 13(76.47) 肿瘤分化程度 低分化 13(36.11) 23(63.89) 1.64 >0.05 高分化 25(50.00) 25(50.00) 纤维蛋白原/(g/L) ≤4 19(76.00) 6(24.00) 14.47 ＜0.01 >4 19(31.15) 42(68.85) 血小板计数/(×109/L) ≤300 20(74.07) 7(25.93) 14.26 ＜0.01 >300 18(30.51) 41(69.49) CA125(U/mL) ≤35 17(43.59) 22(56.41) 0.10 >0.05 >35 21(44.68) 26(55.32) D-二聚体(μg/mL) ≤0.5 18(69.23) 8(30.77) 4.67 ＜0.05 >0.5 120(33.33) 40(66.67) 吸烟史 无 12(38.71) 19(61.29) 0.59 >0.05 有 26(47.27) 29(52.73) 饮酒史 无 17(45.95) 20(54.05) 0.08 >0.05 有 21(42.86) 28(57.14)
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表 3 血浆D-二聚体水平与预后关系的COX多因素分析
临床病理特征 PFS HR 95%CI χ2 P D-二聚体水平 7.449 2.532~21.914 11.230 ＜0.01 血小板水平 0.360 0.146~0.890 8.015 ＜0.05 纤维蛋白原水平 1.889 1.146~3.141 1.633 >0.05 CA125水平 2.548 0.425~18.545 0.252 >0.05 肿瘤分化程度 1.043 0.622~1.775 3.319 >0.05
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