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子宫肌瘤是女性常见的子宫肿瘤疾病，主要由子宫平滑肌细胞增生而造成[1-2]。我国育龄妇女中子宫肌瘤的发病率 < 40%，但是年龄在40岁以上妇女的发病率会显著提升[3]。子宫肌瘤发病原因极为复杂，为多种因素共同作用下导致，具体的发病原因与机制尚不明确[4-5]。胰岛素生长因子(IGFs)主要由家族中6种蛋白构成，具有促进人体细胞的繁殖、分化、调节人体血管形成与代谢的作用。研究[6]表明，IGF-Ⅰ的表达与多种肿瘤的发生、发展有极为密切的关系。细胞核增殖相关抗原(Ki-67)是人体重要的识别细胞核抗原，在细胞中具有增殖活性的作用，是细胞增殖的重要指标。表皮生长因子受体(EGFR)是细胞膜上的一种蛋白质，可以作为表皮细胞因子接收器，与人体表皮细胞生长有着非常大的关联性。而研究[7]显示，Ki-67与EGFR具有相关性。但IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与Ki-67与EGFR指标的相关性临床研究报道不多。本文就IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平与Ki-67和EGFR相关性进行分析。现作报道。
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选取2017年9月至2018年10月收治的子宫肌瘤病人93例作为观察组，另选我院同期收治的子宫腺肌病病人90例为对照组，疾病对子宫内膜组织不造成影响。观察组病人年龄38~53岁，体质量指数(17.8~32.3)kg/m2，对照组年龄39~55岁，体质量指数(17.5~32.6)kg/m2。2组病人一般资料具有可比性。本文研究获得我院伦理委员会批准。纳入标准：(1)观察组病人经过相关检查与诊断确诊为子宫肌瘤疾病；(2)对照组病人其子宫内膜不受其疾病影响，可作为正常子宫内膜作为参照；(3)病人及其家属对本次研究知情，并在《知情同意书》中签字；(4)病人月经无改变，无生育要求，未放置相关节育器。排除标准：(1)病人3个月内未采用过相关药物进行治疗；(2)合并卵巢疾病，甲状腺功能亢进或降低，患有糖尿病者；(3)病人身体中各脏器患有严重的疾病或是功能障碍；(4)病人存在沟通障碍，无法进行详细的沟通交流。
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2组清晨空腹抽取其静脉血5 mL，室温下静置30 min，采用离心机3 000 r/min离心10 min，获取上层血清，采用ELISA试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司)检测IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标水平，严格按照说明书中的要求进行操作实验。
对2组子宫内膜组织取样，将样本使用10%中性甲醛溶液固定，石蜡包埋后切片，大小为4 μm厚，使用二甲苯脱蜡与梯度乙醇脱水，PBS冲洗3次，每次3 min。SP法组化，经抗原修复后DAB显色，阳性对照采用已知的Ki-67、EGFR阳性切片，使用PBS替代一抗阴性对照。
观察样本的着色情况，Ki-67为细胞核着色，EGFR为细胞膜及细胞质着色。染色强度：0分未着色，1分为淡黄色，2分为棕黄色，3分为棕褐色；将着色区域的细胞所占百分比打分，阴性为0分， < 25分为1分，25~50为2分，>50~75为3分，>75为4分。最后将2种得分与百分比得分相加，根据2种方法对样本阳性、阴性占比情况判定，0~3分为阴性，4~7分为阳性。
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采用t检验、χ2检验和Pearson相关性分析。
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差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ 观察组 93 1 344.29±378.21 739.14±118.97 对照组 90 195.57±53.48 233.16±45.40 t — 28.69 37.96 P — < 0.01 < 0.01 表 1 2组病人血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标水平情况($\overline x \pm s$；mg/L)
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观察组Ki-67、EGFR阳性占比率显著高于对照组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n Ki-67 EGFR 观察组 93 79(84.95) 68(73.12) 对照组 90 22(24.44) 15(16.67) χ2 — 67.70 58.81 P — <0.01 <0.01 表 2 2组病人Ki-67、EGFR阳性占比情况[n; 百分率(%)]
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IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标水平情况观察组Ki-67、EGFR阳性病人IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标水平均高于阴性病人(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ Ki-67 阳性 79 1 568.74±61.52 835.72±55.66 阴性 14 1 031.20±58.73 603.73±52.81 t — 30.33 14.48 P — < 0.01 < 0.01 EGFR 阳性 68 1558.64±59.79 841.08±53.41 阴性 25 1025.45±56.38 601.35±50.75 t — 38.70 19.44 P — < 0.01 < 0.01 表 3 观察组阳性、阴性病人IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标水平情况($\overline x \pm s$；mg/L)
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相关性分析显示，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与Ki-67、EGFR呈统计学意义正相关(P < 0.01)(见表 4)。
指标 检验值 Ki-67 EGFR IGF-Ⅰ r 0.328 0.982 P < 0.01 < 0.01 IGF-Ⅱ r 0.468 0.916 P < 0.01 < 0.01 表 4 IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标与Ki-67、EGFR的相关性分析
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近年来，子宫肌瘤的发病率呈逐年上升趋势[8-9]。临床中子宫肌瘤的主要表现为痛经、月经量过多，并伴有不同程度的贫血，如若子宫肌瘤继续发展对病人的生活与生命安全均会造成严重威胁。目前无关于子宫肌瘤的发病机制的明确研究，但大部分研究者[10]认为雌激素、孕激素在子宫肌瘤的生长、蔓延过程中发挥了相关作用。IGFS是一种多生物学功能的细胞因子，可以促进人体细胞的分化、细胞分裂、机体的生长发育。IGF-Ⅰ是一种多肽类生长因子，可以调控肿瘤细胞的增殖与分化，在组织细胞的分化分裂过程中具有显著的促进作用[11]。IGF-Ⅱ具有促进血管内皮细胞增殖作用，在内皮细胞的化学趋化过程具有极其重要的作用[12]。Ki-67、EGFR参与了肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生成、黏附、侵袭、转移等多重作用[13]。但2者是否具有相关性临床中鲜见较为明确的报道。
IGF-Ⅰ通过自分泌与旁分泌导致肿瘤组织中IGF-Ⅰ浓度提升，促进肿瘤生长，并与IGF-1R结合让肿瘤增殖并持续生长；同时还作用于卵巢粒细胞处，达到增加雌激素分泌，促进子宫肌瘤生长。IGF-Ⅱ是一种较弱酸性单链多态，受IGF-Ⅰ的影响，作用要强于IGF-Ⅰ，此外还具有促进血管内皮细胞增殖的作用，在内皮细胞化学趋化过程中占据重要作用。本文结果表明，观察组IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平显著高于对照组，提示IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与子宫肌瘤的发生发展有关。观察组Ki-67、EGFR阳性病人IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平显著高于Ki-67、EGFR阴性病人；Ki-67是增殖细胞核抗原的一种，只存在于增殖细胞中，现已成为检测肿瘤细胞增殖活性的最重要指标之一，EGFR是细胞膜表面糖蛋白受体，具有激活酪氨酸激酶活性作用，是癌基因Cerb 1表达产物，可以与多种配体结合，激活各种信号通路，参与肿瘤细胞增殖、血管生成、黏附、侵袭、转移、凋亡等活动。本文观察组Ki-67、EGFR指标阳性率显著高于对照组，表明子宫肌瘤病人疾病存在癌病风险，Ki-67与EGFR指标阳性表达过高，可促进子宫肌瘤的增殖，促进其活性。相关性分析显示，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与Ki-67、EGFR呈显著性正相关，表明其中一项指标处于高表达或高水平状态，另一项指标会随之升高，反之则下降。Ki-67在人体中一旦某些细胞增殖过快，会呈现高表达，是现今临床中公认，且比较客观能够反映细胞增殖的活性指标[14]。Ki-67、EGFR可促进肿瘤细胞的增殖及血管的形成，激活相关下游信号通路，与多种生物产生化学反应，参与到肿瘤细胞的形成与增殖[15]。上述指标参与了肿瘤血管内皮细胞的增殖，并在内皮细胞的化学趋化过程起到了非常大的作用[16]。
综上所述，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与Ki-67、EGFR具有显著相关性，参与了子宫肌瘤的发生、形成；Ki-67、EGFR阳性者IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平显著高于阴性者。临床中对于检查时IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ表达过高病人需高度重视，考虑其是否患有子宫肌瘤或其他肿瘤疾病。
子宫肌瘤病人血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平及其与Ki-67、EGFR表达的相关性分析
Correlation analysis of the serum levels of IGF-Ⅰ and IGF-Ⅱ with Ki-67 and EGFR expression in patients with uterine leiomyoma
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摘要:
目的研究子宫肌瘤病人血清中胰岛素生长因子（IGF）-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平与自身组织中细胞核增殖相关抗原（Ki-67）、表皮生长因子受体（EGFR）的相关性。 方法选取93例子宫肌瘤病人为观察组，另选同期收治的子宫腺肌病90例作为对照组，其子宫内膜组织不受疾病的影响，检测2组病人外周血中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ表达情况，对子宫组织中Ki-67、EGFR指标表达情况进行观察记录，并对IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平与Ki-67、EGFR指标相关性进行分析。 结果观察组IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平及Ki-67、EGFR阳性率显著高于对照组（P < 0.01）；观察组Ki-67阳性、EGFR阳性病人IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平显著高于Ki-67阴性、EGFR阴性者（P < 0.01）；相关性分析显示，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与Ki-67、EGFR呈显著正相关（P < 0.01）。 结论子宫肌瘤病人血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标与自身病灶组织处Ki-67、EGFR指标具有显著相关关系。 Abstract:ObjectiveTo investigate the correlations between the serum levels of insulin growth factor-Ⅰ and Ⅱ(IGF-Ⅰ, IGF-Ⅱ), and expression levels of nuclear proliferation-related antigen(Ki-67) and epidermal growth factor receptor(EGFR) in patients with uterine leiomyoma. MethodsNinety-three patients with uterine leiomyoma and 90 patients with adenomyosis were divided into the observation group and control group, respectively.The serum levels of IGF-Ⅰ and IGF-Ⅱ, and expression levels of Ki-67 and EGFR in uterine tissue in two groups were recorded.The correlations between the serum levels of IGF-Ⅰ and IGF-Ⅱ, and expression levels of Ki-67 and EGFR were analyzed. ResultsThe serum levels of IGF-Ⅰ and IGF-Ⅱ, and positive rates of Ki-67 and EGFR in observation group were significantly higher than those in control group(P < 0.01).In the observation group, the serum levels of IGF-Ⅰ and IGF-Ⅱ in patients with positive Ki-67 and EGFR expression were significantly higher than those in patients with negative Ki-67 and EGFR expression(P < 0.01).The results of the correlation analysis showed that the serum levels of IGF-Ⅰ and IGF-Ⅱ were significantly positively correlated with Ki-67 and EGFR expression(P < 0.01). ConclusionsThere is a significant correlation between serum levels of IGF-Ⅰ and IGF-Ⅱ, and expression levels of Ki-67 and EGFR in cancer tissue of patients with uterine leiomyoma. -
表 1 2组病人血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标水平情况(
$\overline x \pm s$ 分组 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ 观察组 93 1 344.29±378.21 739.14±118.97 对照组 90 195.57±53.48 233.16±45.40 t — 28.69 37.96 P — < 0.01 < 0.01 
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表 2 2组病人Ki-67、EGFR阳性占比情况[n; 百分率(%)]
分组 n Ki-67 EGFR 观察组 93 79(84.95) 68(73.12) 对照组 90 22(24.44) 15(16.67) χ2 — 67.70 58.81 P — <0.01 <0.01
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表 3 观察组阳性、阴性病人IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标水平情况(
$\overline x \pm s$ 分组 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ Ki-67 阳性 79 1 568.74±61.52 835.72±55.66 阴性 14 1 031.20±58.73 603.73±52.81 t — 30.33 14.48 P — < 0.01 < 0.01 EGFR 阳性 68 1558.64±59.79 841.08±53.41 阴性 25 1025.45±56.38 601.35±50.75 t — 38.70 19.44 P — < 0.01 < 0.01
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表 4 IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标与Ki-67、EGFR的相关性分析
指标 检验值 Ki-67 EGFR IGF-Ⅰ r 0.328 0.982 P < 0.01 < 0.01 IGF-Ⅱ r 0.468 0.916 P < 0.01 < 0.01
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