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乳腺癌的发病率很高，被认为是女性最常见的癌症之一[1]。其中，三阴性乳腺癌(TNBC)易于复发且死亡率高，被认为是最严重的乳腺癌亚型[2]。包括外科手术、化学疗法和放射疗法在内的多种疗法已被用于治疗乳腺癌。然而，乳腺癌仍然是临床治疗中最具挑战性的肿瘤之一。化学疗法是乳腺癌术后的标准治疗方法，但化疗药物通常会引起不良作用和耐药性。开发有效的天然抗肿瘤药物对于克服耐药性至关重要。鸦胆子的种子被用作传统中药，常用于治疗疟疾、痢疾和癌症[3]。鸦胆子苦素D是从鸦胆子的果实中提取的一种类胡萝卜素[4]。早期研究[5]表明，鸦胆子苦素D对胰腺癌、慢性粒细胞性白血病、肝细胞癌和骨肉瘤等具有抑制作用。能量代谢重组(EMR)是癌症的最关键标志之一[6]。最近的研究[7]表明，EMR可能是乳腺癌靶向治疗的潜在方向。目前尚无关于鸦胆子苦素D对肿瘤细胞能量代谢影响的研究。本研究探讨鸦胆子苦素D在TNBC MDA-MB-231细胞能量代谢中的作用及其分子机制。
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MDA-MB-231细胞购自江苏凯基生物科技有限公司(中国)。鸦胆子苦素D样品(纯度> 98％)(暨南大学中医药与天然产物研究所，中国)，二甲基亚砜(DMSO)(久亿化学试剂有限公司，中国)，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)(Amresco，美国)，RPMI-1640培养基和胎牛血清(Gibco，美国)，青霉素/链霉素溶液、顺铂、BCA蛋白定量试剂盒、β-actin抗体和抗兔免疫球蛋白(凯基生物科技有限公司，中国)，葡萄糖试剂盒、乳酸试剂盒、ATP试剂盒、己糖激酶(HK)试剂盒、磷酸果糖激酶(PFK)试剂盒、丙酮酸激酶(PK)试剂盒、乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(建成生物科技有限公司，中国)，PI3K抗体(Affinity，美国)，Akt和p-Akt抗体(武汉三鹰生物有限公司，中国)。CO2培养箱(Sanyo，日本)，分光光度计(Thermo Fisher，美国)，超声裂解仪(新芝生物科技股份有限公司，中国)，高速冷冻离心机(Eppendorf，德国)，生物倒置显微镜(Olympus，日本)。
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将MDA-MB-231细胞培养于含10％胎牛血清、青霉素/链霉素溶液的RPMI-1640培养基中。置于在37℃、5％CO2的细胞培养箱中生长。每隔3 d传代1次，取对数生长期的细胞进行实验。
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将鸦胆子苦素D溶解在DMSO中，并储存在-20 ℃。使用前，用RPMI-1640培养基稀释至所需浓度。
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将MDA-MB-231细胞接种到96孔板(5×103/孔)中并培养24 h，然后加入不同浓度的顺铂(1.56~25.00 μmol/L)和鸦胆子苦素D(1.56~25.00 μmol/L)培养24 h，设立不加药物的对照组。随后，每孔加入20 μL MTT溶液，4 h后，弃培养基并加入150 μL DMSO。最后，测量各组在490 nm处的吸光度(OD)值以评价细胞活力。细胞存活率=实验组OD值/对照组OD值×100%。
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将细胞以1×105/mL的密度接种，并在37 ℃用不同浓度的鸦胆子苦素D(1、2、4 μmol/L)或0.1％DMSO(对照组)处理24 h。将细胞悬液以1 000 r/min离心5 min，并收集细胞沉淀。然后将细胞沉淀物用PBS洗涤，并用超声仪裂解5 min。将细胞裂解液在4 ℃以12 000 r/min离心15 min，取上清液储存在-80 ℃。使用ATP试剂盒测定细胞裂解液中的ATP含量，使用BCA蛋白质定量试剂盒对细胞裂解液进行定量。
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细胞以1×105/mL的密度接种。在37 ℃下用不同浓度的鸦胆子苦素D(1、2和4 μmol/L)或0.1％DMSO(对照组)处理24 h后收集培养基，并在-80 ℃保存。使用葡萄糖和乳酸试剂盒测定培养基中葡萄糖和乳酸的浓度。葡萄糖消耗量和乳酸生成量为24 h培养期开始和结束时培养基含量的改变量。
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将细胞以1×105/mL的密度接种，并在37 ℃用不同浓度的鸦胆子苦素D(1、2、4 μmol/L)或0.1％DMSO(对照组)处理24 h。将细胞悬液以1 000 r/min离心5 min，然后收集细胞沉淀。然后将细胞沉淀用PBS洗涤，并用超声仪裂解5 min。将细胞裂解液在4 ℃ 以12 000 r/min离心15 min，收集上清液，并储存在-80 ℃。使用HK、PFK、PK和LDH试剂盒测定细胞裂解液中的HK、PFK、PK和LDH活性，使用BCA蛋白定量试剂盒测定细胞裂解液中的蛋白质浓度。
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使用总蛋白提取试剂盒提取MDA-MB-231细胞的总蛋白。使用BCA蛋白定量试剂盒分析样品的总蛋白浓度。各组蛋白样品通过10％SDS-PAGE分离，然后转移到聚偏二氟乙烯膜上。在室温下将膜用5％脱脂奶粉封闭1 h，然后用TBST洗涤3次。随后，将膜与PI3K(1∶1 000)、Akt(1∶5 000)、p-Akt(1∶5 000)和β-actin(1∶400)抗体在4 ℃孵育过夜。然后将膜与抗兔IgG(1∶2 000)孵育1 h，用增强的化学发光法染色，使用G:BOX chemiXR5成像，并使用Gel-Pro32软件进行灰度分析。以β-actin作为内参。
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采用方差分析和q检验。
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鸦胆子苦素D处理MDA-MB-231细胞24 h的IC50值为(44.25±1.65)μmol/L。MTT结果表明，在1.56~25.00 μmol/L浓度范围内，鸦胆子苦素D均可浓度依赖性地抑制MDA-MB-231细胞的增殖活性(P0.01)(见表 1)。
分组 n 细胞存活率/% F P MS组内 对照组 3 100.00±1.20 1.56 μmol/L 3 94.06±1.79* 3.13 μmol/L6.25 μmol/L 33 92.56±1.45*87.98±1.79*# 191.48 ＜0.01 3.111 12.50 μmol/L 3 75.04±2.13*#△ 25.00 μmol/L 3 62.17±2.05*#△□ q检验：与对照组比较*P＜0.05；与3.13 μmol/L组比较#P＜0.05；与6.25 μmol/L组比较△P＜0.05；与12.50 μmol/L组比较□P＜0.05 表 1 各组细胞活力的比较(x±s)
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与对照组相比，1、2、4 μmol/L鸦胆子苦素D均可降低MDA-MB-231细胞中ATP含量(P0.05)(见表 2)。
分组 n ATP含量/(μmol/L) F P MS组内 对照组 3 1.94±0.01 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 1.71±0.03* 303.16 ＜0.01 0.001 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 1.43±0.04*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 1.24±0.03*#△ q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05 表 2 各组细胞中ATP含量的比较(x±s)
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与对照组相比，1、2、4 μmol/L鸦胆子苦素D处理MDA-MB-231细胞的葡萄糖消耗量和乳酸生成量均减少(P0.05)(见表 3)。
分组 n 葡萄糖消耗量/(mmol/L) 乳酸生成量/(mmol/L) 对照组 3 17.60±0.18 25.53±0.28 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 15.44±0.56* 20.98±0.42* 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 10.35±0.24*# 14.87±0.39*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 7.11±0.16*#△ 10.48±0.45*#△ F — 644.37 697.02 P — ＜0.01 ＜0.01 MS组内 — 0.106 0.150 q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05 表 3 各组细胞中葡萄糖消耗量和乳酸生成量比较(x±s)
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2.4 鸦胆子苦素D对糖酵解关键酶活性的抑制作用 与对照组相比，1、2、4 μmol/L鸦胆子苦素D均可降低MDA-MB-231细胞中HK、PFK、PK和LDH的活性(P0.05)(见表 4)。
分组 n HK活性 PFK活性 PK活性 LDH活性 对照组 3 279.69±4.47 118.81±3.70 55.90±3.49 233.87±3.21 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 230.05±4.54* 101.30±2.03* 44.12±2.03* 202.00±2.61* 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 169.06±6.09*# 80.00±1.26*# 35.41±2.81*# 176.53±3.03*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 113.18±5.19*#△ 64.98±3.88*#△ 22.56±4.56*#△ 135.30±3.88*#△ F — 601.50 194.76 52.79 503.16 P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 MS组内 — 26.156 8.611 11.251 10.344 q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05 表 4 各组细胞中HK、PFK、PK、LDH活性比较(x±s；U/g)
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与对照组相比，2、4 μmol/L鸦胆子苦素D处理MDA-MB-231细胞24 h，均可抑制细胞中PI3K、p-Akt蛋白的表达(P0.05)(见图 1、表 5)。
图 1 MDA-MB-231细胞中PI3K、Akt和p-Akt蛋白表达
分组 n PI3K Akt p-Akt 对照组 3 0.19±0.02 0.23±0.03 0.21±0.02 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 0.16±0.01* 0.20±0.02 0.16±0.01 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 0.09±0.02*# 0.20±0.01 0.07±0.02*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 0.04±0.01*#△ 0.19±0.02 0.02±0.01*#△ F — 76.41 2.91 132.12 P — ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 MS组内 — 0.000 0.000 0.000 q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05 表 5 各组细胞中PI3K、Akt和p-Akt蛋白表达水平比较(x±s)
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尽管多种治疗方法被应用于TNBC，但是TNBC依然缺乏特定的靶向治疗，预后较差。之前的研究[7]表明，乳腺癌的能量代谢过程可能作为潜在的靶向治疗目标。本研究初步探讨了鸦胆子苦素D对于TNBC细胞能量代谢的影响，并证实鸦胆子苦素D能明显抑制MDA-MB-231细胞的有氧糖酵解过程。
Warburg效应指出，肿瘤细胞倾向于利用有氧糖酵解来产生能量，而不是通过氧化磷酸化作用。这种现象存在于包括乳腺癌在内的多种癌症细胞内[8]。有氧糖酵解过程中1分子葡萄糖分解产生2分子ATP，而肿瘤细胞的生长和增殖需要ATP[9]。本研究结果表明，在鸦胆子苦素D处理后，MDA-MB-231细胞中ATP含量减少，可能出现供能不足。
有氧糖酵解是葡萄糖转变为丙酮酸，最终生成乳酸的过程[10]。葡萄糖作为有氧糖酵解底物，可以为机体提供能量，是细胞主要能量来源。乳酸是有氧糖酵解最终产物，同时在能量调节中发挥关键作用。用鸦胆子苦素D处理后，MDA-MB-231细胞葡萄糖消耗量和乳酸生成量都明显减少，提示MDA-MB-231细胞中有氧糖酵解过程被鸦胆子苦素D抑制。
有氧糖酵解过程通过HK、PFK、PK、LDH 4种关键酶进行调节，它们在调节过程中发挥不同的作用[11]。糖酵解的第一步是将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，HK在其中起关键作用[12]。PFK催化糖酵解的另一个限速步骤，即6-磷酸葡萄糖转变为1, 6-二磷酸果糖[13]。PK催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸，并在此过程中生成ATP[14]。LDH催化糖酵解途径中的最后一步，将丙酮酸转化为乳酸。在用鸦胆子苦素D处理后，MDA-MB-231细胞中的HK、PFK、PK、LDH活性均明显降低。
PI3K/Akt信号途径参与多种生物学过程，包括葡萄糖代谢、细胞周期、细胞凋亡和血管生成，在肿瘤的生长和增殖中起着重要的作用[15]。Akt被认为是Warburg激酶，被激活后发生磷酸化转变为p-Akt，通过刺激HK和PFK促进葡萄糖代谢。PI3K是一种脂质激酶，可以增强HK和PFK活性从而增加糖酵解通量[16]。研究[17]表明，PI3K/Akt信号通路还可以调节PK和LDH活性。本研究结果表明用鸦胆子苦素D处理后，MDA-MB-231细胞中的PI3K、p-Akt表达均降低，提示MDA-MB-231细胞中PI3K/Akt信号通路活性被鸦胆子苦素D所抑制。结合前面的实验结果，提示鸦胆子苦素D可通过抑制PI3K/Akt信号通路，进而降低有氧糖酵解关键酶活性并抑制有氧糖酵解，减少MDA-MB-231细胞能量供应。
综上所述，鸦胆子苦素D通过抑制MDA-MB-231细胞中PI3K/AKT信号通路, 从而降低有氧糖酵解水平，减少细胞能量供应。本研究结果提示鸦胆子苦素D可能作为治疗TNBC的潜在抗肿瘤药物，为未来药物开发提供理论基础。
鸦胆子苦素D通过PI3K/Akt信号通路抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞的能量代谢研究
Bruceine D inhibits energy metabolism in human breast cancer MDA-MB-231 cells via the PI3K/Akt signaling pathway
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摘要:
目的研究鸦胆子苦素D对乳腺癌MDA-MB-231细胞能量代谢的影响及作用机制。 方法通过MTT法检测鸦胆子苦素D对细胞活力的影响。通过试剂盒测定葡萄糖消耗量、乳酸生成量、ATP含量和己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)、丙酮酸激酶(PK)、乳酸脱氢酶(LDH)活性。Western blotting检测鸦胆子苦素D对PI3K、Akt、p-Akt蛋白表达水平的影响。 结果鸦胆子苦素D可浓度依赖性地抑制MDA-MB-231细胞的增殖活性(P＜0.01)。与对照组相比，1、2、4 μmol/L鸦胆子苦素D均可降低MDA-MB-231细胞中ATP含量, 减少葡萄糖消耗量和乳酸生成量, 降低HK、PFK、PK和LDH的活性(P＜0.05)；2、4 μmol/L鸦胆子苦素D可抑制细胞中PI3K、p-Akt蛋白的表达(P＜0.05)。 结论鸦胆子苦素D抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞PI3K/Akt信号通路，进而抑制有氧糖酵解过程，减少细胞能量供应。 -
关键词:
- 乳腺肿瘤 /
- 鸦胆子苦素D /
- MDA-MB-231细胞 /
- 能量代谢 /
- PI3K/Akt信号通路
Abstract:Objective To investigate the effect of bruceine D on energy metabolism in breast cancer MDA-MB-231 cells and its mechanism. Methods MTT assay was used to detect the effect of bruceine D on cell viability.Glucose consumption, lactate production, ATP content and activities of hexokinase (HK), phosphofructokinase (PFK), pyruvate kinase (PK) and lactate dehydrogenase (LDH) were determined by kits.Western blotting was used to analyze the effect of bruceine D on the expression of PI3K, Akt and p-Akt protein. Results Bruceine D inhibited the proliferation of MDA-MB-231 cells at a concentration-dependent manner (P<0.01).Compared with the control group, bruceine D (1, 2, 4 μmol/L) could reduce the ATP content, glucose consumption, lactate production, and the activities of HK, PFK, PK and LDH in MDA-MB-231 cells (P<0.05);2, 4 μmol/L bruceine D could inhibit the expression of PI3K and p-Akt protein in MDA-MB-231 cells (P<0.05). Conclusions Bruceine D inhibits the PI3K/Akt signaling pathway in human breast cancer MDA-MB-231 cells, then suppresses the aerobic glycolysis and reduces cells' energy supply. -
Key words:
- breast neoplasms /
- bruceine D /
- MDA-MB-231 cells /
- energy metabolism /
- PI3K/Akt signaling pathway
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表 1 各组细胞活力的比较(x±s)
分组 n 细胞存活率/% F P MS组内 对照组 3 100.00±1.20 1.56 μmol/L 3 94.06±1.79* 3.13 μmol/L6.25 μmol/L 33 92.56±1.45*87.98±1.79*# 191.48 ＜0.01 3.111 12.50 μmol/L 3 75.04±2.13*#△ 25.00 μmol/L 3 62.17±2.05*#△□ q检验：与对照组比较*P＜0.05；与3.13 μmol/L组比较#P＜0.05；与6.25 μmol/L组比较△P＜0.05；与12.50 μmol/L组比较□P＜0.05 
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表 2 各组细胞中ATP含量的比较(x±s)
分组 n ATP含量/(μmol/L) F P MS组内 对照组 3 1.94±0.01 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 1.71±0.03* 303.16 ＜0.01 0.001 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 1.43±0.04*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 1.24±0.03*#△ q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05
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表 3 各组细胞中葡萄糖消耗量和乳酸生成量比较(x±s)
分组 n 葡萄糖消耗量/(mmol/L) 乳酸生成量/(mmol/L) 对照组 3 17.60±0.18 25.53±0.28 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 15.44±0.56* 20.98±0.42* 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 10.35±0.24*# 14.87±0.39*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 7.11±0.16*#△ 10.48±0.45*#△ F — 644.37 697.02 P — ＜0.01 ＜0.01 MS组内 — 0.106 0.150 q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05
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表 4 各组细胞中HK、PFK、PK、LDH活性比较(x±s；U/g)
分组 n HK活性 PFK活性 PK活性 LDH活性 对照组 3 279.69±4.47 118.81±3.70 55.90±3.49 233.87±3.21 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 230.05±4.54* 101.30±2.03* 44.12±2.03* 202.00±2.61* 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 169.06±6.09*# 80.00±1.26*# 35.41±2.81*# 176.53±3.03*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 113.18±5.19*#△ 64.98±3.88*#△ 22.56±4.56*#△ 135.30±3.88*#△ F — 601.50 194.76 52.79 503.16 P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 MS组内 — 26.156 8.611 11.251 10.344 q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05
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表 5 各组细胞中PI3K、Akt和p-Akt蛋白表达水平比较(x±s)
分组 n PI3K Akt p-Akt 对照组 3 0.19±0.02 0.23±0.03 0.21±0.02 1 μmol/L鸦胆子苦素D 3 0.16±0.01* 0.20±0.02 0.16±0.01 2 μmol/L鸦胆子苦素D 3 0.09±0.02*# 0.20±0.01 0.07±0.02*# 4 μmol/L鸦胆子苦素D 3 0.04±0.01*#△ 0.19±0.02 0.02±0.01*#△ F — 76.41 2.91 132.12 P — ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 MS组内 — 0.000 0.000 0.000 q检验：与对照组比较*P＜0.05；与1 μmol/L鸦胆子苦素D组比较#P＜0.05；与2 μmol/L鸦胆子苦素D组比较△P＜0.05
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