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乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。近年来,其发病率和死亡率也逐渐上升,并且发病年龄也更趋向年轻化,很多病人甚至出现复发和转移。多西他赛是治疗晚期复发转移性乳腺癌最常见的化疗药物之一,同时也适用于非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌以及胃癌等其他多种癌症的化疗。由于其在细胞内浓度高、滞留时间长而具有更高的抗肿瘤活性,被广泛应用于临床[1-3]。
尽管多西他赛具有一定的临床疗效,但由于其治疗窗窄,选择性低,不良反应大,导致很多病人没有达到理想的治疗效果,甚至出现耐药现象或者引起严重的不良反应。多西他赛在临床上主要通过病人的体表面积(BSA)制定给药剂量[4-5]。然而,BEUMER等[6]指出, 依据BSA的给药方式,其用药剂量的个体间也同样存在较大的药动学差异。所以,治疗药物监测(TDM)在多西他赛临床应用中不可或缺。
近年来,群体药代动力学(PPK)作为一种优于传统药动学分析的方法,在促进对药动学变异性的理解和量化方面发挥着至关重要的作用。这对于如何构建PPK模型预测最佳初始给药剂量来满足病人的个人需求至关重要[7-8]。目前,多西他赛PPK的研究越来越多[9-10]。然而,当试图将这些模型外推到其他病人群体时,这些模型的可预测性往往不清楚。因此,有必要事先利用外部数据集对已发布模型的跨群体预测性进行综合评价。
本研究纳入国内外有关多西他赛PPK研究文献,汇总不同群体下的所有PPK模型参数及其公式,并利用已收集的多西他赛TDM数据对文献模型进行评价。利用非线性混合效应模型拟合国内外已发表的PPK模型。根据实测浓度-预测浓度(DV-PRED)图与可视化预测检验(VPC)来评估拟合效果,为选择较为适合中国乳腺癌病人的多西他赛PPK模型提供依据。
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39例女性乳腺癌病人血药浓度作为外部验证数据集进行多西他赛PPK模型的验证,基本的人口学和实验室检查数据见表 1。其中病人年龄33~67岁,体质量45~78 kg,BSA 1.49~1.99 m2。共获得108个多西他赛血药浓度数据,每例病人采集2~3次,给药方式为单用或与表柔比星、环磷酰胺等其他化疗药物联合使用,单独使用多西他赛化疗16例,与联合化疗23例。病人的BSA使用许文生式公式进行计算[11],肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式进行计算[12],肿瘤病人的生活质量评分使用WHO评分标准[13]。
参数 x±s 中位数 入组病人(血样量) 39 (108) — 年龄/岁 50.56±8.67 48 (33~67) 身高/cm 157.87±4.69 157 (146~170) 体质量/kg 63.21±7.26 62.5 (46~78) BSA/m2 1.74±0.11 1.72 (1.49~1.99) ALT/(U/L) 39.85±52.11 22 (10~265) AST/(U/L) 32.69±27.81 23 (15 ~174) ALP/(U/L) 72.54±20.48 74 (40~125) TBIL/(μmol/L) 7.44±3.02 6.9 (2.3 ~17.8) TBA/(μmol/L) 7.45±7.11 5 (1.3~38) PA/(mg/L) 282.31±76.62 272 (151~569) TP/(g/L) 69.12±5.22 68.3 (58.1~ 82.5) ALB/(g/L) 40.97±3.24 40.5 (36.5~46.8) SCR/(μmol/L) 55.79±7.24 56 (39~73) Ccr/(mL/min) 106.53±18.8 105.01 (73.5~155.99) CHO/(mmol/L) 5.10±1.01 5.13 (3.38~7.54) HGB/(g/L) 122.36±14.88 125(72~146) 肝功能指数 HEP1 34 HEP2 4 HEP12 1 WHO生活质量评分 (0/1/2) 7/29/3 ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:门冬氨酸氨基转移酶;ALP:碱性磷酸酶;TBIL:总胆红素;TBA:总胆汁酸;PA:前白蛋白;TP:总蛋白;ALB:白蛋白;SCR:血清肌酐;Ccr:肌酐清除率;CHO:总胆固醇;HGB:血红蛋白 表 1 39例女性乳腺癌病人的人口统计学信息
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通过文献筛选,共纳入6篇已发表的多西他赛PPK模型的研究,其中2篇研究建立了二房室模型[14-15],4篇研究建立了三房室模型[16-19]。对每个研究的人群、病人数目、采血点数、BSA、给药方案等基本信息以及各研究纳入考察的协变量、具有显著影响的协变量、模型公式、药动学参数等分别进行统计对比。表 2和表 3分别总结了纳入研究的基本信息与多西他赛PPK模型参数信息。
研究(年份) 国家 病人数/例 采血点数 年龄/岁 BSA/m2 给药方案 多西他赛浓度测定方法 ONOUE 2016[14] 日本 24 142 58 (40~75) 1.49 (1.33~1.67) 60 (53~67) mg·m-2·3 weeks-1 LCMS/MS SLAVIERO 2003[15] 澳大利亚 54 145 63 (43~83) 1.77 (1.14~2.27) 69 (55~80) mg·m-2·weeks-1 HPLC/UV 张国伟2012[16] 中国 80 210 53.57 (35~76) 1.58 (1.37~1.78) 120 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC MINAMI 2009[17] 日本 200 400~1 800 57 (21~86) 1.53 (1.17~1.99) 15~60 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC BRUNO 1996[18] 法国 547 1 890 56 (39~71) 1.78 (1.47~2.16) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV LAUNAY-ILIADIS 1995[19] 法国 26 389 52.30 (35~65) .68 (1.30~2.02) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV 注:LCMS/MS:液相色谱串联质谱; HPLC:高效液相色谱; UV:紫外分光光度法 表 2 多西他赛PPK文献的基本信息
模型结构 显著的协变量 相关参数值 CL公式 验证方法 PPK软件 残差变异/% 二室模型[14] AGE CL1=32.6, CL2=5.34, V1=5.77, V2=11.0, θage=1.24 CL=θCL(≤58 years), CL=θCL×θage(>58 years) VPC与拟合优度图 NONMEN 16.4(比例型) 二室模型[15] 1/tmax, ALT CL=30.13, V=7.90, K12=1.13, K21=0.15 CL=21.51+217(1/tmax)-0.13(ALT) 外部验证(16)与VPC P-PHARM 30.0(比例型) 三室模型[16] BSA, ALB, HEP CL1=25.2, CL2=5.17, CL3=15.2, V1=7.38, V2=8.27, V3=673, θ1=25.2, θ2=1.15, θ3=1.47 CL =θ1×(BSA/1.58)θ2×(ALB/3.6)θ3×HEP 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 25.6(加和型) 三室模型[17] BSA, ALB, HEP, AAG CL1=29.3, CL2=5.46, CL3=19.0, V1=7.75, V2=8.69, V3=660, θ1=29.3, θ2=1.11, θ3=2, θ4=0.251, θ5=0.776 CL=θ1×(BSA/1.53)θ2×(ALB/3.7)θ3×(97/AAG)θ4×LIV×EXP(η1) 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 19.0(比例型) 三室模型[18] BSA, AAG, AGE, ALB, HEP CL=36.7, V=8.31, Ka=4.42, K12=1.07, K21=1.74, K13=1.28, K31=0.0787, θ1=22.1, θ7=-3.55, θ8=-0.095, θ9=0.225, θ14=0.334 CL=BSA(θ1+θ7AAG+θ8AGE+θ9ALB)(1-θ14HEP12) 外部验证(267)与可视化预测检验 NONMEN 20.5(比例型) 三室模型[19] BSA, AGE CL=35.6, V=5.74, K12=1.35, K21=1.31, K13=1.37, K31=0.0699, θ1=34.5, θ2=0.254 CL=BSA(θ1+θ2AGE) VPC NONMEN 23.8(比例型) ALB:白蛋白;AAG:α1-酸性糖蛋白;HEP:肝功能指数;1/tmax:红霉素呼吸试验分数;ALT:丙氨酸氨基转移酶;CL:清除率;Ⅴ:表观分布容积;K:室间隔速度常数;θ:个体间差异 表 3 多西他赛最终PPK模型的参数信息
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使用DV-PRED图对文献模型与本研究数据的拟合程度进行检验比较。各模型的DV-PRED拟合效果图见图 1。图中横坐标是PRED(μg/L),纵坐标为DV(μg/L),黑线代表参考线(Y=X线),红虚线代表各散点的趋势线。若PRED越接近于DV,也就是散点的趋势线越接近Y=X线说明该模型对本研究数据拟合效果越好。从图中可以看出BRUNO模型与LAUNAY-ILIADIS模型相对较好之外,其余模型对乳腺癌血药浓度数据拟合的效果均不佳。
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使用Phoenix NLME软件的VPC检验运行模块对文献模型以及外部数据进行VPC检验。各模型的VPC检验结果见图 2。图中横坐标为时间(IVAR),纵坐标为DV(μg/L)。红色实线、红色虚线与蓝色虚线分别为VPC观测浓度的第5、50及95百分位数,蓝色圆点为DV点。由黑色实线和虚线构成的上下蓝色和红色阴影区域代表模拟数据对应百分位数的95%置信区间。若各观测浓度的百分位数分布在相应的基于模拟数据产生的95%置信区间内,说明观测数据与模拟数据具有相似的分布特征,模型拟合效果良好。在各模型VPC的检验结果图中,BRUNO模型中第50百分位数部分落在对应的阴影区域与LAUNAY-ILIADIS模型中第95百分位数全部落在对应的阴影区域,其余模型观测数据的百分位数均落在相应95%置信区间之外,说明BRUNO与LAUNAY-ILIADIS模型拟合相对较好之外,其余模型拟合效果均不佳。
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使用最终建立文献协变量模型的目标函数值(-2LL)与赤池信息规则(AIC)值比较各文献模型拟合效果,若-2LL值与AIC值越小,表明建立的文献模型对乳腺癌血药浓度数据拟合的效果越好。从表 4中可以看出LAUNAY-ILIADIS模型拟合的效果最佳,MINAMI模型拟合的效果最差。
多西他赛在乳腺癌病人中群体药代动力学模型的验证
Validation of the population pharmacokinetic model of docetaxel in breast cancer patients
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摘要:
目的探讨已建立的不同多西他赛群体药代动力学(PPK)模型对国内乳腺癌群体的适用性,从而为建立合适的国内乳腺癌病人最终PPK模型提供依据。 方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、中国知网和万方等数据库中多西他赛PPK模型的文献,提取文献基本信息,收集国内乳腺癌病人应用多西他赛的血药浓度数据,利用Phoenix非线性最大混合效应模型软件进行拟合,根据模型拟合的观测浓度-预测浓度诊断图与可视化预测检验评估已有模型对乳腺癌病人血药浓度的拟合效果。 结果共收集39例乳腺癌病人108个血药浓度数据作为外部验证数据集进行多西他赛PPK模型验证。最终纳入研究的文献有6篇。对建立的PPK模型进行拟合后发现LAUNAY-ILIADIS模型拟合效果最佳(-2LL=933.34,AIC=993.34),BRUNO模型次之(-2LL=945.13,AIC=1007.13),其余模型拟合效果较差。 结论国内多西他赛治疗乳腺癌的血药浓度数据与大多数文献报道的多西他赛PPK模型拟合效果不佳,为研究国内多西他赛治疗乳腺癌病人的药动学特征,有必要建立多中心、大样本的国内乳腺癌多西他赛PPK模型。 Abstract:ObjectiveTo explore the applicability of different docetaxel population pharmacokinetic(PPK) models in domestic breast cancer population, so as to provide a basis for establishing a suitable PPK model for domestic breast cancer patients. MethodsThe literatures of docetaxel PPK model in PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, and WanFang databases were searched by computer, the basic information of literature was extracted, the blood concentration data of docetaxel in domestic breast cancer patients were collected and fitted using Phoenix nonlinear mixed-effects model software.The fitting effects of blood drug concentration in breast cancer patients were analyzed using the diagnostic graph of observed concentration-predicted concentration of model fitting and visual predictve checks. ResultsA total of 108 blood drug concentration data in 39 breast cancer patients were collected as external validation data sets to verify the docetaxel PPK model.Finally, 6 literatures were included in the study.The results of the established PPK model fitting found that LAUNAY-ILIADIS model had the best fitting effects(-2LL=933.34, AIC=993.34), followed by BRUNO model(-2LL=945.13, AIC=1 007.13), and the other models had the poor fitting effects. ConclusionThe blood concentration data of docetaxel in the treatment of breast cancer in China do not fit well with the PPK model of docetaxel reported in most literatures.In order to study the pharmacokinetic characteristics of docetaxel for domestic breast cancer patients, it is necessary to establish a multi-center and large-sample PPK model for domestic breast cancer patients. -
Key words:
- breast neoplasms /
- docetaxel /
- population pharmacokinetics /
- blood drug concentration
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表 1 39例女性乳腺癌病人的人口统计学信息
参数 x±s 中位数 入组病人(血样量) 39 (108) — 年龄/岁 50.56±8.67 48 (33~67) 身高/cm 157.87±4.69 157 (146~170) 体质量/kg 63.21±7.26 62.5 (46~78) BSA/m2 1.74±0.11 1.72 (1.49~1.99) ALT/(U/L) 39.85±52.11 22 (10~265) AST/(U/L) 32.69±27.81 23 (15 ~174) ALP/(U/L) 72.54±20.48 74 (40~125) TBIL/(μmol/L) 7.44±3.02 6.9 (2.3 ~17.8) TBA/(μmol/L) 7.45±7.11 5 (1.3~38) PA/(mg/L) 282.31±76.62 272 (151~569) TP/(g/L) 69.12±5.22 68.3 (58.1~ 82.5) ALB/(g/L) 40.97±3.24 40.5 (36.5~46.8) SCR/(μmol/L) 55.79±7.24 56 (39~73) Ccr/(mL/min) 106.53±18.8 105.01 (73.5~155.99) CHO/(mmol/L) 5.10±1.01 5.13 (3.38~7.54) HGB/(g/L) 122.36±14.88 125(72~146) 肝功能指数 HEP1 34 HEP2 4 HEP12 1 WHO生活质量评分 (0/1/2) 7/29/3 ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:门冬氨酸氨基转移酶;ALP:碱性磷酸酶;TBIL:总胆红素;TBA:总胆汁酸;PA:前白蛋白;TP:总蛋白;ALB:白蛋白;SCR:血清肌酐;Ccr:肌酐清除率;CHO:总胆固醇;HGB:血红蛋白 表 2 多西他赛PPK文献的基本信息
研究(年份) 国家 病人数/例 采血点数 年龄/岁 BSA/m2 给药方案 多西他赛浓度测定方法 ONOUE 2016[14] 日本 24 142 58 (40~75) 1.49 (1.33~1.67) 60 (53~67) mg·m-2·3 weeks-1 LCMS/MS SLAVIERO 2003[15] 澳大利亚 54 145 63 (43~83) 1.77 (1.14~2.27) 69 (55~80) mg·m-2·weeks-1 HPLC/UV 张国伟2012[16] 中国 80 210 53.57 (35~76) 1.58 (1.37~1.78) 120 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC MINAMI 2009[17] 日本 200 400~1 800 57 (21~86) 1.53 (1.17~1.99) 15~60 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC BRUNO 1996[18] 法国 547 1 890 56 (39~71) 1.78 (1.47~2.16) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV LAUNAY-ILIADIS 1995[19] 法国 26 389 52.30 (35~65) .68 (1.30~2.02) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV 注:LCMS/MS:液相色谱串联质谱; HPLC:高效液相色谱; UV:紫外分光光度法 表 3 多西他赛最终PPK模型的参数信息
模型结构 显著的协变量 相关参数值 CL公式 验证方法 PPK软件 残差变异/% 二室模型[14] AGE CL1=32.6, CL2=5.34, V1=5.77, V2=11.0, θage=1.24 CL=θCL(≤58 years), CL=θCL×θage(>58 years) VPC与拟合优度图 NONMEN 16.4(比例型) 二室模型[15] 1/tmax, ALT CL=30.13, V=7.90, K12=1.13, K21=0.15 CL=21.51+217(1/tmax)-0.13(ALT) 外部验证(16)与VPC P-PHARM 30.0(比例型) 三室模型[16] BSA, ALB, HEP CL1=25.2, CL2=5.17, CL3=15.2, V1=7.38, V2=8.27, V3=673, θ1=25.2, θ2=1.15, θ3=1.47 CL =θ1×(BSA/1.58)θ2×(ALB/3.6)θ3×HEP 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 25.6(加和型) 三室模型[17] BSA, ALB, HEP, AAG CL1=29.3, CL2=5.46, CL3=19.0, V1=7.75, V2=8.69, V3=660, θ1=29.3, θ2=1.11, θ3=2, θ4=0.251, θ5=0.776 CL=θ1×(BSA/1.53)θ2×(ALB/3.7)θ3×(97/AAG)θ4×LIV×EXP(η1) 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 19.0(比例型) 三室模型[18] BSA, AAG, AGE, ALB, HEP CL=36.7, V=8.31, Ka=4.42, K12=1.07, K21=1.74, K13=1.28, K31=0.0787, θ1=22.1, θ7=-3.55, θ8=-0.095, θ9=0.225, θ14=0.334 CL=BSA(θ1+θ7AAG+θ8AGE+θ9ALB)(1-θ14HEP12) 外部验证(267)与可视化预测检验 NONMEN 20.5(比例型) 三室模型[19] BSA, AGE CL=35.6, V=5.74, K12=1.35, K21=1.31, K13=1.37, K31=0.0699, θ1=34.5, θ2=0.254 CL=BSA(θ1+θ2AGE) VPC NONMEN 23.8(比例型) ALB:白蛋白;AAG:α1-酸性糖蛋白;HEP:肝功能指数;1/tmax:红霉素呼吸试验分数;ALT:丙氨酸氨基转移酶;CL:清除率;Ⅴ:表观分布容积;K:室间隔速度常数;θ:个体间差异 -
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