• 中国科技论文统计源期刊
  • 中国科技核心期刊
  • 中国高校优秀期刊
  • 安徽省优秀科技期刊

留言板

尊敬的读者、作者、审稿人, 关于本刊的投稿、审稿、编辑和出版的任何问题, 您可以本页添加留言。我们将尽快给您答复。谢谢您的支持!

姓名
邮箱
手机号码
标题
留言内容
验证码

多西他赛在乳腺癌病人中群体药代动力学模型的验证

程金泉 石庆平 刘哲 孔令提 余美玲

引用本文:
Citation:

多西他赛在乳腺癌病人中群体药代动力学模型的验证

    作者简介: 程金泉(1991-), 男, 硕士研究生
    通讯作者: 石庆平, sir_shi@126.com
  • 基金项目:

    北京医卫健康基金 YWJKJJHKYJJ-B183073

    安徽省教育厅高等教育振兴计划人才项目 皖教秘人(2014)181号

  • 中图分类号: R737.9

Validation of the population pharmacokinetic model of docetaxel in breast cancer patients

    Corresponding author: SHI Qing-ping, sir_shi@126.com ;
  • CLC number: R737.9

  • 摘要: 目的探讨已建立的不同多西他赛群体药代动力学(PPK)模型对国内乳腺癌群体的适用性,从而为建立合适的国内乳腺癌病人最终PPK模型提供依据。方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、中国知网和万方等数据库中多西他赛PPK模型的文献,提取文献基本信息,收集国内乳腺癌病人应用多西他赛的血药浓度数据,利用Phoenix非线性最大混合效应模型软件进行拟合,根据模型拟合的观测浓度-预测浓度诊断图与可视化预测检验评估已有模型对乳腺癌病人血药浓度的拟合效果。结果共收集39例乳腺癌病人108个血药浓度数据作为外部验证数据集进行多西他赛PPK模型验证。最终纳入研究的文献有6篇。对建立的PPK模型进行拟合后发现LAUNAY-ILIADIS模型拟合效果最佳(-2LL=933.34,AIC=993.34),BRUNO模型次之(-2LL=945.13,AIC=1007.13),其余模型拟合效果较差。结论国内多西他赛治疗乳腺癌的血药浓度数据与大多数文献报道的多西他赛PPK模型拟合效果不佳,为研究国内多西他赛治疗乳腺癌病人的药动学特征,有必要建立多中心、大样本的国内乳腺癌多西他赛PPK模型。
  • 图 1  乳腺癌病人血药浓度数据对研究模型拟合的DV -PRED关系图

    图 2  乳腺癌病人血药浓度数据对文献报道模型进行拟合的VPC置信区间拟合图

    表 1  39例女性乳腺癌病人的人口统计学信息

    参数 x±s 中位数
    入组病人(血样量) 39 (108)
    年龄/岁 50.56±8.67 48 (33~67)
    身高/cm 157.87±4.69 157 (146~170)
    体质量/kg 63.21±7.26 62.5 (46~78)
    BSA/m2 1.74±0.11 1.72 (1.49~1.99)
    ALT/(U/L) 39.85±52.11 22 (10~265)
    AST/(U/L) 32.69±27.81 23 (15 ~174)
    ALP/(U/L) 72.54±20.48 74 (40~125)
    TBIL/(μmol/L) 7.44±3.02 6.9 (2.3 ~17.8)
    TBA/(μmol/L) 7.45±7.11 5 (1.3~38)
    PA/(mg/L) 282.31±76.62 272 (151~569)
    TP/(g/L) 69.12±5.22 68.3 (58.1~ 82.5)
    ALB/(g/L) 40.97±3.24 40.5 (36.5~46.8)
    SCR/(μmol/L) 55.79±7.24 56 (39~73)
    Ccr/(mL/min) 106.53±18.8 105.01 (73.5~155.99)
    CHO/(mmol/L) 5.10±1.01 5.13 (3.38~7.54)
    HGB/(g/L) 122.36±14.88 125(72~146)
    肝功能指数
    HEP1 34
    HEP2 4
    HEP12 1
    WHO生活质量评分
    (0/1/2) 7/29/3
    ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:门冬氨酸氨基转移酶;ALP:碱性磷酸酶;TBIL:总胆红素;TBA:总胆汁酸;PA:前白蛋白;TP:总蛋白;ALB:白蛋白;SCR:血清肌酐;Ccr:肌酐清除率;CHO:总胆固醇;HGB:血红蛋白
    下载: 导出CSV

    表 2  多西他赛PPK文献的基本信息

    研究(年份) 国家 病人数/例 采血点数 年龄/岁 BSA/m2 给药方案 多西他赛浓度测定方法
    ONOUE 2016[14] 日本 24 142 58 (40~75) 1.49 (1.33~1.67) 60 (53~67) mg·m-2·3 weeks-1 LCMS/MS
    SLAVIERO 2003[15] 澳大利亚 54 145 63 (43~83) 1.77 (1.14~2.27) 69 (55~80) mg·m-2·weeks-1 HPLC/UV
    张国伟2012[16] 中国 80 210 53.57 (35~76) 1.58 (1.37~1.78) 120 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC
    MINAMI 2009[17] 日本 200 400~1 800 57 (21~86) 1.53 (1.17~1.99) 15~60 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC
    BRUNO 1996[18] 法国 547 1 890 56 (39~71) 1.78 (1.47~2.16) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV
    LAUNAY-ILIADIS 1995[19] 法国 26 389 52.30 (35~65) .68 (1.30~2.02) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV
    注:LCMS/MS:液相色谱串联质谱; HPLC:高效液相色谱; UV:紫外分光光度法
    下载: 导出CSV

    表 3  多西他赛最终PPK模型的参数信息

    模型结构 显著的协变量 相关参数值 CL公式 验证方法 PPK软件 残差变异/%
    二室模型[14] AGE CL1=32.6, CL2=5.34, V1=5.77, V2=11.0, θage=1.24 CL=θCL(≤58 years), CL=θCL×θage(>58 years) VPC与拟合优度图 NONMEN 16.4(比例型)
    二室模型[15] 1/tmax, ALT CL=30.13, V=7.90, K12=1.13, K21=0.15 CL=21.51+217(1/tmax)-0.13(ALT) 外部验证(16)与VPC P-PHARM 30.0(比例型)
    三室模型[16] BSA, ALB, HEP CL1=25.2, CL2=5.17, CL3=15.2, V1=7.38, V2=8.27, V3=673, θ1=25.2, θ2=1.15, θ3=1.47 CL =θ1×(BSA/1.58)θ2×(ALB/3.6)θ3×HEP 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 25.6(加和型)
    三室模型[17] BSA, ALB, HEP, AAG CL1=29.3, CL2=5.46, CL3=19.0, V1=7.75, V2=8.69, V3=660, θ1=29.3, θ2=1.11, θ3=2, θ4=0.251, θ5=0.776 CL=θ1×(BSA/1.53)θ2×(ALB/3.7)θ3×(97/AAG)θ4×LIV×EXP(η1) 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 19.0(比例型)
    三室模型[18] BSA, AAG, AGE, ALB, HEP CL=36.7, V=8.31, Ka=4.42, K12=1.07, K21=1.74, K13=1.28, K31=0.0787, θ1=22.1, θ7=-3.55, θ8=-0.095, θ9=0.225, θ14=0.334 CL=BSA(θ1+θ7AAG+θ8AGE+θ9ALB)(1-θ14HEP12) 外部验证(267)与可视化预测检验 NONMEN 20.5(比例型)
    三室模型[19] BSA, AGE CL=35.6, V=5.74, K12=1.35, K21=1.31, K13=1.37, K31=0.0699, θ1=34.5, θ2=0.254 CL=BSA(θ1+θ2AGE) VPC NONMEN 23.8(比例型)
    ALB:白蛋白;AAG:α1-酸性糖蛋白;HEP:肝功能指数;1/tmax:红霉素呼吸试验分数;ALT:丙氨酸氨基转移酶;CL:清除率;Ⅴ:表观分布容积;K:室间隔速度常数;θ:个体间差异
    下载: 导出CSV

    表 4  建立研究模型的-2LL值与AIC值比较

    研究(年份) -2LL值 AIC值
    ONOUE 2016[14] 979.51 1 011.51
    SLAVIERO 2003[15] 949.09 1 009.09
    张国伟2012[16] 1 296.25 1 328.25
    MINAMI 2009[17] 19 715.72 19 775.72
    BRUNO 1996[18] 945.13 1 007.13
    LAUNAY-ILIADIS 1995[19] 933.34 993.34
    下载: 导出CSV
  • [1] BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin, 2018, 68(6):394. doi: 10.3322/caac.21492
    [2] DE SANTIS C, MA J, BRYAN L, et al.Breast cancer statistics, 2013[J].CA Cancer J Clin, 2014, 64(1):53.
    [3] 苏君, 石庆平, 张变, 等.康艾注射液单次给药对大鼠体内多西他赛药动学参数的影响[J].蚌埠医学院学报, 2018, 43(12):1551.
    [4] PAWLICKI M, ROLSKI J, ZEMELKA T, et al.Evaluation of efficacy and toxicity of docetaxel (Taxotere) in patients with advanced mammary gland cancer[J].Przegl Lek, 2001, 58(2):59.
    [5] 陈泉金, 谢小云, 宋洪涛.多西紫杉醇个体化用药研究进展[J].解放军药学学报, 2015, 31(5):439.
    [6] BEUMER JH, CHU E, SALAMONE SJ, et al.Body-surface area-based chemotherapy dosing:appropriate in the 21st century?[J].J Clin Oncol, 2012, 30(31):3896. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2863
    [7] ETTE EI, WILLIAMS PJ.Population pharmacokinetics I:background, concepts, and models[J].Ann Pharmacother, 2004, 38(10):1702. doi: 10.1345/aph.1D374
    [8] DUFFULL SB, WRIGHT DF.What do we learn from repeated population analyses?[J].Br J Clin Pharmacol, 2015, 79(1):40. doi: 10.1111/bcp.12233
    [9] OZAWA K, MINAMI H.Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis for time courses of docetaxel-induced neutropenia in Japanese cancer patients[J].Cancer Sci, 2007, 98(12):1985. doi: 10.1111/j.1349-7006.2007.00615.x
    [10] KATHMAN SJ, WILLIAMS DH, HODGE JP.A Bayesian population PK-PD model for ispinesib/docetaxel combination-induced myelosuppression[J].Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 63(3):469. doi: 10.1007/s00280-008-0760-4
    [11] 胡咏梅, 武晓洛, 胡志红, 等.关于中国人体表面积公式的研究[J].生理学报, 1999, 15(1):45.
    [12] MATSUO M.Age-dependent error in creatinine clearance estimated by Cockcroft-Gault equation for the elderly patients in a Japanese hospital:a cross-sectional study[J].J Anesth, 2019, 33(1):155. doi: 10.1007/s00540-018-2596-3
    [13] YOUNG J, BADGERY-PARKER T, DOBBINS T, et al.Comparison of ECOG/WHO performance status and ASA score as a measure of functional status[J].J Pain Symptom Manage, 2015, 49(2):258. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2014.06.006
    [14] ONOUE H, YANO I, TANAKA A, et al.Significant effect of age on docetaxel pharmacokinetics in Japanese female breast cancer patients by using the population modeling approach[J].Eur J Clin Pharmacol, 2016, 72(6):703. doi: 10.1007/s00228-016-2031-3
    [15] SLAVIERO KA, CLARKE SJ, MCLACHLAN AJ, et al.Population pharmacokinetics of weekly docetaxel in patients with advanced cancer[J].Br J Clin Pharmacol, 2004, 57(1):44.
    [16] 张国伟, 潘群雄, 庄权权, 等.通过非线性混合效应模型法建立多西他赛的群体药动学模型[J].世界临床药物, 2012, 33(12):734.
    [17] MINAMI H, KAWADA K, SASAKI Y, et al.Population pharmacokinetics of docetaxel in patients with hepatic dysfunction treated in an oncology practice[J].Cancer Sci, 2009, 100(1):144. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.00992.x
    [18] BRUNO R, VIVIER N, VERGNIOL JC, et al.A population pharmacokinetic model for docetaxel (Taxotere):model building and validation[J].J Pharmacokinet Biopharm, 1996, 24(2):153. doi: 10.1007/BF02353487
    [19] LAUNAY-ILIADIS MC, BRUNO R, COSSON V, et al.Population pharmacokinetics of docetaxel during phase I studies using nonlinear mixed-effect modeling and nonparametric maximum-likelihood estimation[J].Cancer Chemother Pharmacol, 1995, 37(1/2):47.
    [20] 李瑞瑞, 盛晓燕, 马凌悦, 等.儿童癫痫病人奥卡西平群体药动学模型验证[J].中国新药杂志, 2016, 25(6):668.
    [21] 高菲菲, 陈超阳, 盛晓燕, 等.老年病人万古霉素群体药代动力学模型验证[J].临床药物治疗杂志, 2017, 15(4):30. doi: 10.3969/j.issn.1672-3384.2017.04.007
    [22] ZHAO W, KAGUELIDOU F, BIRAN V, et al.External evaluation of population pharmacokinetic models of vancomycin in neonates:the transferability of published models to different clinical Settings[J].Br J Clin Pharmacol, 2013, 75(4):1068. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04406.x
  • [1] 孙惠娟秦凤展郑荣生汪子书王洪亚刘铁成 . 多西他赛联合顺铂治疗晚期乳腺癌临床观察. 蚌埠医学院学报, 2006, 31(5): 468-469.
    [2] 翟云芝陈振东 . 多西他赛联合顺铂治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌疗效分析. 蚌埠医学院学报, 2007, 32(3): 291-292.
    [3] 叶明明胡文军孙翠玲周俭 . 多西他赛联合顺铂治疗中晚期非小细胞肺癌和乳腺癌临床观察. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(8): 699-701.
    [4] 邢亚群王迪生汪庆飞孙思雨吴小祥陈卫东 . 复方苦参注射液对大鼠体内多西他赛药物代谢动力学的影响. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(6): 701-704. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.06.001
    [5] 苏君石庆平张变陈卫东 . 康艾注射液单次给药对大鼠体内多西他赛药动学参数的影响. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(12): 1551-1554. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.12.003
    [6] 刘恺梁俊聂丽娟曹银戴彪杨陈晨夏清荣 . 利培酮血药浓度与甲状腺功能的相关性研究. 蚌埠医学院学报, 2024, 49(2): 244-248. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2024.02.023
    [7] 杨玲 . 多西他赛为主方案治疗非小细胞肺癌35例分析. 蚌埠医学院学报, 2008, 33(3): 301-302.
    [8] 张静钟春生 . 多西他赛周剂量治疗老年晚期贲门癌28例. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(5): 463-464.
    [9] 王传海张业新耿朝晖 . 阿米卡星血药浓度对呼吸道感染菌耐药性的影响. 蚌埠医学院学报, 2012, 36(1): 91-92.
    [10] 韩啸 . 多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌34例临床观察. 蚌埠医学院学报, 2008, 33(5): 535-537.
    [11] 李家军张腾跃 . 安罗替尼联合多西他赛三线治疗晚期肺鳞癌的临床研究. 蚌埠医学院学报, 2020, 45(9): 1220-1223, 1227. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2020.09.021
    [12] 刘雁赵玉茹郭道华王慕华马露露邢蓉 . 基于投影寻踪法的多西他赛药物利用评价. 蚌埠医学院学报, 2015, 40(10): 1401-1403.
    [13] 蒋祥德王磊刘友如施朕善徐莹 . 卡培他滨联合奥沙利铂、 多西他赛一线治疗晚期胃癌临床观察. 蚌埠医学院学报, 2014, 38(4): 471-473.
    [14] 倪红王秀兰李艺 . 非小细胞肺癌三维适形放疗同步多西他赛周剂量化疗的护理. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(4): 353-355.
    [15] 王蓓蓓李玉芝王丽华李燕华郭祥瑞 . 紫杉醇或多西他赛联合奈达铂在宫颈癌新辅助化疗中的疗效及安全性. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(7): 864-867. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.07.008
    [16] 章海斌王子安 . FOLFOX6方案中5-氟尿嘧啶稳态血药浓度与个体药理差异及毒性相关性研究. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(5): 582-584. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.05.006
    [17] 许河南王月月陈天天闫雷王文锐杨清玲陈昌杰 . 紫杉醇长循环纳米胶束的制备及其对乳腺癌多药耐药的研究. 蚌埠医学院学报, 2019, 44(9): 1142-1147. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2019.09.002
    [18] 卢家梅 . 高效液相色谱法测定血清中氟康唑的药物浓度. 蚌埠医学院学报, 2013, 37(10): 1331-1333.
    [19] 盛桂凤凌扬徐建忠胡岳棣杨全良宋红蕾刘永萍 . 周剂量多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌和乳腺癌临床观察. 蚌埠医学院学报, 2007, 32(1): 50-51.
    [20] 李洪州陆佩知任洪军 . 西妥昔单抗联合吉西他滨对三阴性乳腺癌细胞增殖及凋亡的影响. 蚌埠医学院学报, 2013, 37(12): 1536-1540.
  • 加载中
图(2)表(4)
计量
  • 文章访问数:  4515
  • HTML全文浏览量:  2311
  • PDF下载量:  24
  • 被引次数: 0
出版历程
  • 收稿日期:  2019-12-30
  • 录用日期:  2020-03-21
  • 刊出日期:  2020-05-15

多西他赛在乳腺癌病人中群体药代动力学模型的验证

    通讯作者: 石庆平, sir_shi@126.com
    作者简介: 程金泉(1991-), 男, 硕士研究生
  • 1. 蚌埠医学院第一附属医院 药剂科, 安徽 蚌埠 233004
  • 2. 蚌埠医学院 药学院, 安徽 蚌埠 233030
基金项目:  北京医卫健康基金 YWJKJJHKYJJ-B183073安徽省教育厅高等教育振兴计划人才项目 皖教秘人(2014)181号

摘要: 目的探讨已建立的不同多西他赛群体药代动力学(PPK)模型对国内乳腺癌群体的适用性,从而为建立合适的国内乳腺癌病人最终PPK模型提供依据。方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、中国知网和万方等数据库中多西他赛PPK模型的文献,提取文献基本信息,收集国内乳腺癌病人应用多西他赛的血药浓度数据,利用Phoenix非线性最大混合效应模型软件进行拟合,根据模型拟合的观测浓度-预测浓度诊断图与可视化预测检验评估已有模型对乳腺癌病人血药浓度的拟合效果。结果共收集39例乳腺癌病人108个血药浓度数据作为外部验证数据集进行多西他赛PPK模型验证。最终纳入研究的文献有6篇。对建立的PPK模型进行拟合后发现LAUNAY-ILIADIS模型拟合效果最佳(-2LL=933.34,AIC=993.34),BRUNO模型次之(-2LL=945.13,AIC=1007.13),其余模型拟合效果较差。结论国内多西他赛治疗乳腺癌的血药浓度数据与大多数文献报道的多西他赛PPK模型拟合效果不佳,为研究国内多西他赛治疗乳腺癌病人的药动学特征,有必要建立多中心、大样本的国内乳腺癌多西他赛PPK模型。

English Abstract

  • 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。近年来,其发病率和死亡率也逐渐上升,并且发病年龄也更趋向年轻化,很多病人甚至出现复发和转移。多西他赛是治疗晚期复发转移性乳腺癌最常见的化疗药物之一,同时也适用于非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌以及胃癌等其他多种癌症的化疗。由于其在细胞内浓度高、滞留时间长而具有更高的抗肿瘤活性,被广泛应用于临床[1-3]

    尽管多西他赛具有一定的临床疗效,但由于其治疗窗窄,选择性低,不良反应大,导致很多病人没有达到理想的治疗效果,甚至出现耐药现象或者引起严重的不良反应。多西他赛在临床上主要通过病人的体表面积(BSA)制定给药剂量[4-5]。然而,BEUMER等[6]指出, 依据BSA的给药方式,其用药剂量的个体间也同样存在较大的药动学差异。所以,治疗药物监测(TDM)在多西他赛临床应用中不可或缺。

    近年来,群体药代动力学(PPK)作为一种优于传统药动学分析的方法,在促进对药动学变异性的理解和量化方面发挥着至关重要的作用。这对于如何构建PPK模型预测最佳初始给药剂量来满足病人的个人需求至关重要[7-8]。目前,多西他赛PPK的研究越来越多[9-10]。然而,当试图将这些模型外推到其他病人群体时,这些模型的可预测性往往不清楚。因此,有必要事先利用外部数据集对已发布模型的跨群体预测性进行综合评价。

    本研究纳入国内外有关多西他赛PPK研究文献,汇总不同群体下的所有PPK模型参数及其公式,并利用已收集的多西他赛TDM数据对文献模型进行评价。利用非线性混合效应模型拟合国内外已发表的PPK模型。根据实测浓度-预测浓度(DV-PRED)图与可视化预测检验(VPC)来评估拟合效果,为选择较为适合中国乳腺癌病人的多西他赛PPK模型提供依据。

    • 计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、中国知网以及万方等数据库。各数据库检索时间至2019年8月30日。英文检索词包括Docetaxel、Taxotere、Breast cancer、Mammary cancer、Population pharmacokinetics、Pharmacokinetics、Nonlinear mixed effect model;中文检索词包括多西他赛、多西紫杉醇、乳腺癌、群体药代动力学、药代动力学、非线性混合效应模型。以PubMed为例,具体检索策略为:#1 Docetaxel; #2 Breast cancer OR Mammary cancer; #3 Population pharmacokinetics OR Pharmacokinetics OR Nonlinear mixed effect model;#4 #1 AND #2 AND #3。

    • 纳入标准:(1)研究类型为多西他赛PPK模型研究,文种限中、英文;(2)多西他赛的给药途径为静脉滴注,用药方式为单用或与其他药物联合使用;(3)使用PPK相关软件建立模型并报道药动学参数清除率(CL)或表观分布容积(Ⅴ)的模型计算公式。排除标准:(1)研究类型不是多西他赛PPK的文献;(2)缺乏关键的多西他赛药动学模型建立的模型工具;(3)多西他赛群体药动学相关数据不完整或部分缺失导致无法进行模型拟合。

      通过筛选,获得最终符合条件的PPK文献。从文献中提取病人的基本信息,纳入考察的和具有统计学意义的协变量,个体间变异模型、模型参数以及相应的模型公式。

    • 从蚌埠医学院第一附属医院2018年11月就诊住院的且经临床病理学诊断确认为乳腺癌病人的人群中,筛选使用多西他赛进行化疗的病人,即年龄≥18岁,卡式评分(KPS) ≥70,预计生存期≥3个月的病人,化疗前血常规、肝肾功能检查正常的病人,进行多西他赛血药浓度测定,收集多西他赛TDM数据。对于治疗依从性较差的病人,合并有其他重要脏器疾病的病人以及妊娠或哺乳期妇女排除在外。本研究已经获得蚌埠医学院第一附属医院医学伦理委员会的批准,并在病人知情同意下开展。

    • 文献中的基本数据提取参考已发表的PPK研究,纳入的数据包括研究第一作者,发表年份,研究病人数量、采血点数、年龄、体质量、BSA、生化实验室检查数据以及给药方案。临床乳腺癌病人数据提取包括多西他赛给药剂量、TDM数据;病人的年龄、体质量、身高、生化实验室检查数据以及合并其他化疗药物信息(如表柔比星、5-氟尿嘧啶、吉西他滨等)。所有数据的收集与整理由专业的研究人员进行统计和分析,并且尽量避免可能出现的偏倚。

    • 纳入本研究的所有乳腺癌病人均采用静脉滴注方式给予120或140 mg的多西他赛(20 mg/支,江苏恒瑞医药股份有限公司)加入到250 mL 5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液中进行化疗,平均输注时间为1~2 h,每3周为一个化疗周期,输注多西他赛前一天常规应用地塞米松抗过敏减少化疗时可能出现的过敏反应,输注期间使用心电监测血压和脉博。本研究采用稀疏采样策略,即每位病人在给药后的0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、8、10、11、12 h随机选择2~3个时间点进行采血,每次采血2~4 mL。

    • 采用胶乳免疫比浊法对多西他赛血浆样本进行浓度检测而获得血药浓度结果。使用的仪器与试剂包括:ES-200全自动生化分析仪(E-LAB Biological Science & Technology Co., LTD)、多西紫杉醇MyCare测定试剂盒与多西紫杉醇校准品(江苏长星医疗科技有限公司)。在病人给药开始后按照预先设计的采血点采集静脉血2~4 mL置于肝素管内,混匀,在3 000 r/min的低温冷冻离心机中离心5 min,吸取上清血浆200 μL于反应杯中,将反应杯置于反应槽中进行检测,获得多西他赛血药浓度数据。

    • 使用基于仿真的模型诊断方法:DV-PRED图和可视化预测检验VPC对已发表的多西他赛PPK模型的预测性能进行评估。使用文献中的模型参数、有统计学意义的协变量以及相应的残差变异,并将参数固定。使用Phoenix 8.2.0 (Certara Company, USA)软件中非线性最大混合效应模型对文献模型与外部数据拟合情况作出诊断图形。根据拟合的DV-PRED图判断这些模型对乳腺癌病人应用多西他赛血药浓度数据的拟合效果,另外再利用VPC检验生成的模拟数据进行拟合诊断,利用实测浓度(DV)的第5、50与95百分位数和对应的预测浓度(PRED)的95%置信区间拟合情况作出拟合浓度和DV值相对于时间点的图形。通过对不同模型拟合效果的比较,挑选出适合国内乳腺癌病人多西他赛PPK模型。

    • 39例女性乳腺癌病人血药浓度作为外部验证数据集进行多西他赛PPK模型的验证,基本的人口学和实验室检查数据见表 1。其中病人年龄33~67岁,体质量45~78 kg,BSA 1.49~1.99 m2。共获得108个多西他赛血药浓度数据,每例病人采集2~3次,给药方式为单用或与表柔比星、环磷酰胺等其他化疗药物联合使用,单独使用多西他赛化疗16例,与联合化疗23例。病人的BSA使用许文生式公式进行计算[11],肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式进行计算[12],肿瘤病人的生活质量评分使用WHO评分标准[13]

      参数 x±s 中位数
      入组病人(血样量) 39 (108)
      年龄/岁 50.56±8.67 48 (33~67)
      身高/cm 157.87±4.69 157 (146~170)
      体质量/kg 63.21±7.26 62.5 (46~78)
      BSA/m2 1.74±0.11 1.72 (1.49~1.99)
      ALT/(U/L) 39.85±52.11 22 (10~265)
      AST/(U/L) 32.69±27.81 23 (15 ~174)
      ALP/(U/L) 72.54±20.48 74 (40~125)
      TBIL/(μmol/L) 7.44±3.02 6.9 (2.3 ~17.8)
      TBA/(μmol/L) 7.45±7.11 5 (1.3~38)
      PA/(mg/L) 282.31±76.62 272 (151~569)
      TP/(g/L) 69.12±5.22 68.3 (58.1~ 82.5)
      ALB/(g/L) 40.97±3.24 40.5 (36.5~46.8)
      SCR/(μmol/L) 55.79±7.24 56 (39~73)
      Ccr/(mL/min) 106.53±18.8 105.01 (73.5~155.99)
      CHO/(mmol/L) 5.10±1.01 5.13 (3.38~7.54)
      HGB/(g/L) 122.36±14.88 125(72~146)
      肝功能指数
      HEP1 34
      HEP2 4
      HEP12 1
      WHO生活质量评分
      (0/1/2) 7/29/3
      ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:门冬氨酸氨基转移酶;ALP:碱性磷酸酶;TBIL:总胆红素;TBA:总胆汁酸;PA:前白蛋白;TP:总蛋白;ALB:白蛋白;SCR:血清肌酐;Ccr:肌酐清除率;CHO:总胆固醇;HGB:血红蛋白

      表 1  39例女性乳腺癌病人的人口统计学信息

    • 通过文献筛选,共纳入6篇已发表的多西他赛PPK模型的研究,其中2篇研究建立了二房室模型[14-15],4篇研究建立了三房室模型[16-19]。对每个研究的人群、病人数目、采血点数、BSA、给药方案等基本信息以及各研究纳入考察的协变量、具有显著影响的协变量、模型公式、药动学参数等分别进行统计对比。表 2表 3分别总结了纳入研究的基本信息与多西他赛PPK模型参数信息。

      研究(年份) 国家 病人数/例 采血点数 年龄/岁 BSA/m2 给药方案 多西他赛浓度测定方法
      ONOUE 2016[14] 日本 24 142 58 (40~75) 1.49 (1.33~1.67) 60 (53~67) mg·m-2·3 weeks-1 LCMS/MS
      SLAVIERO 2003[15] 澳大利亚 54 145 63 (43~83) 1.77 (1.14~2.27) 69 (55~80) mg·m-2·weeks-1 HPLC/UV
      张国伟2012[16] 中国 80 210 53.57 (35~76) 1.58 (1.37~1.78) 120 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC
      MINAMI 2009[17] 日本 200 400~1 800 57 (21~86) 1.53 (1.17~1.99) 15~60 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC
      BRUNO 1996[18] 法国 547 1 890 56 (39~71) 1.78 (1.47~2.16) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV
      LAUNAY-ILIADIS 1995[19] 法国 26 389 52.30 (35~65) .68 (1.30~2.02) 70~115 mg·m-2·3 weeks-1 HPLC/UV
      注:LCMS/MS:液相色谱串联质谱; HPLC:高效液相色谱; UV:紫外分光光度法

      表 2  多西他赛PPK文献的基本信息

      模型结构 显著的协变量 相关参数值 CL公式 验证方法 PPK软件 残差变异/%
      二室模型[14] AGE CL1=32.6, CL2=5.34, V1=5.77, V2=11.0, θage=1.24 CL=θCL(≤58 years), CL=θCL×θage(>58 years) VPC与拟合优度图 NONMEN 16.4(比例型)
      二室模型[15] 1/tmax, ALT CL=30.13, V=7.90, K12=1.13, K21=0.15 CL=21.51+217(1/tmax)-0.13(ALT) 外部验证(16)与VPC P-PHARM 30.0(比例型)
      三室模型[16] BSA, ALB, HEP CL1=25.2, CL2=5.17, CL3=15.2, V1=7.38, V2=8.27, V3=673, θ1=25.2, θ2=1.15, θ3=1.47 CL =θ1×(BSA/1.58)θ2×(ALB/3.6)θ3×HEP 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 25.6(加和型)
      三室模型[17] BSA, ALB, HEP, AAG CL1=29.3, CL2=5.46, CL3=19.0, V1=7.75, V2=8.69, V3=660, θ1=29.3, θ2=1.11, θ3=2, θ4=0.251, θ5=0.776 CL=θ1×(BSA/1.53)θ2×(ALB/3.7)θ3×(97/AAG)θ4×LIV×EXP(η1) 自举法(Bootstrap)与拟合优度图 NONMEN 19.0(比例型)
      三室模型[18] BSA, AAG, AGE, ALB, HEP CL=36.7, V=8.31, Ka=4.42, K12=1.07, K21=1.74, K13=1.28, K31=0.0787, θ1=22.1, θ7=-3.55, θ8=-0.095, θ9=0.225, θ14=0.334 CL=BSA(θ1+θ7AAG+θ8AGE+θ9ALB)(1-θ14HEP12) 外部验证(267)与可视化预测检验 NONMEN 20.5(比例型)
      三室模型[19] BSA, AGE CL=35.6, V=5.74, K12=1.35, K21=1.31, K13=1.37, K31=0.0699, θ1=34.5, θ2=0.254 CL=BSA(θ1+θ2AGE) VPC NONMEN 23.8(比例型)
      ALB:白蛋白;AAG:α1-酸性糖蛋白;HEP:肝功能指数;1/tmax:红霉素呼吸试验分数;ALT:丙氨酸氨基转移酶;CL:清除率;Ⅴ:表观分布容积;K:室间隔速度常数;θ:个体间差异

      表 3  多西他赛最终PPK模型的参数信息

    • 使用DV-PRED图对文献模型与本研究数据的拟合程度进行检验比较。各模型的DV-PRED拟合效果图见图 1。图中横坐标是PRED(μg/L),纵坐标为DV(μg/L),黑线代表参考线(Y=X线),红虚线代表各散点的趋势线。若PRED越接近于DV,也就是散点的趋势线越接近Y=X线说明该模型对本研究数据拟合效果越好。从图中可以看出BRUNO模型与LAUNAY-ILIADIS模型相对较好之外,其余模型对乳腺癌血药浓度数据拟合的效果均不佳。

      图  1  乳腺癌病人血药浓度数据对研究模型拟合的DV -PRED关系图

    • 使用Phoenix NLME软件的VPC检验运行模块对文献模型以及外部数据进行VPC检验。各模型的VPC检验结果见图 2。图中横坐标为时间(IVAR),纵坐标为DV(μg/L)。红色实线、红色虚线与蓝色虚线分别为VPC观测浓度的第5、50及95百分位数,蓝色圆点为DV点。由黑色实线和虚线构成的上下蓝色和红色阴影区域代表模拟数据对应百分位数的95%置信区间。若各观测浓度的百分位数分布在相应的基于模拟数据产生的95%置信区间内,说明观测数据与模拟数据具有相似的分布特征,模型拟合效果良好。在各模型VPC的检验结果图中,BRUNO模型中第50百分位数部分落在对应的阴影区域与LAUNAY-ILIADIS模型中第95百分位数全部落在对应的阴影区域,其余模型观测数据的百分位数均落在相应95%置信区间之外,说明BRUNO与LAUNAY-ILIADIS模型拟合相对较好之外,其余模型拟合效果均不佳。

      图  2  乳腺癌病人血药浓度数据对文献报道模型进行拟合的VPC置信区间拟合图

    • 使用最终建立文献协变量模型的目标函数值(-2LL)与赤池信息规则(AIC)值比较各文献模型拟合效果,若-2LL值与AIC值越小,表明建立的文献模型对乳腺癌血药浓度数据拟合的效果越好。从表 4中可以看出LAUNAY-ILIADIS模型拟合的效果最佳,MINAMI模型拟合的效果最差。

      研究(年份) -2LL值 AIC值
      ONOUE 2016[14] 979.51 1 011.51
      SLAVIERO 2003[15] 949.09 1 009.09
      张国伟2012[16] 1 296.25 1 328.25
      MINAMI 2009[17] 19 715.72 19 775.72
      BRUNO 1996[18] 945.13 1 007.13
      LAUNAY-ILIADIS 1995[19] 933.34 993.34

      表 4  建立研究模型的-2LL值与AIC值比较

    • 利用已发表的PPK模型对外部数据进行模型拟合对于临床制定合适的给药剂量、提高治疗效果, 降低不良反应、节省医疗费用及新药研发等具有诸多优势[20],特别是针对一些特殊群体,比如化疗效果不佳、容易复发转移的癌症群体具有重要意义。然而,大多数多西他赛PPK研究都是单中心、小样本的研究,当将这些发表的PPK模型外推到其他特殊病人群体时其可预测性尚不清楚。因此,我们基于经常被使用的预测诊断方法来简单说明多西他赛DV和PRED的一致性。

      既往研究[14-19]显示,多西他赛在病人体内的药代动力学特征受年龄、BSA、白蛋白、α1-酸性糖蛋白、肝功能指数以及谷氨酸氨基转移酶等因素的影响,个体间差异较大。本研究利用多西他赛治疗乳腺癌病人的TDM数据作为外部验证集,通过建立文献模型,纳入文献报道有意义的协变量对模型进行拟合。根据模型外部评估方法对各模型拟合得出的DV-PRED图和VPC进行评估,发现ONOUE模型、ZHANG模型、MINAMI模型以及SLAVIERO模型[14-17]并不能很好的拟合外部数据,可能是因为这些模型设计的采血方案,纳入的研究对象与本研究有所不同。BRUNO模型与LAUNAY-ILIADIS模型[18-19]拟合的效果较好。因此,在建立模型过程中所纳入的乳腺癌病人的BSA、白蛋白、α1-酸性糖蛋白、肝功能指数以及年龄对多西他赛的药动学特征具有一定的影响。

      虽然这些影响因素对多西他赛体内药动学参数的影响情况还需要进一步的研究,但至少说明在临床上使用药物过程中应充分考虑个体差异,并尽可能监测药物浓度。一个全面的模型评估应该包括内部验证、独立数据集的外部验证以及具有相似特性的病人前瞻性临床验证[21-22]。而很多已发表PPK模型缺乏完整的模型评估。

      综上,本研究所使用的血药浓度数据直接来源于临床常规监测,能够客观反映临床真实环境,可以尝试利用拟合效果较好的模型进行前瞻性临床实践,预测乳腺癌病人多西他赛浓度,制定给药剂量,提高多西他赛的化疗效果,降低不良反应,减少医疗费用。另外,本研究提示,仍有必要建立针对国内乳腺癌病人应用多西他赛的PPK模型。最后,本研究的样本量较少,采血点稀疏,在今后的研究中应该扩大样本量,增加采血点数,收集国内多中心乳腺癌病人数据,以便建立具有代表性的国内乳腺癌多西他赛的PPK模型。

参考文献 (22)

目录

    /

    返回文章
    返回