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糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见的微血管并发症，发病机制与长期持续高血糖、胰岛素抵抗(IR)、脂代谢紊乱、炎症因子、衰老等因素密切相关[1-2]。DN病情隐匿，一旦进入临床蛋白尿期病情难以控制，但DN的早期肾脏形态和功能变化是可以逆转的，是否可以寻找一种新的临床指标，有助于临床早期诊断DN而逆转肾功能？Betotraphin是一种新发现的肝源性激素，研究[3-5]表明它参与了葡萄糖和脂质代谢；用S961治疗的小鼠通过过表达betatrophin[6]可引起IR，说明它与IR亦存在关联。先前EBERT等[7-8]研究显示betatrophin水平与肾功能相关。台湾研究者CHEN等[9]也首次发现betatrophin可能是一种新的内分泌调节因子，参与了DN的发展。目前国内研究betatrophin与DN的相关报道较少，此次研究通过对DN不同蛋白尿期的betatrophin测定，分析betatrophin与2型DN相关性，旨在为DN的早期诊断提供理论依据。
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选取2019年1-9月在蚌埠医学院第二附属医院门诊及住院的2型糖尿病(T2DM)病人82例，男43例，女39例。纳入标准：符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断和分型标准，近半年未服用降糖、降压、降脂及改善IR药物。排除标准：排除其他类型糖尿病、糖尿病急性并发症、严重的肝肾功能异常及心脑血管疾病、已知甲状腺疾病，近期感染、创伤、手术等应激情况及妊娠及哺乳期妇女。根据中国2型糖尿病防治指南(2017年版)将T2DM组分为正常白蛋白尿组[尿白蛋白肌酐比(UACR) < 30 mg/g，男15例，女15例]，微量白蛋白尿组(UACR 30~300 mg/g，男19例，女14例)和大量白蛋白尿组(UACR>300 mg/g，男9例，女10例)；同期年龄相匹配的健康人群45名(男22名，女23名)为对照组(NC组)。
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所有研究对象清晨空腹(禁食8 h)抽取肘静脉血5 mL，置于双凝管中，2 000~3 000 r/min离心20 min并收集离心后的上清液，置于-80 ℃冰箱中保存待测betatrophin水平(ELISA法测定)。检测研究对象空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、C肽(FCP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酐(Cr)水平。采用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) =FPG(mmol/L)×(FIns)(uIU/mL)/22.5。所有研究者留取随机尿测定UACR，计算肾小球滤过率(eGFR)=[(140-年龄) ×体质量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol/L)](女性计算结果×0.85)。收集研究对象年龄、身高、体质量、血压等指标。
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采用t检验、Mann-Whitney u检验、pearson相关分析、多元线性分析。
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与对照组比较，正常白蛋白尿组betatrophin、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、FPG、FIns、HOMA-IR、糖化血红蛋白(HbA1c)、TG、LDL-C明显升高(P < 0.05)，年龄、体质量指数(BMI)、FCP、TC、HDL-C、eGFR差异无统计学意义(P>0.05)；微量白蛋白尿组betatrophin、SBP、DBP、FPG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、FCP、TG、TC、LDL-C明显升高(P < 0.05)，年龄、BMI、HDL-C、eGFR差异无统计学意义(P>0.05)；大量白蛋白尿组betatrophin、SBP、DBP、FPG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、FCP、TG、TC明显升高，eGFR降低(P < 0.05)，年龄、BMI、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
指标 对照组(n=45) 正常蛋白尿组(n=30) 微量蛋白尿组(n=33) 大量蛋白尿组(n=19) F P MS组内 性别/(男/女) 22/23 15/15 19/14 9/10 — — — 年龄/岁 52.16±8.78 53.43±8.34 52.70±10.81 54.30±9.63 0.34 >0.05 90.331 SBP/mmHg 118.07±9.71 130.53±11.64△ 130±14.25△ 127.96±16.29△ 8.70 < 0.01 161.859 DBP/mmHg 78.29±6.06 86.80±8.72△ 83.94±8.37△ 85.09±9.75△ 8.59 < 0.01 64.036 BMI/(kg/m2) 24.94±2.11 25.63±3.29 25.99±3.07 25.94±3.56 1.49 >0.05 8.432 FPG/(mmol/L) 5.11±0.43 8.86±4.44△ 10.65±3.31△ 12.51±5.80△※ 28.08 < 0.01 12.904 UACR/(mg/g) 12.98±6.04 13.00±5.14 111.21±61.99△* 407.39±182.56△*# 465.14 < 0.01 2 364.351 betatrophin/(pg/mL) 312.43±119.73 829.56±180.65△ 903.44±152.55△ 930.85±199.12△* 139.26 < 0.01 23 970.950 TG/(mmol/L) 1.00±0.33 2.08±1.33△ 2.16±1.08△ 2.88±2.22△ 14.58 < 0.01 1.557 TC/(mmol/L) 4.57±0.64 4.90±1.13 5.19±1.12△ 5.06±1.09△ 3.18 < 0.05 0.969 HDL-C/(mmol/L) 1.73±0.44 1.57±0.53 1.53±0.42 1.62±0.51 1.76 >0.05 0.210 LDL-C/(mmol/L) 2.31±0.56 2.85±0.93△ 2.97±1.06△ 2.41±1.18*# 5.42 < 0.01 0.799 eGFR/(mL/min) 109.80±19.22 103.98±24.47 102.54±24.71 94.16±20.87△ 2.31 >0.05 500.134 FIns/(uIU/mL) 4.82(4.29，5.44) 7.53(6.32，9.33)△ 7.94(6.34，13.09)△ 10.79(7.25, 13.89)△* — — — HOMA-IR 1.08(0.96，1.22) 2.76(2.07，3.74)△ 3.50(2.85，7.50)△* 5.26(3.53, 7.91)△* — — — HbA1c/% 5.26±0.92 9.09±2.05△ 8.82±2.13△ 8.46±1.97△ 43.03 < 0.01 3.031 FCP/(ng/mL) 1.76±0.35 1.82±0.91 2.40±1.55△ 2.47±0.96△* 4.44 < 0.05 1.016 Cr/(μmol/L) 63.40±13.30 61.13±12.24 65.85±16.57 69.83±13.42* 1.82 >0.05 192.978 与正常组比较△P < 0.05；与正常蛋白组比较*P < 0.05；与微量蛋白组比较#P < 0.05 表 1 一般资料及实验室检测指标比较[x±s；M(P25, P75)]
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与正常白蛋白尿组比较，微量白蛋白尿组HOMA-IR明显升高(P < 0.05)，其余各指标差异无统计学意义(P>0.05)。与正常白蛋白尿组比较，大量白蛋白尿组betatrophin、FPG、FIns、HOMA-IR、FCP、LDL-C、Cr明显增高(P < 0.05)，SBP、DBP、BMI、TG、TC、HDL-C、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)。与微量白蛋白尿组比较，大量蛋白尿组LDL-C明显升高(P < 0.05)，其余各指标差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
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T2DM病人血清betatrophin水平与TG、FPG、HOMA-IR、UACR水平呈正相关(P < 0.01)；UACR值与betatrophin、FPG、TG、HOMA-IR呈正相关(P < 0.05~P < 0.01)，与eGFR呈负相关(P < 0.05)(见表 2)。
变量 UACR betatrophin 变量 UACR betatrophin 年龄 0.093 0.053 FPG 0.349** 0.287 SBP -0.071 -0.055 FIns 0.131 0.164 DBP -0.031 -0.069 HDMA-IR 0.284** 0.292** BMI 0.031 0.204 HbA1c 0.044 0.075 UACR - 0.319** FCP 0.144 0.077 GFR -0.223* 0.162 TC 0.137 0.124 betatrophin 0.319 - HDL-C 0.045 -0.149 TG 3.242* 0.425** LDL-C -0.182 0.078 注：*P < 0.05，**P < 0.01 表 2 T2DM病人betatrophin、UACR与临床各指标的相关性分析(r)
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以UACR为因变量，TG、FPG、LDL-C、HDL-C、betatrophin、FIns、HOMA-IR、HbA1c、FCP为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示betatrophin、LDL-C是影响UACR的独立危险因素；回归方程为Y=-157.38+0.25×betatrophin -42.91×LDL-C (P < 0.05)。以betatrophin为因变量，UACR、TG、FPG、LDL-C、HDL-C、FIns、HOMA-IR、HbA1c、FCP为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示UACR、TG是影响betatrophin的独立危险因素；回归方程为Y=568.18+0.23×UAER+41.82×TG (P < 0.05) (见表 3~4)。
自变量 B SE β t P 常量 -157.383 282.476 — -0.56 >0.05 TG 17.177 14.456 0.142 1.19 >0.05 FPG 6.456 9.051 0.159 0.71 >0.05 LDL-C -42.906 19.008 -0.239 -2.26 < 0.05 betatrophin 0.248 0.123 0.231 2.02 < 0.05 FIns -4.143 7.145 -0.194 -0.58 >0.05 HOMA-IR 10.056 15.706 0.251 0.64 >0.05 HbA1c 0.358 10.348 0.004 0.04 >0.05 FCP 14.839 20.613 0.097 0.72 >0.05 TC 33.505 18.445 0.196 1.82 >0.05 HDL-C 49.955 41.113 0.123 1.22 >0.05 Cr 1.527 2.013 0.116 0.76 >0.05 BMI -3.689 6.936 -0.063 -0.53 >0.05 表 3 T2DM病人中UACR的多元线性回归分析
自变量 B SE β t P 常量 568.178 263.055 — 2.16 < 0.05 TG 41.824 13.079 0.371 3.20 < 0.01 FPG 2.607 8.720 0.069 0.30 >0.05 LDL-C 35.721 18.426 0.214 1.94 >0.05 UACR 0.228 0.113 0.245 2.02 < 0.05 FIns -2.304 6.874 -0.116 -0.34 >0.05 HOMA-IR 7.923 15.100 0.212 0.53 >0.05 HbA1c -1.258 9.938 -0.014 -0.13 >0.05 FCP -1.516 19.872 -0.011 -0.08 >0.05 TC -14.611 18.054 -0.092 -0.81 >0.05 HDL-C -19.458 39.845 -0.052 -0.49 >0.05 Cr 0.467 1.941 0.038 0.24 >0.05 BMI 0.239 6.675 0.004 0.04 >0.05 表 4 T2DM病人中betatrophin的多元线性回归分析
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DN是以蛋白尿作为早期临床症状，相继出现水肿、高血压及进行性肾功能异常，快速进展到尿毒症期，是引起终末期肾病和糖尿病病人死亡的主要原因。足细胞功能的异常是导致DN蛋白尿的主要原因。在IR状态下，DN病人的肾小球足细胞内胰岛素信号通路产生异常引起足细胞功能受损，最终导致蛋白尿的产生[10]，说明IR与DN关系密切。在CHEN等[4, 11]的临床研究中，血清Betatrophin水平在T2DM病人中明显升高，且与HOMA-IR呈正相关。EROL等[12]研究发现FIns和HOMA-IR是血清betatrophin水平的独立危险因素。我们的研究显示T2DM病人不同蛋白尿期betatrophin水平、HOMA-IR均高于正常健康人群，且T2DM病人betatrophin与UACR、HOMA-IR呈正相关，与上述研究结果一致，Betatrophin可能参与DN的发生与IR有关。
血糖、血脂的代谢异常在DN发生发展中发挥着重要作用。高糖环境下，体内抗氧化酶糖基化增强和非酶促糖基化反应增加，导致机体产生大量的氧自由基和糖基化终末产物，破坏肾脏的足细胞，肾小球滤过屏障受损，同时激活多种信号通路，参与DN的进展[13-14]。国内外研究显示，1型DM和T2DM病人血清betatrophin水平均明显高于正常人群，细胞实验也揭示，betatrophin可以促进胰岛细胞增殖[15-17]。最近，AL-RAWASHDEH等[18]的临床研究发现，血清betatrophin水平与FPG呈正相关。本研究也发现，T2DM病人的血清betatrophin水平较健康组人群有显著的增高，betatrophin水平与FPG呈正相关。以上研究结果均表明，betatrophin与血糖密切相关，提示betatrophin可能通过调节血糖参与了DN的发生。在T2DM中，肾脏中脂质的累积可以导致晚期糖基化终产物(AGEs)、活性氧(ROS)等物质增加，从而产生内皮功能障碍、肾小球硬化和肾小管间质损伤[19]。Betatrophin在脂质代谢中起关键作用[20-21]，我们的研究表明血清betatrophin水平与TG显著相关(P < 0.05)。WANG等[3, 23]研究显示，与野生型对照组小鼠相比，缺乏betatrophin的小鼠血浆TG水平降低了70%，而腺病毒介导的肝组织过表达betatrophin则使血浆TG水平增加了5倍以上，我们的发现与之一致。因此，脂质代谢失调可能是Betatrophin在DN发生发展中的潜在机制。
在T2DM病人中我们研究结果显示，随着UACR的升高，betatrophin水平随之升高，尤其是大量白蛋白尿病人，血清betatrophin水平升高更加明显，有统计学意义。此外，UACR与betatrophin显著正相关，同时又互为独立危险因素，推测T2DM病人肾脏细胞的损害与betatrophin存在相关性，betatrophin可能参与DN的发生发展，同时跟病情的严重程度相关，但betatrophin参与DN的机制尚不明确。国外研究[9, 23]发现T2DM病人血清betatrophin水平与UACR呈正相关，与eGFR呈负相关，提出betatrophin可作为DN显著和独立的预测因子。国内研究[16]也显示血清betatrophin是T2DM病人蛋白尿的危险因素，血清betatrophin水平的升高可能是DN发生发展的原因之一。这与我们研究基本相符，但我们研究中尚未发现eGFR与betatrophin的相关性，可能与betatrophin体内排泄方式有关。
综上所述，我们研究结果显示betatrophin与UACR、FPG、TG、HOMA-IR呈正相关，betatrophin、LDL-C是UACR的独立危险因素，UACR和TG是betatrophin的独立危险因素，更加说明了betatrophin与DN的相关性，可能通过调节血糖、血脂及IR参与DN发生及病情进展，具体的相关机制有待进一步大样本的研究阐明。
血清betatrophin水平与2型糖尿病肾病的相关性研究
Correlation between serum betatrophin level and type 2 diabetic nephropathy
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摘要:
目的探讨血清betatrophin水平在2型糖尿病肾病病人的临床价值。 方法选取45名健康体检者为对照组，82例门诊及住院2型糖尿病（T2DM）病人为T2DM组。T2DM组分为3组：正常白蛋白尿组[尿白蛋白肌酐比（UACR） < 30 mg/g]，微量白蛋白尿组（UACR 30~300 mg/g）和大量白蛋白尿组（UACR>300 mg/g）；采用酶联免疫吸附法测定血清betatrophin水平，同时检测血糖、血脂等指标。 结果T2DM病人各组的betatrophin、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FIns）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、糖化血红蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）均明显高于对照组，且大量蛋白尿组betatrophin、FPG、FIns、HOMA-IR、C肽（FCP）明显高于正常白蛋白尿组（P < 0.05）。T2DM组的betatrophin水平与TG（r=0.425）、UACR（r=0.319）、FPG（r=0.287）、HOMA-IR（r=0.292）显著正相关（P < 0.01）。多元逐步回归分析显示betatrophin、低密度脂蛋白胆固醇是影响UACR的独立危险因素；UACR、TG是影响betatrophin的独立危险因素。 结论血清betatrophin水平在2型糖尿病肾病病人中显著升高，随着病情加重，betatrophin水平也逐渐升高，提示betatrophin可能参与了糖尿病肾病的发生发展。 -
关键词:
- 2型糖尿病肾病 /
- betatrophin /
- 尿白蛋白肌酐比值
Abstract:ObjectiveTo explore the clinical value of serum betatrophin level in patients with type 2 diabetic nephropathy. MethodsA total of 45 healthy outpatients were enrolled as the control group.Eighty-two patients with T2DM were set as the T2DM group, and were subdivided into the normal albuminuria group [urinary albumin creatinine ratio(UACR) < 30 mg/g], microalbuminuria group(UACR at 30-300 mg/g) and macroalbuminuria group(UACR>300 mg/g).The serum level of betatrophin was measured using enzyme linked immunosorbent assay, and the levels of blood glucose and blood lipid were measured simultaneously. ResultsThe levels of betatrophin, FPG, FIns, HOMA-IR, HbA1c and TG in T2DM group were significantly higher than those in control group(P < 0.05), and the levels of betatrophin, FPG, FIns, HOMA-IR and FCP in macroalbuminuria group were significantly higher than those in normal albuminuria group(P < 0.05).The serum level of betatrophin in T2DM patients was positively correlated with the TG(r=0.425), FPG(r=0.287), UACR(r=0.319) and HOMA-IR(r=0.292) (P < 0.01).The results of stepwise multiple regression analysis showed that betatrophin and LDL-C were the independent relevant factors affecting UACR, and the UACR and TG were the independent relevant factors affecting betatrophin level. ConclusionsThe serum level of betatrophin in patients with type 2 diabetic nephropathy increases significantly, and gradually increases with the aggravation of the disease, which suggest that betatrophin may be involved in the occurrence and development of diabetic nephropathy. -
表 1 一般资料及实验室检测指标比较[x±s；M(P25, P75)]
指标 对照组(n=45) 正常蛋白尿组(n=30) 微量蛋白尿组(n=33) 大量蛋白尿组(n=19) F P MS组内 性别/(男/女) 22/23 15/15 19/14 9/10 — — — 年龄/岁 52.16±8.78 53.43±8.34 52.70±10.81 54.30±9.63 0.34 >0.05 90.331 SBP/mmHg 118.07±9.71 130.53±11.64△ 130±14.25△ 127.96±16.29△ 8.70 < 0.01 161.859 DBP/mmHg 78.29±6.06 86.80±8.72△ 83.94±8.37△ 85.09±9.75△ 8.59 < 0.01 64.036 BMI/(kg/m2) 24.94±2.11 25.63±3.29 25.99±3.07 25.94±3.56 1.49 >0.05 8.432 FPG/(mmol/L) 5.11±0.43 8.86±4.44△ 10.65±3.31△ 12.51±5.80△※ 28.08 < 0.01 12.904 UACR/(mg/g) 12.98±6.04 13.00±5.14 111.21±61.99△* 407.39±182.56△*# 465.14 < 0.01 2 364.351 betatrophin/(pg/mL) 312.43±119.73 829.56±180.65△ 903.44±152.55△ 930.85±199.12△* 139.26 < 0.01 23 970.950 TG/(mmol/L) 1.00±0.33 2.08±1.33△ 2.16±1.08△ 2.88±2.22△ 14.58 < 0.01 1.557 TC/(mmol/L) 4.57±0.64 4.90±1.13 5.19±1.12△ 5.06±1.09△ 3.18 < 0.05 0.969 HDL-C/(mmol/L) 1.73±0.44 1.57±0.53 1.53±0.42 1.62±0.51 1.76 >0.05 0.210 LDL-C/(mmol/L) 2.31±0.56 2.85±0.93△ 2.97±1.06△ 2.41±1.18*# 5.42 < 0.01 0.799 eGFR/(mL/min) 109.80±19.22 103.98±24.47 102.54±24.71 94.16±20.87△ 2.31 >0.05 500.134 FIns/(uIU/mL) 4.82(4.29，5.44) 7.53(6.32，9.33)△ 7.94(6.34，13.09)△ 10.79(7.25, 13.89)△* — — — HOMA-IR 1.08(0.96，1.22) 2.76(2.07，3.74)△ 3.50(2.85，7.50)△* 5.26(3.53, 7.91)△* — — — HbA1c/% 5.26±0.92 9.09±2.05△ 8.82±2.13△ 8.46±1.97△ 43.03 < 0.01 3.031 FCP/(ng/mL) 1.76±0.35 1.82±0.91 2.40±1.55△ 2.47±0.96△* 4.44 < 0.05 1.016 Cr/(μmol/L) 63.40±13.30 61.13±12.24 65.85±16.57 69.83±13.42* 1.82 >0.05 192.978 与正常组比较△P < 0.05；与正常蛋白组比较*P < 0.05；与微量蛋白组比较#P < 0.05 
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表 2 T2DM病人betatrophin、UACR与临床各指标的相关性分析(r)
变量 UACR betatrophin 变量 UACR betatrophin 年龄 0.093 0.053 FPG 0.349** 0.287 SBP -0.071 -0.055 FIns 0.131 0.164 DBP -0.031 -0.069 HDMA-IR 0.284** 0.292** BMI 0.031 0.204 HbA1c 0.044 0.075 UACR - 0.319** FCP 0.144 0.077 GFR -0.223* 0.162 TC 0.137 0.124 betatrophin 0.319 - HDL-C 0.045 -0.149 TG 3.242* 0.425** LDL-C -0.182 0.078 注：*P < 0.05，**P < 0.01
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表 3 T2DM病人中UACR的多元线性回归分析
自变量 B SE β t P 常量 -157.383 282.476 — -0.56 >0.05 TG 17.177 14.456 0.142 1.19 >0.05 FPG 6.456 9.051 0.159 0.71 >0.05 LDL-C -42.906 19.008 -0.239 -2.26 < 0.05 betatrophin 0.248 0.123 0.231 2.02 < 0.05 FIns -4.143 7.145 -0.194 -0.58 >0.05 HOMA-IR 10.056 15.706 0.251 0.64 >0.05 HbA1c 0.358 10.348 0.004 0.04 >0.05 FCP 14.839 20.613 0.097 0.72 >0.05 TC 33.505 18.445 0.196 1.82 >0.05 HDL-C 49.955 41.113 0.123 1.22 >0.05 Cr 1.527 2.013 0.116 0.76 >0.05 BMI -3.689 6.936 -0.063 -0.53 >0.05
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表 4 T2DM病人中betatrophin的多元线性回归分析
自变量 B SE β t P 常量 568.178 263.055 — 2.16 < 0.05 TG 41.824 13.079 0.371 3.20 < 0.01 FPG 2.607 8.720 0.069 0.30 >0.05 LDL-C 35.721 18.426 0.214 1.94 >0.05 UACR 0.228 0.113 0.245 2.02 < 0.05 FIns -2.304 6.874 -0.116 -0.34 >0.05 HOMA-IR 7.923 15.100 0.212 0.53 >0.05 HbA1c -1.258 9.938 -0.014 -0.13 >0.05 FCP -1.516 19.872 -0.011 -0.08 >0.05 TC -14.611 18.054 -0.092 -0.81 >0.05 HDL-C -19.458 39.845 -0.052 -0.49 >0.05 Cr 0.467 1.941 0.038 0.24 >0.05 BMI 0.239 6.675 0.004 0.04 >0.05
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