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目前，肥胖已成为影响国人健康的高发病之一，手术减重明显优于内科减重治疗。腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术成为最常见的减重手术，但其手术风险较高，且为不可逆型手术，手术相应的并发症亦有报道。目前手术指征虽形成初步共识，但仍存在较大争议。如何进一步选择适合的手术病例成为研究热点。脂肪量和肥胖相关(fat mass and obesity associated, FTO)基因的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism, SNP)与儿童和成年人的肥胖有很强的相关性。本研究通过检测肥胖病人的FTO基因rs9939609多态性，比较不同基因型病人接受减重手术后近远期疗效差异性，从而为减重手术提供参考依据，使得制定手术指征更加合理、科学。现作报道。
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选取2012年7月至2017年4月我院收治肥胖症病人60例。其中男42例，女18例；年龄18~55岁。纳入标准：(1)病态肥胖[体质量指数(BMI)]>35 kg/m2)或重度肥胖(BMI>30 kg/m2)并且已合并肥胖相关疾病者；(2)内科治疗失败者；(3)单纯性肥胖，排除病理性肥胖；(4)无主要精神疾病，无嗜睡或药物滥用者；(5)无主要器官功能严重异常，且能接受手术风险者。
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行腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术(LRYGBYP)。主要步骤是切开小网膜，分离胃体上部胃后壁，用直线切割闭合器在距贲门约4 cm处横行切割闭合胃底，从而形成一个约20 mL的小胃囊，而远端大部胃体旷置。在距Treitz韧带100 cm处切断空肠，上提远端空肠置胃小囊，用切割闭合器与之吻合。近端空肠与胃肠吻合口100 cm处小肠吻合[1]。记录术前、术后1、3、6、12个月BMI，并测定病人血清空腹葡萄糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)。
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取外周血用酚氯法提取DNA，应用TaqMan-MGB探针等位基因特异性杂交分析法检测FTO rs9939609 SNP，计算等位基因分布频率。
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采用t检验和χ2检验。
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FTO rs9939609多态性位点共检出存在TT、TA、AA 3种基因型，分别为：TT 46例(76.67%)，TA 13例(21.67%)，AA 1例(1.67%)。A等位基因频率为0.123，T等位基因频率为0.877，符合Hardy-Weinberg平衡(P=0.960)。由于AA个体数量较少，与TA合并进行统计分析(AA+TA)。TA+AA组和TT组病人在性别、年龄、术前及术后各时间点BMI、FBG差异无统计学意义(P>0.05)。TA+AA组术前、术后3个月2hPG显著高于TT组(P < 0.05), 而术后6个月、12个月2hPG差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1~2)。
分组 男 女 年龄(x±s)/岁 TA+AA组 10 4 22.46±17.50 TT组 37 9 23.59±14.97 t 0.51* 0.24 P >0.05 >0.05 *示χ2值 表 1 2组病人一般资料比较
分组 术前 术后3个月 术后6个月 术后12个月 BMI/(kg/m2) TA+AA组 37.87±6.23 30.63±6.26 28.46±5.28 28.01±5.19 TT组 36.45±7.25 30.12±6.58 29.13±5.19 28.09±4.93 t 0.66 0.26 0.42 0.05 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 FBG/(mmol/L) TA±AA组 8.25±3.44 7.53±3.46 6.87±2.37 6.78±3.02 TT组 7.89±3.25 7.35±3.13 7.02±2.98 7.04±3.28 t 0.36 0.18 0.17 0.26 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 2hPG/(mmol/L) TA±AA组 16.15±8.83 15.31±9.23 10.28±6.34 9.89±6.12 TT组 10.47±4.82 9.12±4.18 9.23±4.58 9.21±4.43 t 2.15 2.15 0.68 0.46 P < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 表 2 2组手术前后BMI、FBG和2hPG比较(x±s)
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FTO基因的变异会导致肥胖，变异表现为SNP，最近的研究表明FTO SNP的变异位点与肥胖的关联。有研究[2]对487个极度肥胖的德国年轻人和442个健康瘦弱的德国年轻人进行全基因组扫描相关分析(GWA)得出：证实有15种SNPs，其P值最低。15种SNPs中有6种存在于同一连锁不平衡模块中，并包括GWA SNPs的最低P值。而另外的9种低P值SNPs在肥胖家族中没有得到证实。且这9种SNPs与连锁不平衡不相关。这说明了FTO的变异对早期肥胖有很大的作用。也有学者[3]进一步证实FTO基因变异与肥胖相关性状(BMI、臀围、总体质量)的关联，发现了在染色体16上具体的基因变异：rs9930506和其他附近的基因变异与体质量指数、臀围和总体质量的关联。研究的结果得出有8个单核苷酸(SNPs)重叠于肥胖的3个数量性状中，尤其是rs9930506和其附近的一簇SNPs与体质量指数、臀围、总体质量有很强的关联。
FTO中的rs9939609是单核苷酸多态性中置换的共同位点，该SNPs位点目前成为肥胖研究的热点。研究[4]得出，对FTO基因的rs9939609与脂肪细胞功能和组织基因表达关联在306个健康妇女不同BMI研究结果中显示FTO rs9939609的mRNA在肥胖人中表达增加。并且rs9939609的mRNA在脂肪细胞中比脂肪组织要高出很多。另外HUNT等[5]的研究也得出rs9939609 A等位基因频率与增长的BMI有很强的关联，并且BMI的增长与FTO的基因型在年轻时就存在关联，这种关联在整个成年过程中都被保持。ANDREASEN等[6]发现了FTO基因表现型与身体运动之间的相互作用。进一步证实活动少似乎会加剧体内脂肪中FTO rs9939609的作用。
在本研究中发现含有A等位基因人群与含有T等位基因人群相比术前2hPG具有显著性差异而FPG无明显差异。经过Roux-en-Y胃旁路手术在术后6个月内逐渐得到改善，达到含有T等位基因人群水平。FPG和餐后血糖升高的机制及意义均明显不同，FPG主要是由于基础胰岛素分泌不足，而餐后高血糖与第一时相胰岛素分泌缺失或肌肉胰岛素抵抗有关。
胃旁路手术类似全胃切除后的Roux-en-Y小肠重建术，仅保留15~30 mL的胃囊来重建, 吻合时Roux肠襻的长度为50~150 cm。此术式既因小胃囊而限制了饮食，又因食物与消化液分流而产生了轻至中度吸收不良，故实际上是限制型与吸收不良型手术的综合[7]，其减重效果较好，20世纪90年代以后逐渐成为美国减重手术的主流。目前在美国是减重手术的首选，但其手术风险较高，且为不可逆型手术。最常见的并发症是胃空肠吻合口狭窄，可发生在5%~10%或更多的病人，边缘性溃疡发生率为1%；围手术期死亡率为0~0.4%[8]。近年来由于腹腔镜技术的发展，腹腔镜限制型手术已是减重手术的首选，每年的手术急剧增加。
目前国内开展减重手术主要为：袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路手术，普遍认为袖状胃切除适用于单纯性肥胖，Roux-en-Y胃旁路手术适用于合并2型糖尿病的肥胖病人。FTO基因与肥胖和机体代谢存在密切关联，FTO基因突变可对肥胖产生作用，并参与了2型糖尿病的发病机制中。因此，对于rs9939609 A等位基因的病人存在潜在2型糖尿病的可能，无论血糖是否正常都应当实施腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术；而rs9939609 T等位基因的单纯肥胖病人可以实施袖状胃切除。
FTO基因的单核苷酸多态性对腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术疗效的影响
Effect of single-nucleotide polymorphism of the FTO gene on laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass
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摘要:
目的研究FTO基因的单核苷酸多态性对肥胖病人腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术疗效的影响。 方法选取肥胖病人60例，实施腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术。记录术前、术后1、3、6、12个月的体质量指数（BMI），并测定血清空腹葡萄糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）。并检测病人FTO基因的单核苷酸多态性。 结果检出存在TT、TA、AA 3种种基因型，分别为TT 46例（76.67%），TA 13例（21.67%），AA 1例（1.67%）。由于AA个体数量较少，和TA合并进行统计分析（AA+TA组）。AA+TA组与TT组病人在性别、年龄、术前及术后各时间点BMI、FBG差异无统计学意义（P>0.05）。TA+AA组在术前、术后3个月2hPG显著高于TT组（P < 0.05），而术后6个月、12个月2hPG差异无统计学意义（P>0.05）。 结论对于rs9939609 A等位基因的病人存在潜在2型糖尿病的可能，无论血糖是否正常都应当实施腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术；而rs9939609 T等位基因的单纯肥胖病人可以实施袖状胃切除。 Abstract:ObjectiveTo explore the effects of single-nucleotide polymorphism of the FTO gene on laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass. MethodsSixty fat patients were treated with the laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass.The body mass index(BMI), serum fasting plasma glucose(FPG) and blood glucose at 2 hours after meal(2hPG) before operation, and after 1, 3, 6 and 12 months of operation were measured, and recorded, and the single-nucleotide polymorphism of FTO gene were detected in all cases. ResultsThe TT(46 cases, 76.67%), TA(13 cases, 21.67%) and AA(1 case, 1.67%) genotypes were identfied.Due to the small number of AA individuals, the AA group and TA group was put together for analyzing.The differences of the sex, age, BMI and FBG at preoperative and postoperative time points were not statistically significant between two groups(P>0.05).The 2hPG in TA+AA group before operation and postoperative 3 months were significantly higher than that in TT group(P < 0.05), while the differences of 2hPG between two groups after 6 and 12 months of operation were not statistically significant(P>0.05). ConclusionsThe potential type 2 diabetes patients may exists the rs9939609 A allele, the laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass should be implemented regardless of whether their blood glucose is normal, and the sleeve gastrectomy in simple obesity patients with rs9939609 T allele may be performed. -
Key words:
- obesity /
- FTO gene /
- single-nucleotide polymorphism /
- laparoscopy
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表 1 2组病人一般资料比较
分组 男 女 年龄(x±s)/岁 TA+AA组 10 4 22.46±17.50 TT组 37 9 23.59±14.97 t 0.51* 0.24 P >0.05 >0.05 *示χ2值 
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表 2 2组手术前后BMI、FBG和2hPG比较(x±s)
分组 术前 术后3个月 术后6个月 术后12个月 BMI/(kg/m2) TA+AA组 37.87±6.23 30.63±6.26 28.46±5.28 28.01±5.19 TT组 36.45±7.25 30.12±6.58 29.13±5.19 28.09±4.93 t 0.66 0.26 0.42 0.05 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 FBG/(mmol/L) TA±AA组 8.25±3.44 7.53±3.46 6.87±2.37 6.78±3.02 TT组 7.89±3.25 7.35±3.13 7.02±2.98 7.04±3.28 t 0.36 0.18 0.17 0.26 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 2hPG/(mmol/L) TA±AA组 16.15±8.83 15.31±9.23 10.28±6.34 9.89±6.12 TT组 10.47±4.82 9.12±4.18 9.23±4.58 9.21±4.43 t 2.15 2.15 0.68 0.46 P < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05
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[1] 潘凯, 杨雪菲.腹腔镜胃肠外科手术学[M].2版.北京:人民卫生出版社, 2010. [2] HINNEY A, NGUYEN TT, SCHERAG A, et al.Genome wide association (GWA) study for early onset extreme obesity supports the role of fat mass and obesity associated gene (FTO) variants[J].PLoS One, 2007, 2(12):e1361. [3] SCUTERI A, SANNA S, CHEN WM, et al.Genome wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits[J].PLoS Genet, 2007, 3(7):e115. [4] WEEDON K, SJOLIN E, HOFFSTEDT J, et al.The common rs9939609 gene FTO is related to fat cell lipolysis[J].J Lipid Res, 2008, 49(3):607. [5] HUNT SC, STONE S, XIN Y, et al.Association of FTO gene with BMI[J].Obesity (Silver Spring), 2008, 16(4):902. [6] ANDREASEN CH, STENDER-PETERSEN KL, MOGENSEN MS, et al.Low physical activity accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on body fat accumulation[J].Diabetes, 2008, 57(1):95. [7] BROLIN RE, KENLER HA, GORMAN JH, et al.Long-limb gastric bypass in the superobese.A prospective randomized study[J].Ann Surg, 1992, 215(4):387. [8] SCHAUER PR, IKRAMUDDIN S, GOURASH W, et al.Outcomes after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass formorbid obesity[J].Ann Surg, 2000, 232(4):515. -
