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冠心病伴发心律失常在临床中较为多见，心律失常一旦不能得到有效的控制，则很容易恶化，恶性心律失常往往能导致病人猝死。目前，虽然涌现出了许多抗心律失常的新疗法，但药物治疗仍是控制心律失常的最主要方法。单用西药治疗虽然疗效明显，但存在严重的不良反应，病人难以接受，均限制了其在临床的广泛应用[1]。而低毒、安全、有效的中药无论是在消除症状方面，还是改善心电图等方面，都取得了一定的进展，尤其是中药与西药联合应用已逐渐成为冠心病心律失常药物治疗的主流趋势。
复方罗布麻片是抗心律失常的中成药，其主要成分为罗布麻叶和野菊花。罗布麻是我国传统的平肝息风的中药，其中与抗心律失常作用最相关的是槲皮素[2]，槲皮素的抗心律失常作用可与降低心肌细胞的自律性、延长不应期、拮抗外钙内流等多种因素有关，另外，具有降压作用。野菊花治疗冠心病室性心律失常的有效成分是木犀草素-7-葡萄糖苷和刺槐碱，可以有效提高抗心肌缺血的作用，并可改善冠脉循环，增强抗颤作用[3]，又可降低血压。胺碘酮是苯呋类衍生物，为常见抗心律失常药物，具有扩张血管、抗心肌缺血的作用，还有减慢心律，降低心肌耗氧量，有良好的抗颤作用。
临床研究证实，复方罗布麻片联合胺碘酮控制心律失常有积极作用，且不良反应少，但这些结果需要在更大规模的严格设计的研究中得到证实。本文通过对复方罗布麻片联合胺碘酮控制心律失常的疗效和安全性进行系统评价和Meta分析，以期为临床决策提供参考。
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本研究遵循PRISMA指南[4]进行。检索PubMed(1981-2019)、中国国家知识基础设施工程网(CNKI)(1981-2018)、中国生物医学文献数据库(CBM)(1990-2018)、维普数据库(VIP)(1989-2018)、万方数据库(WanFang)(1981-2018)。中文关键词：复方罗布麻片、胺碘酮、冠心病心律失常。英文关键词：Fufang Luobuma Pills，compound apocynum tablet, Fufang Luobuma，arrhythmia等。使用相应的不同表达方式作为检索词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索式，根据具体数据库调整。所有检索采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。语言没有限制。中文期刊辅以手工检索。同时，追溯相关研究及纳入文献的参考文献，尽量做到查新查全，减少漏检文献。文献筛选流程如图 1所示。
图 1 纳人研究流程图
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(1) 研究对象：确诊为冠心病室性心律失常，符合《内科学》心律失常诊断标准[5]病人，并有明确的疗效判定标准。(2)干预措施：治疗组使用复方罗布麻片联合胺碘酮治疗，对照组单用胺碘酮(或普罗帕酮)治疗。(3)结局指标：为心律失常参数，包括总有效率、室早数、短阵室速数以及不良事件发生情况。(4)研究类型为随机对照试验(RCT), 无论是否用盲法。
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(1) 评价指标不明确；(2)单纯描述性研究，无对照的临床试验及案例报道；(3)没有使用复方罗布麻片联合胺碘酮治疗；(4)通过各种渠道未获得全文；(5)原始研究中的数据，本研究无法应用者；(6)其他不符合纳入标准的情况。
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预先设计数据提取表，由2名研究者独立筛选文献提取数据及质量评价，交叉核对。意见有分歧时通过讨论形成共识或由第3名研究者协助判断。首先阅读文献标题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献后，再阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。
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采用Cochrane Handbook 5.1.0 [6]偏倚风险评估工具在以下方面评价纳入研究的偏倚风险：(1)随机分配方法是否正确；(2)是否有分配隐藏方案；(3)对研究对象是否采用盲法；(4)结局指标的评估是否采用盲法；(5)是否完整报告结果数据(即是否描述失访、退出人数，是否进行了意向性分析)；(6)是否存在选择性报告研究结果，对于安全性问题(死亡等不良事件)、阴性结果是否进行报道；(7)其他偏倚来源，包括试验早停、基线不平衡等。由2名研究者按照以上条目对每篇文献进行评价，分为“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)3个等级，若出现分歧通过讨论或由第3名研究者协助判断。
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应用RevMan 5.3软件进行统计分析。在对纳入文献进行Meta分析前，先对纳入研究进行异质性检验。当异质性检验显示P≥0.1, I2≤50%时，说明研究间存在异制性的可能小，使用固定效应模型；若P<0.1, I2>50%，说明研究间具有异制性，则选择随机效应模型进行分析。对所得的结果作森林图和漏斗图。采用计数资料的优势比(odds ratio, OR)作为合并统计量, 连续变量使用加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为效应尺度，计量资料应用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)作为效应合并指标。各效应量均以95%可信区间(confidence intervals，CI)表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。通过“漏斗图”分析，以评估研究是否可能存在发表偏倚。
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最终纳入Meta分析的RCTs文献共计9篇[7-15]，均为中文文献。纳入研究合计1 033例病人，其中治疗组464例，对照组569例(胺碘酮组464例, 普罗帕酮组105例)。各研究的组间基线一致性较好，有良好的可比性(见表 1)。
作者发表年代 纳入总数(TR/Con) 年龄/岁(TR/Con) 干预措施 疗程/d 结局指标 TR Con 雷利群2014[7] 125(45/45/35*) 63.2±6.6/62.8±6.5/63.5±6.8* 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.；血压下降后q.d.; 胺碘酮:200 mg/次, 第1周t.i.d.，第2周b.i.d.，第3周q.d.，根据疗效和不良反应减量 胺碘酮:用法同TR组普罗帕酮150 mg/次，t.i.d. 56 ABC 陈克壤2006[8] 50(25/25) 34.7±12.4/33.7±11.4 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.; 胺碘酮:第一周t.i.d.，第二周b.i.d.，第三周q.d. 胺碘酮:用法同TR组 21 A 刘小妮2014[9] 125(45/45/35*) 63.2±6.6/62.8±6.5/63.5±6.8* 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降后日q.d.; 胺碘酮:200 mg/次，第1周t.i.d., 第2周b.i.d., 第3周q.d., 普罗帕酮150 mg/次，t.i.d. 胺碘酮:用法同TR组 56 ABC 具伟忠2015[10] 90(45/45) 63.4±8.7/61.9±8.9 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.；胺碘酮:用法未记录。 胺碘酮:用法同TR组 56 ABD 李小兵2015[11] 126(63/63) 62.3±6.6/62.4±6.5 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降后q.d.；胺碘酮:200 mg/次，第1周t.i.d.，第2周b.i.d, 第3周q.d. 胺碘酮:用法同TR组 60 ABCD 时东曼2016[12] 240(120/120) 41.0±5.0/45.0±4.0 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.; 胺碘酮:0.4~0.6g，分2~3次服用; 1~2周后改为0.2~0.4 g/d维持 胺碘酮:用法同TR组 不明 AB 陈宏伟2015[13] 60(30/30) 42.3±0/45.5±0 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d., 血压下降q.d.; 胺碘酮:200 mg/次，t.i.d.，根据疗效和不良反应减少药量 胺碘酮:用法同TR组 56 ABCD 赵敬喜2015[14] 92(46/46) 62.3±6.6 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降q.d.; 胺碘酮:200 mg/次, 第1周t.i.d., 第2周b.i.d.，第3周q.d.，出现不良反应时，适当减量 胺碘酮:用法同TR组 56 ABC 罗晓玲2015[15] 125(45/45/35*) 63±7.0/63±6.0/64.0±6.0* 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降q.d.; 胺碘酮:200 mg/次，t.i.d.，根据疗效和不良反应减量；普罗帕酮150 mg, t.i.d. 胺碘酮:用法同TR组 56 ABC TR：治疗组；Con：对照组；A：临床总有效率；B：室早数；C：短阵室速数；D：不良反应；*普罗帕酮组; q.d.：1次/天；b.i.d.：2次/天; t.i.d.：3次/天 表 1 纳入研究的基本特征
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治疗组使用复方罗布麻片联合胺碘酮治疗，对照组单用胺碘酮治疗[7-15], 其中3项研究[7, 9, 15]同时单独使用普罗帕酮对照。
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纳入的全部研究都表述了随机分组，其中有1项研究[14]按照病人入院顺序分为治疗组和对照组，1项研究[15]将病人依据随机数字表法分组。其余7项研究仅描述为“随机分组”，未说明具体随机方法以及是否进行分配隐藏。9项研究均未提及是否实施盲法。均未有退出失访的描述。所有研究均未描述预先设计研究方案，均描述了基线的可比性。作者对偏倚风险的评估结果见图 2、图 3。
图 2 每个纳人研究的偏倚风险评估
图 3 纳人研究的每种偏倚风险所占百分比
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纳入9项研究全部报道了临床总有效率。异质性检验显示各研究间无明显异质性，Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示，复方罗布麻片联合胺碘酮组治疗的临床总有效率高于单用胺碘酮(OR=5.46；95%CI:3.40~8.75；Z=7.04；P < 0.00001；I2=0%)、普罗帕酮(OR=2.99;95%CI:1.48~6.07；Z=3.04；P=0.002；I2=0%)(见图 4、5)。
图 4 复方罗布麻片联合胺碘酮vs胺碘酮临床总有效率森林图
图 5 复方罗布麻片联合胺碘酮VS普罗帕酮总有效率森林图
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有5项研究[7, 9-11, 15]报道了治疗后室早数, 共486例病人。异质性检验显示存在高度异质性(P < 0.01, I2=98%)，分析判断文献[10]可能是异质来源。将文献[10]剔除，再将文献[7, 9, 11, 15]合并作Meta分析，结果显示无异质性。治疗组治疗后室早发生次数显著低于对照组(SMD=-1.39；95%CI:-1.61~-1.17；Z=12.34；P < 0.00 001；I2=0%)(见图 6)。
图 6 复方罗布麻片联合胺碘酮VS胺碘酮室早发生次数森林图
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复方罗布麻片联合胺碘酮与单用胺碘酮比较，明显减少(SMD=-1.51；95%CI:-1.73~-1.28；Z=13.16；P < 0.00001)(见图 7)。
图 7 复方罗布麻片联合胺碘酮VS胺碘酮短阵室速数森林图
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有2项研究[10, 12]报道了不良反应发生率, Meta分析显示，2组差异无统计学意义(OR=0.94；95%CI:0.58~1.53；Z=0.25；P=0.80；I2=0%)(见图 8)。
图 8 不良反应发生率森林图
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采用逐个去除其中1项研究后再重新统计的方法，对纳入研究进行敏感性分析。结果显示，无显著性差异，说明Meta分析结果稳定性较好。
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漏斗图显示对称分布(有3项研究[7, 9, 15]的例数及临床总有效率数据相同，在漏斗图中出现位置重叠)，提示无明显发表偏倚(见图 9)。
图 9 复方罗布麻片联合胺碘酮VS胺碘酮临床总有效率漏斗图
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本评价包括9项研究为复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常与单用胺碘酮治疗冠心病室性心律失常的比较，有3项研究同时与普罗帕酮进行了比较。Meta分析显示，复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常的临床总有效率高于单独使用胺碘酮、普罗帕酮。与对照组比较，室早数和短阵室速发生次数较少。各个观察指标无统计学异质性(所有I2=0%)。
本研究结果显示复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常具有良好的疗效和安全性，为指导临床应用提供了可靠证据。但仍然存在一些不足：(1)纳入文献质量较低，本文大多数研究未描述研究设计、随机化和基线数据的详细信息，同时，也未提及分配隐蔽、盲法、测量偏倚和偏倚来源。因此，可能存在选择偏倚、实施偏倚、随访偏倚和报告偏倚。(2)干预的适应性有限，本研究样本量小，且参与者都是中国人群，可能会影响证据的完整性和对干预的适应性。(3)评价过程中可能存在偏倚，我们试图尽量减少评价偏见，首先，进行无语言限制并通过各种渠道的搜索，以确定所有相关研究。其次，设计表格，由2位作者进行数据提取，以确保获得所有相关数据。同时由2位作者根据Cochrane干预措施系统评价手册的规则，独立评估纳入研究的偏倚风险，并通过讨论形成共识或第3位研究者协助判断解决分歧。由于不同试验参与者的纳入标准、治疗方法和疗程难能做到严格一致，在评价过程中仍然可能存在潜在偏倚。
综上所述，通过本系统评价和Meta分析发现，复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常优于单独使用胺碘酮、普罗帕酮，应用较为有效安全。由于本研究存在样本量小，文献质量较低等局限性，因此，还需要更多高质量、前瞻性、多中心、大样本的随机双盲对照试验提供循证学依据。同时，重视规范不良反应与阴性结果的报道，以进一步明确其疗效。另外，未来的研究应该报告病人的生活质量、接受度和治疗费用。
复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常的系统评价和Meta分析
Systematic evaluation and Meta-analysis of Fufang Luobuma Pills combined with amiodarone in the treatment of coronary heart disease with ventricular arrhythmias
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摘要:
目的系统评价复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常的有效性和安全性。 方法计算机检索在PubMed、中国知识基础设施工程网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）和万方（WanFang）数据库收录的有关复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常的疗效对比文献。采用Cochrane Handbook 5.1.0评价随机对照试验的质量标准，对纳入文献进行质量评价，判断偏倚风险。应用RevMan5.3软件进行统计学分析。 结果最终纳入9项研究，合计1 033例病人，其中治疗组464例，对照组569例（胺碘酮组464例，普罗帕酮组105例）。Meta分析结果：复方罗布麻片联合胺碘酮治疗心律失常的临床总有效率高于单用胺碘酮（OR=5.46；95%CI：3.40~8.75；Z=7.04；P < 0.00001；I2=0%）、普罗帕酮（OR=2.99；95%CI：1.48~6.07；Z=3.04；P=0.002；I2=0%）；室早发生次数（SMD=-1.39；95%CI：-1.61~-1.17；Z=12.34；P < 0.00001；I2=0%）和短阵室速发生次数（SMD=-1.51；95%CI：-1.73~-1.28；Z=13.16；P < 0.00001；I2=0%）比单用胺碘酮均明显减少；治疗后不良反应发生率比较，2组差异无统计学意义（OR=0.94；95%CI：0.58~1.53；Z=0.25；P=0.80；I2=0%）。 结论复方罗布麻片联合胺碘酮治疗冠心病室性心律失常的效果优于单独使用胺碘酮、普罗帕酮，并且应用安全。 Abstract:ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Fufang Luobuma Pills combined with amiodarone in the treatment of coronary heart disease with ventricular arrhythmia. MethodsThe literatures on Fufang Luobuma Pills combined with amiodarone in the treatment of coronary heart disease with ventricular arrhythmia were searched from PubMed, China National Knowledge Infrastructure(CNKI), China Biomedical Literature Database(CBM), VIP Database and WanFang Database by computer.The Cochrane Handbook 5.1.0 was used to evaluate the quality criteria of randomized controlled trials, and the quality and risk of bias of literatures were evaluated, and statistically analyzed using RevMan5.3 software. ResultsA total of 1 033 patients in 9 studies were enrolled, which included 464 cases of treatment group and 569 cases of control group(464 cases of amiodarone group and 105 cases of propafenone group).The results of Meta-analysis showed that the total clinical effective rate of Fufang Luobuma Pills combined with amiodarone was higher than that of amiodarone alone(OR=5.46;95% CI:3.40-8.75;Z=7.04;P < 0.00001;I2=0%) or propafenone alone(OR=2.99;95% CI:1.48-6.07;Z=3.04;P=0.002;I2=0%).The number of ventricular premature beats(SMD=-1.39;95% CI:-1.61--1.17;Z=12.34;P=0.00001;I2=0%) and occurrence of short array ventricular tachycardia(SMD=-1.51;95% CI:-1.73--1.28;Z=13.16;P < 0.00001;I2=0%) in treatment group were significantly reduced compared with those in amiodarone group.The difference of the incidence rate of adverse reaction between two groups was not statistically significant(OR=0.94;95% CI:0.58-1.53;Z=0.25;P=0.80;I2=0%). ConclusionsThe effects of Fufang Luobuma Pills combined with amiodarone in the treatment of coronary heart disease with ventricular arrhythmia is better and safer than that of amiodarone and propafenone alone. -
Key words:
- coronary heart disease /
- ventricular arrhythmia /
- Fufang Luobuma Pills /
- amiodarone /
- Meta-analysis
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表 1 纳入研究的基本特征
作者发表年代 纳入总数(TR/Con) 年龄/岁(TR/Con) 干预措施 疗程/d 结局指标 TR Con 雷利群2014[7] 125(45/45/35*) 63.2±6.6/62.8±6.5/63.5±6.8* 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.；血压下降后q.d.; 胺碘酮:200 mg/次, 第1周t.i.d.，第2周b.i.d.，第3周q.d.，根据疗效和不良反应减量 胺碘酮:用法同TR组普罗帕酮150 mg/次，t.i.d. 56 ABC 陈克壤2006[8] 50(25/25) 34.7±12.4/33.7±11.4 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.; 胺碘酮:第一周t.i.d.，第二周b.i.d.，第三周q.d. 胺碘酮:用法同TR组 21 A 刘小妮2014[9] 125(45/45/35*) 63.2±6.6/62.8±6.5/63.5±6.8* 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降后日q.d.; 胺碘酮:200 mg/次，第1周t.i.d., 第2周b.i.d., 第3周q.d., 普罗帕酮150 mg/次，t.i.d. 胺碘酮:用法同TR组 56 ABC 具伟忠2015[10] 90(45/45) 63.4±8.7/61.9±8.9 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.；胺碘酮:用法未记录。 胺碘酮:用法同TR组 56 ABD 李小兵2015[11] 126(63/63) 62.3±6.6/62.4±6.5 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降后q.d.；胺碘酮:200 mg/次，第1周t.i.d.，第2周b.i.d, 第3周q.d. 胺碘酮:用法同TR组 60 ABCD 时东曼2016[12] 240(120/120) 41.0±5.0/45.0±4.0 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.; 胺碘酮:0.4~0.6g，分2~3次服用; 1~2周后改为0.2~0.4 g/d维持 胺碘酮:用法同TR组 不明 AB 陈宏伟2015[13] 60(30/30) 42.3±0/45.5±0 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d., 血压下降q.d.; 胺碘酮:200 mg/次，t.i.d.，根据疗效和不良反应减少药量 胺碘酮:用法同TR组 56 ABCD 赵敬喜2015[14] 92(46/46) 62.3±6.6 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降q.d.; 胺碘酮:200 mg/次, 第1周t.i.d., 第2周b.i.d.，第3周q.d.，出现不良反应时，适当减量 胺碘酮:用法同TR组 56 ABC 罗晓玲2015[15] 125(45/45/35*) 63±7.0/63±6.0/64.0±6.0* 复方罗布麻片：100 mg，t.i.d.，血压下降q.d.; 胺碘酮:200 mg/次，t.i.d.，根据疗效和不良反应减量；普罗帕酮150 mg, t.i.d. 胺碘酮:用法同TR组 56 ABC TR：治疗组；Con：对照组；A：临床总有效率；B：室早数；C：短阵室速数；D：不良反应；*普罗帕酮组; q.d.：1次/天；b.i.d.：2次/天; t.i.d.：3次/天 
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图(9)表(1)
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