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特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一种以呼吸困难为主要临床表现的肺系疾病，其病理检查主要为肺泡出现炎症反应破坏肺泡结构引起肺纤维化，目前临床上关于IIP的具体发病机制尚未得到明确，且早期发病无明显的临床症状，晚期可出现严重的呼吸衰竭，具有高患病率和高死亡率的特点[1-2]。近年来，有报道[3]显示大部分IIP病人常合并凝血功能障碍，出现氧化应激反应，而临床上应用低分子肝素具有较好的抗凝血、抗血栓作用，从而抑制炎症反应和细胞增殖，达到抗纤维化的目的。乙酰半胱氨酸是一种可以有效清除机体内自由基、抑制炎症因子的释放、提高抗氧化应激能力的药物[4-5]。本文以我院2016年6月至2017年12月收治的98例IIP病人作为研究对象，分析乙酰半胱氨酸联合低分子肝素对病人肺功能及动脉血气指标的影响。现作报道。
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将98例IIP病人分成观察组和对照组各49例。其中，对照组男28例，女21例；年龄50~80岁。观察组男27例，女22例；年龄50~82岁。2组病人性别、年龄等一般资料均具有可比性。纳入标准：(1)气体交换功能障碍或限制性通气功能异常；(2)非药物损伤、结缔组织病或环境因素等引起的间质性肺疾病；(3)肺泡灌洗液检查或支气管镜肺活检不支持其他疾病的诊断；(4)X线提示双肺周边网格状改变；(5)隐匿性进行性呼吸困难；(6)年龄≥50岁，病程>3个月；(7)双下肺可闻及吸气相爆裂音。排除标准：(1)合并其他心肺疾病；(2)由于风湿免疫性疾病导致的肺纤维化；(3)曾于治疗前2个月服用皮质类固醇或免疫抑制剂者；(4)伴有药物过敏史；(5)伴有恶性肿瘤、严重感染、精神性疾病等病史。
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所有IIP病人入院后均行动脉血气分析、常规心肺功能检查，并记录2组IIP病人的临床症状和临床体征。其中对照组给予常规治疗(醋酸泼尼松由武汉拉那医药化工有限公司提供0.5 mg·kg-1·d-1，30 d后剂量减半直至2 mg/d)，治疗时间为2个月。观察组在此基础上给予乙酰半胱氨酸(由江苏长晶生物工程有限公司提供，口服，每次600 mg，3次/天)联合低分子肝素(由惠州市百家创新技术有限公司提供，皮下注射，每次0.3 mL，1次/天)治疗，治疗时间为2个月。
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记录2组IIP病人治疗前后肺功能指标包括：用力肺活量占预计值百分比(forced vital capacity/prediction，FVC%pred)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second/prediction，FEV1%pred)、肺活量(vital capacity，VC)、动脉血气分析和临床症状的改变。采用肺功能仪(由山东博科科技有限公司提供)检查2组IIP病人的肺功能；采用血气分析仪(由美国GE公司提供)检查2组IIP病人的动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)，动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)。参照相关文献[6]对呼吸困难、咳嗽咳痰、肺部Velcro音进行评分。
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采用t检验和χ2检验。
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治疗前2组病人主要症状评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个月后，观察组IIP病人呼吸困难、咳嗽咳痰、肺部Velcro音评分显著低于治疗前(P < 0.01)，且显著低于对照组(P < 0.01)；而对照组治疗前后主要症状的评分差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 咳嗽咳痰 呼吸困难 肺部Velcro音 治疗前 对照组 49 2.54±0.24 2.60±0.31 2.70±0.21 观察组 49 2.51±0.33 2.57±0.32 2.67±0.22 t — 0.51 0.47 0.69 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 对照组 49 2.50±0.35 2.55±0.33 2.68±0.31 观察组 49 1.43±0.42** 1.35±0.32** 1.95±0.54** t — 13.70 18.27 10.34 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 与治疗前比较** P < 0.01 表 1 2组病人治疗前后主要症状的评分比较(x±s；分)
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统计结果显示，2组病人治疗前FVC%pred、FEV1%pred、VC%pred水平差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后FVC%pred、FEV1%pred、VC%pred显著优于治疗前(P < 0.01)，且显著高于对照组(P < 0.01)；对照组治疗前后肺功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n FVC%pred FEV1%pred VC%pred 治疗前 对照组 49 63.89±15.24 56.70±13.86 58.77±13.42 观察组 49 64.07±16.37 57.02±14.85 58.35±14.15 t — 0.06 0.11 0.15 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 对照组 49 64.90±14.68 59.83±13.75 60.96±12.53 观察组 49 75.84±16.72** 68.04±14.32** 76.97±14.64** t — 3.44 2.89 5.82 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 与治疗前比较** P < 0.01 表 2 2组病人治疗前后肺功能指标的比较(x±s)
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2组病人治疗前PaO2、PaCO2水平差异均无统计学意义(P>0.05)；2组IIP病人治疗后PaO2显著高于治疗前(P < 0.01)，PaCO2显著低于治疗前(P < 0.01)，但2组IIP病人治疗后PaO2、PaCO2差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n PaO2 PaCO2 治疗前 对照组 49 53.08±14.83 46.07±10.42 观察组 49 53.72±13.95 46.32±9.52 t — 0.22 0.12 P — > 0.05 > 0.05 治疗后 对照组 49 65.95±12.63** 33.96±9.79** 观察组 49 69.94±13.69** 32.04±10.33** t — 1.50 0.94 P — > 0.05 > 0.05 与治疗前比较** P < 0.01 表 3 2组病人治疗前后动脉血气分析指标的比较(x±s；mmHg)
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目前国内外有关IIP的发病机制尚未明确，该病以呼吸困难为主要临床表现，其中特发性肺间质纤维化是IIP的主要临床类型，通过病理检查可发现病人肺泡发生炎症而破坏肺泡结构，进而导致肺纤维化。IIP并无明显的早期临床症状，若未及时采取有效的治疗，该病进展至晚期时可引起呼吸衰竭，进而造成死亡[7-8]。临床中需要综合多方面的检查才能确切诊断出IIP，如临床症状、体征、肺功能检查、实验室相关检查及影像学检查等内容。
IIP的发病是多因素综合造成的，这些因素主要包括生物因素、环境因素、放射治疗和药物等。其中，生物因素是其重要因素之一，肺脏是开放性的器官之一，外界诸多病毒、细菌和衣原体感染等容易影响肺脏功能，进而导致炎症发生，使得肺脏损伤。此时，可采取有效措施抑制外界因素的影响，逆转病情。如果未能及时进行干预和处理，则会导致炎症进一步加重，导致肺组织严重破坏，使得纤维组织增生，使得病情无法逆转，对病人的预后效果极为不利[9-10]。此外，如氧化气体、粉尘、石棉纤维等环境因素均在某种程度上对肺损伤造成影响。其次，放射治疗可导致放射性间质性肺炎，进一步发展为放射性肺纤维化。若未及时治疗，则会导致病情加重，最终造成死亡。另外，博来霉素和胺碘酮等药物亦可导致IIP的发生[11]。炎细胞渗出和成纤维细胞聚集是IIP的主要病理表现。近年来，已有研究[12]指出IIP的主要病理机制，主要包括氧化应激反应、免疫炎症与细胞因子损伤。其中，氧化应激定义为机体对内部或外部的诸多氧化刺激而引起非特性应答，且伴有自由基增多。换言之，机体为适应外界环境而使得氧耗量增多，而IIP病人血清中脂质过氧化产物增多，提示病人体内出现氧化应激反应。已有研究[13]表明，在IIP与肺纤维化的发生和发展过程中，细胞因子起到显著的作用。细胞因子可基于自分泌或旁分泌的方式起到生物学作用，使得生物信号传导至细胞内部，利用调节细胞内基因的表达水平而导致肺纤维化。这些细胞因子主要包括白介素、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子-β等。
迄今为止，对IIP病人仍无高效的治疗手段和方法，虽糖皮质激素是治疗该病的主要方法，但其并发症发生率较高，且容易引起耐药性，使得临床难以长期维持治疗。并且，中药治疗、免疫抑制剂、肺移植、抗纤维化、抗生素类抗炎药等其他治疗方法亦存在一定弊端。乙酰半胱氨酸与低分子肝素可有效改善IIP病人的临床疗效[14]。其中，乙酰半胱氨酸具有清除自由基的作用，提高抗氧化功能，抑制炎症因子的释放，继而可起到促进氧化应激平衡的作用。而低分子肝素是抗凝剂之一，不仅具有抗血栓和抗凝血的作用，而且在免疫调节方面亦发挥着重要的作用。此外，低分子肝素可抑制白细胞黏附，阻滞中性粒细胞趋化和积聚，阻滞细胞大量增殖，所以可发挥抗纤维化的作用[15-16]。
本研究发现，治疗2个月后，观察组IIP病人呼吸困难、咳嗽、咳痰、肺部Velcro音自评分数明显优于治疗前。其次，观察组FVC%pred、FEV1%pred、VC%pred等肺功能指标显著优于治疗前，且显著高于对照组。并且，2组IIP病人治疗后PaO2显著高于治疗前，PaCO2显著低于治疗前，但比较2组IIP病人治疗后PaO2、PaCO2提示无明显差异。结果表明，乙酰半胱氨酸联合低分子肝素治疗有利于提高IIP病人PaO2，降低PaCO2，起到改善病人肺功能的显著作用。
综上所述，乙酰半胱氨酸联合低分子肝素治疗有利于改善IIP病人的肺功能，提高PaO2，具有确切的临床疗效。
乙酰半胱氨酸联合低分子肝素对特发性间质性肺炎病人肺功能及血气的影响
Effect of acetylcysteine combined with low-molecular-weight heparin on pulmonary function and blood gas in patients with idiopathic interstitial pneumonia
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摘要:
目的分析乙酰半胱氨酸联合低分子肝素对特发性间质性肺炎（ⅡP）病人肺功能及血气的影响。 方法选取98例ⅡP病人分为观察组和对照组，各49例，其中对照组给予常规治疗，观察组在此基础上给予乙酰半胱氨酸联合低分子肝素治疗，治疗时间为2个月。比较2组ⅡP病人治疗前后肺功能指标、动脉血气分析和临床症状的改变。 结果治疗2个月后，观察组ⅡP病人呼吸困难、咳嗽咳痰、肺部Velcro音评分显著低于治疗前（P < 0.01）；观察组治疗后用力肺活量占预计值百分比、第1秒用力呼气容积占预计值百分比、肺活量显著优于治疗前（P < 0.01），且显著高于对照组（P < 0.01）；2组ⅡP病人治疗后动脉血氧分压显著高于治疗前（P < 0.01），动脉血二氧化碳分压显著低于治疗前（P < 0.01）。 结论乙酰半胱氨酸联合低分子肝素治疗有利于改善ⅡP病人的肺功能，提高动脉血氧分压，具有确切的临床疗效。 Abstract:ObjectiveTo analyze the effects of acetylcysteine combined with low-molecular-weight heparin on pulmonary function and blood gas in patients with idiopathic interstitial pneumonia(ⅡP). MethodsNinety-eight patients with ⅡP were randomly divided into the observation group and control group(49 cases in each group).The control group was treated with conventional method, and the observation group was additionally treated with acetylcysteine combined with low-molecular-weight heparin on the basis of the control group for 2 months.The changes of pulmonary function index, arterial blood gas analysis and clinical symptoms between two groups were compared before and after treatment. ResultsAfter 2 months of treatment, the scores of dyspnea, cough, expectoration and lung Velcro sound in observation group were significantly lower than those before treatment(P < 0.01), and significantly higher than those in control group(P < 0.01).After treatment, the arterial partial pressure of oxygen in two groups were significantly higher than that before treatment(P < 0.01), and the arterial partial pressure of carbon dioxide in two groups were significantly lower than that before treatment(P < 0.01). ConclusionsThe treatment of acetylcysteine combined with low-molecular-weight heparin is beneficial to improve the pulmonary function of patients with ⅡP and improve the arterial partial pressure of oxygen, and has good clinical effects. -
表 1 2组病人治疗前后主要症状的评分比较(x±s；分)
分组 n 咳嗽咳痰 呼吸困难 肺部Velcro音 治疗前 对照组 49 2.54±0.24 2.60±0.31 2.70±0.21 观察组 49 2.51±0.33 2.57±0.32 2.67±0.22 t — 0.51 0.47 0.69 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 对照组 49 2.50±0.35 2.55±0.33 2.68±0.31 观察组 49 1.43±0.42** 1.35±0.32** 1.95±0.54** t — 13.70 18.27 10.34 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 与治疗前比较** P < 0.01 
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表 2 2组病人治疗前后肺功能指标的比较(x±s)
分组 n FVC%pred FEV1%pred VC%pred 治疗前 对照组 49 63.89±15.24 56.70±13.86 58.77±13.42 观察组 49 64.07±16.37 57.02±14.85 58.35±14.15 t — 0.06 0.11 0.15 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 治疗后 对照组 49 64.90±14.68 59.83±13.75 60.96±12.53 观察组 49 75.84±16.72** 68.04±14.32** 76.97±14.64** t — 3.44 2.89 5.82 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 与治疗前比较** P < 0.01
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表 3 2组病人治疗前后动脉血气分析指标的比较(x±s；mmHg)
分组 n PaO2 PaCO2 治疗前 对照组 49 53.08±14.83 46.07±10.42 观察组 49 53.72±13.95 46.32±9.52 t — 0.22 0.12 P — > 0.05 > 0.05 治疗后 对照组 49 65.95±12.63** 33.96±9.79** 观察组 49 69.94±13.69** 32.04±10.33** t — 1.50 0.94 P — > 0.05 > 0.05 与治疗前比较** P < 0.01
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