• 中国科技论文统计源期刊
  • 中国科技核心期刊
  • 中国高校优秀期刊
  • 安徽省优秀科技期刊

留言板

尊敬的读者、作者、审稿人, 关于本刊的投稿、审稿、编辑和出版的任何问题, 您可以本页添加留言。我们将尽快给您答复。谢谢您的支持!

姓名
邮箱
手机号码
标题
留言内容
验证码

程序性坏死在心脑血管疾病及肿瘤发生中的作用及研究进展

刘星宇 张共鹏 魏艳龙 高琴

引用本文:
Citation:

程序性坏死在心脑血管疾病及肿瘤发生中的作用及研究进展

    作者简介: 刘星宇(1996-), 男, 本科生(现为浙江大学硕士研究生)
    通讯作者: 高琴, bbmcgq@126.com
  • 基金项目:

    国家级大学生创新创业项目 202010367061

    国家级大学生创新创业项目 202010367014

  • 中图分类号: R743

  • [1] DEGTEREV A, HUANG Z, BOYCE M, et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injur[J]. Nature Chem Biol, 2013, 9(3): 112.
    [2] JUNYING Y, PALAK A, DIMITRY O. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases[J]. Nat Rev Neurosci, 2019, 20(1): 19. doi: 10.1038/s41583-018-0093-1
    [3] WEI B, YUE P, LI Q. The molecular mechanism of necroptosis[J]. Hereditas, 2014, 36(6): 519.
    [4] JIA K, ZHANG Y, MA W, et al. Effect of interleukin-17 on receptor-interacting protein 4 expression and keratinocyte proliferation[J]. Exp Ther Med, 2015, 10(1): 374. doi: 10.3892/etm.2015.2478
    [5] 许杨, 赵晓航. 受体相互作用蛋白3-细胞凋亡与坏死的调节阀[J]. 生物化学与生物物理进展, 2010, 35(10): 1067.
    [6] HUMPHRIES F, YANG S, WANG B, et al. RIP kinases: key decision makers in cell death and innate immunity[J]. Cell Death Differ, 2015, 22(2): 225. doi: 10.1038/cdd.2014.126
    [7] GONG Y, FAN Z, LUO G, et al. The role of necroptosis in cancer biology and therapy[J]. Mol Cancer, 2019, 18(1): 100. doi: 10.1186/s12943-019-1029-8
    [8] 吴晨露, 谢南南, 周伸奥, 等. 程序性细胞坏死的分子机制及其在炎症中的作用[J]. 中国细胞生物学学报, 2016, 38(1): 7.
    [9] DAVIAUX Y, MIGNARDOT JB, CORNU C, et al. TRAF2 inhibits TRAIL- and CD95L-induced apoptosis and necroptosis[J]. Cell Death Dis, 2014, 5(12): e1444.
    [10] 李庆伟, 王诗粤, 逄越. Necroptosis——一种新型程序性死亡机制的研究进展[J]. 辽宁师范大学学报(自然科学版), 2014, 37(2): 238.
    [11] YINGYING Z, SHENG SEAN S, SHUBO Z, et al. RIP1 autophosphorylation is promoted by mitochondrial ROS and is essential for RIP3 recruitment into necrosome[J]. Nat Commun, 2017, 8: 14329. doi: 10.1038/ncomms14329
    [12] 李澎, 任钧国, 付建华, 等. Necroptosis——一种新的程序性死亡的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2010, 26(12): 2487.
    [13] 朱广伟. RIP-1促进胆囊癌增殖侵袭转移的作用及机制[D]. 福州: 福建医科大学, 2015.
    [14] NOVOHRADSKY V, MARKOVA L, KOSTRHUNOVA H, et al. An anticancer Os(Ⅱ) bathophenanthroline complex as a human breast cancer stem cell-selective, mammosphere potent agent that kills cells by necroptosis[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 13327. doi: 10.1038/s41598-019-49774-x
    [15] 刘复兴, 庞洪, 武倩, 等. 受体相互作用蛋白1RIP1在食管鳞癌的表达及意义[J]. 解剖学研究, 2013, 35(3): 182.
    [16] 黄传江. 受体相互作用蛋白激酶-1在紫草素诱导脑胶质瘤细胞程序性坏死中的作用及机制研究[D]. 长春: 吉林大学, 2015.
    [17] 徐锦程, 黄莹莹, 李阳, 等. siRNA沉默RIP1可增强奥沙利铂诱导口腔癌细胞的凋亡[J]. 南方医科大学学报, 2013, 33(7): 1004. doi: 10.3969/j.issn.1673-4254.2013.07.13
    [18] NAITO MG, XU D, AMIN P, et al. Sequential activation of necroptosis and apoptosis cooperates to mediate vascular and neural pathology in stroke[J]. Pro Natl Acad Sci U S A, 2020, 117(9): 4959. doi: 10.1073/pnas.1916427117
    [19] ZHANG T, ZHANG Y, CUI M, et al. CaMKⅡ is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis[J]. Nat Med, 2016, 22(2): 175. doi: 10.1038/nm.4017
    [20] 张立亚. Necrostatin-1对创伤失血性休克大鼠肝脏保护作用的研究[D]. 天津: 天津医科大学, 2014.
    [21] 李忠胜. RIP1激酶参与缺血性脑中风诱导的星形胶质细胞增生及胶质瘢痕的形成[D]. 苏州: 苏州大学, 2015.
    [22] WANG H, SUN L, SU L, et al. Mixed lineage kinase domain-like protein MLKL causes necrotic membrane disruption upon phosphorylation by RIP3[J]. Mol Cell, 2014, 54(1): 133. doi: 10.1016/j.molcel.2014.03.003
    [23] WU J, HUANG Z, REN J, et al. MLKL knockout mice demonstrate the indispensable role of Mlkl in necroptosis[J]. Cell Res, 2013, 23(8): 994. doi: 10.1038/cr.2013.91
    [24] WANG Z, HUI J, SHE C, et al. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways[J]. Cell, 2012, 148(1/2): 228.
  • [1] 曹渊沈慧玲许文林 . 人端粒酶逆转录酶与肿瘤相关性的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2015, 40(3): 411-413. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2015.03.042
    [2] 孙硕戎李莫辰张冰高琴王洪巨康品方张恒 . 糖尿病大鼠心肌损伤中程序性坏死通路相关蛋白的表达. 蚌埠医学院学报, 2020, 45(4): 437-441, 446. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2020.04.005
    [3] 朱诺黄关宏王忠明 . 碳酸酐酶Ⅸ在肿瘤研究中的进展. 蚌埠医学院学报, 2011, 36(4): 432-434.
    [4] 杨卫富李德春 . Stat3与肿瘤的关系研究进展. 蚌埠医学院学报, 2013, 37(2): 234-236.
    [5] 陈晓王启之 . 激活素、抑制素与肿瘤的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(5): 534-536.
    [6] 刘浩 . 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的抗肿瘤作用. 蚌埠医学院学报, 2005, 30(2): 179-181.
    [7] 张思铭陈汉杨柳刘梅 . SASH1基因在肿瘤研究中的进展. 蚌埠医学院学报, 2021, 46(5): 699-701. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2021.05.035
    [8] 张发良闵大六 . CYP3A基因在肿瘤中的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2011, 36(2): 201-204.
    [9] 杨芬蒋志文 . 内质网应激对肿瘤发展及化疗反应的影响. 蚌埠医学院学报, 2009, 34(5): 457-459.
    [10] 浦龙健刘浩蒋琛琛 . 肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2014, 38(3): 409-412.
    [11] 钱军 . 基因测序在肿瘤精准治疗中应用研究进展. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(10): 1298-1300. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.10.008
    [12] 雷思雨陈曼曼陈斌李玉云 . 细胞自噬与肿瘤微环境的关系研究进展. 蚌埠医学院学报, 2018, 43(7): 979-981. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2018.07.043
    [13] 程秀刘浩蒋志文 . 硫酸乙酰肝素对肿瘤中碱性成纤维因子的调控作用. 蚌埠医学院学报, 2012, 36(2): 237-240.
    [14] 郝海波许培权 . 抑癌基因p16与恶性肿瘤关系的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2012, 36(3): 361-363.
    [15] 李振刘建民 . 神经纤毛蛋白2在相关肿瘤中的研究现状. 蚌埠医学院学报, 2013, 37(5): 637-639.
    [16] 邵俊峰陈余清 . 间充质干细胞与肿瘤关系的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2019, 44(1): 134-137. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2019.01.038
    [17] 赵艳于东红 . 核不均一核糖核蛋白K在肿瘤研究中的概况. 蚌埠医学院学报, 2011, 36(5): 533-535.
    [18] 杨洋郑荣生 . 细胞周期检查点激酶1在相关肿瘤中的研究现状. 蚌埠医学院学报, 2011, 36(2): 208-213.
    [19] 李才政李庆文 . EphA2及其与肿瘤关系的研究进展. 蚌埠医学院学报, 2011, 36(1): 107-109.
    [20] 张传海许戈良傅斌生 . 三氧化二砷抗肿瘤作用机制研究进展. 蚌埠医学院学报, 2006, 31(2): 219-221.
  • 加载中
计量
  • 文章访问数:  1793
  • HTML全文浏览量:  1011
  • PDF下载量:  31
  • 被引次数: 0
出版历程
  • 收稿日期:  2019-05-28
  • 录用日期:  2020-05-10
  • 刊出日期:  2021-01-15

程序性坏死在心脑血管疾病及肿瘤发生中的作用及研究进展

    通讯作者: 高琴, bbmcgq@126.com
    作者简介: 刘星宇(1996-), 男, 本科生(现为浙江大学硕士研究生)
  • 1. 蚌埠医学院 生命科学学院, 安徽 蚌埠 233030
  • 2. 蚌埠医学院 临床医学院, 安徽 蚌埠 233030
  • 3. 蚌埠医学院 生理学教研室, 安徽 蚌埠 233030
基金项目:  国家级大学生创新创业项目 202010367061国家级大学生创新创业项目 202010367014
  • 程序性坏死(necroptosis)是继细胞凋亡、坏死和自噬后被新发现的一种新的细胞死亡方式,主要表现为典型的坏死样形态。但与坏死相比,其过程受到一系列蛋白的精确调控。经典的necroptosis需要由起始因子介导,随即形成RIP1-RIP3-MLKL死亡复合体,同时发现存在由RIP3-CaMKⅡ通路介导的新通路。Necroptosis与多种心脑血管疾病及肿瘤的发生有关,若能对其调控方式进行抑制或阻断可缓解相关疾病的发生,将为药品开发及临床治疗提供新思路。

    • 通常认为,细胞的死亡包括三种形式,即细胞凋亡、细胞坏死和细胞自噬。但近年来,随着生物医学领域的发展,一种新的细胞死亡方式被发现,即necroptosis。Necroptosis首次由DEGTEREV等[1]报道,他们通过研究肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)和Caspase抑制剂zVAD-fmk处理的包括U937细胞在内的多种细胞模型,发现Fas/TNFR受体家族在触发典型的凋亡通路的同时激活了非凋亡的死亡途径,并且筛选出一种可以阻碍这种坏死发生的小分子抑制剂。Necroptosis的特征介于细胞凋亡和细胞坏死之间:形态学上表现为具有凋亡和坏死的混合性特征,即细胞核凝聚、细胞膜丧失、线粒体肿胀等;细胞反应上表现为自噬清除细胞残骸。但在生化特征上,如DNA是否降解,DNA核小体间是否断裂等尚不明确[2]。Necroptosis通路的具体机制目前尚不明确,但研究[3]表明,其最主要的发生途径之一是“死亡受体-受体交互作用蛋白(RIPs)-线粒体-氧自由基通路”,该通路需要多种蛋白及因子参与。

    • RIPs是一类具有高度保守丝氨酸和苏氨酸激酶结构域的蛋白质家族,目前已发现的成员有7个,即RIP(RIP1)、RIP2(RICK/CARDIAK)、RIP3(RIPK3)、RIP4(DIK/PKK)、RIP5(SgK288)、RIP6(LRRK1)和RIP7(LRRK2)。这些RIPs家族成员有的介导激活转录因子,有的参与细胞死亡信号的转导。7种蛋白质最显著的共同特征都具有类似的激酶结构域(kinase domain,KD),其中RIP1~RIP5的KD都在靠近N端的位置。除此之外,RIP1还有一个C端的死亡结构域(death domain,DD)和包含在中间结构域(intermediate domain,ID)中的一个同源结构基序(homotypic interaction motif,RHIM)。RIP2有一个Caspase激活募集区。RIP3也具有RHIM,但缺少C端的DD和桥梁结构ID。RIP1和RIP3共同具有的RHIM具有极其重要的意义,在necroptosis通路中起关键作用。RIP4和RIP5有着共同的ID和C端锚定蛋白结构域。RIP4主要存在于角质细胞细胞质中,参与NF-κB通路的转导。RIP6和RIP7在结构上与其他家族蛋白差异较大,除去共有的KD外,还有许多特异性的结构,如富含亮氨酸的重复区域,但它们的作用尚不明确,可能与帕金森综合征有关联[4-6]

    • 已知的经典的necroptosis起始因子不止一种,暂不确定它们是否具有共同的下游信号通路。这类因子主要包括Toll样受体家族、模式识别受体和死亡受体(death receptor, DR)家族。其中DR家族主要有肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor, TNFR)、Fas蛋白和肿瘤坏死因子相关凋亡诱生配基(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)受体[7-8]。目前,针对TNF-α/TNFR诱导的通路研究较多。当TNF-α与其受体识别并结合,TNFR迅速活化,形成聚合体。TNFR可以与RIP1的DD部分直接结合,而Fas和TRAIL受体则需要借助Fas相关死亡结构域(FADD)来连接。此外,TNF受体相关结构域(tumor necrosis factor receptor- 1-associated death domain,TRADD)也通过DD部分与TNFR1结合,TRADD又可以募集FADD。多种死亡受体与RIP1结合形成了复合体Ⅰ(NecrosomeⅠ)。随后,胞质中的RIP3通过与RIP1共有的RHM与NecrosomeⅠ结合,使RIP1发生磷酸化,在刺激因子作用下RIP3的Thr231和Ser232位点也发生自磷酸化形成复合体Ⅱ(NecrosomeⅡ)。FADD可以募集Caspase-8,使其自我活化,促进凋亡的进行,同时还能降解RIP1和RIP3,抑制necroptosis的发生,诱导经典的外源性Caspase依赖性凋亡途径。当使用一些抑制剂,如zVAD-fmk来阻滞Caspase-8通路时[9],RIP1和RIP3则快速聚集,形成大量的NecrosomeⅡ。通过其KD部位的自磷酸化,一方面稳定复合体Ⅱ的结构,另一方面活化RIP3的功能。RIP3作用于一系列靶蛋白来促进细胞走向死亡。已经研究的比较广泛的糖原磷酸化酶、谷氨酸氨基连接酶和谷氨酸脱氢酶1等参与氧化呼吸链和三羧酸循环。RIP3能过度激活它们的功能,使其迅速产生高浓度的氧自由基,破坏内膜系统,引发细胞坏死[6, 10-12]

    • Necroptosis与多种临床疾病都可能有着潜在的联系。目前热门研究方向之一是肿瘤防治。RIP1可以通过参与RIP1-NF-κB/AP-1-VEGF-C信号通路来促进胆囊癌淋巴的转移。同时RIP1还可能促进了胆囊癌细胞株的增殖及侵袭。NF-κB和AP-1转录因子是RIP1激活VEGF-C基因启动子的调控开关。另有研究者评估了RIP1在乳腺癌癌组织和癌旁组织中的表达水平,发现癌组织中RIP1的表达明显高于癌旁组织,且癌组织中RIP1的表达与乳腺癌的分期、分级、有无淋巴结转移呈正相关,从而发现RIP1表达增高与乳腺癌恶性程度较高有关。该研究组还发现RIP1参与食管鳞癌的发生发展,可能起促进癌细胞增殖的作用。紫草素诱导RIP-1高表达可诱导胶质瘤细胞程序性坏死,通过抑制过程中产生的ROS能够明显抑制necroptosis的发生。若用奥沙利铂(L-OHP)直接作用于口腔癌细胞,细胞凋亡率较低,若用siRNA转染来沉默RIP1后, RIP1表达明显下降,细胞的凋亡率有所上升, 沉默RIP1并合用L-OHP进行刺激, 细胞的凋亡率明显高于单用L-OHP组,提示抑制RIP1的表达可以增强L-OHP诱导口腔癌细胞的凋亡[13-17]

    • Necroptosis另一极具前景的研究方向为心脑血管疾病。早期研究[18]表明,在Fas缺失的细胞突变体中,心肌梗死面积下降显著,过度表达的TNF-α或TRAF2可通过限制心肌缺血来减少由心肌缺血/再灌注引起的损伤。在小鼠中,RIP3的缺乏或CaMKⅡ的抑制对经缺血/再灌注或阿霉素处理过的心肌细胞程序性坏死或心脏衰竭有良好的保护作用。RIP3通过氧化磷酸化来激活CaMKⅡ,进而使线粒体膜通透性增强诱发坏死。RIP3-CaMKⅡ信号通路还同时参与心肌细胞的凋亡和炎症过程[19]。另有研究[20]通过利用Nec-1抑制RIP1-RIP3复合物的形成,对创伤失血性休克大鼠肝脏缺血再灌注损伤产生了保护作用。RIP1激酶(RIP1K)参与了体内短暂性大脑中动脉阻塞和体外氧糖剥夺再灌注诱导的星形胶质细胞增生以及胶质瘢痕的形成。通过Nec-1使RIP1K基因沉默可以抑制星形胶质细胞增生以及胶质瘢痕的形成,最终促进缺血性脑中风后期的神经功能的恢复[21]

    • 近年来,随着学界对necroptosis的认识不断加深,研究思路也不断开阔。在经典的necroptosis中除了RIP1、RIP3外还发现了一些其他的重要关键因子。Necrosome中存在着一个核心组分:混合系列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain-like,MLKL)。MLKL是RIP3的特异性底物,在细胞程序性坏死被启动后参与RIP3的磷酸化,即可激活necroptosis通路。另外,MLKL被磷酸化,暴露出其激酶结构域,使其从单体状态转变为多聚体状态。多聚的MLKL能够结合磷酸肌醇和心肌磷脂,从而由细胞质转移到细胞膜和各细胞器膜上。随后在这些膜结构中形成通透性孔道,破坏膜的完整性,引起细胞坏死。没有MLKL的参与,necrosome将会被抑制在前体阶段。MLKL的磷酸化是细胞程序性坏死通路中不可或缺步骤,但其缺陷对凋亡途径影响不明显[22]。另外,复合物中的组分之一包括一种线粒体蛋白磷酸酶PGAM5。当necrosome与PGAM5通过MLKL相连后,PGAM5被磷酸化而激活。活化的PGAM5再激活线粒体上动力相关蛋白1导致成串排列的线粒体发生线性断裂,这一现象在细胞坏死发生的早期起到了非常重要的作用[23-24]

      总之,经典的necroptosis是由一系列因子介导的,在Caspase-8受到抑制的条件下形成由RIP1、RIP3、MLKL、PGAM5等组成的复合体,来完成对细胞坏死诱导。但其破坏细胞并致使细胞坏死的具体机制尤其是下游信号通路尚不明确。而对与心血管疾病有关的RIP3-CaMKII通路介导的、不依赖于经典necrosome的程序性坏死的研究也刚刚起步,其具体机制尚不明确。对necroptosis研究的不断深入,进一步揭示其作用的分子机制,将为necroptosis相关的多种疾病的治疗提供新的药物靶点,为临床治疗提供新的思路。

参考文献 (24)

目录

    /

    返回文章
    返回