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肺癌是严重危害人类健康的疾病之一。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC进展较SCLC缓慢，是最常见的组织学类型，在肺癌病例中的比例超80%[1]，但其侵袭性高，早期发现率低，我国68%的肺癌病人确诊时已是晚期，失去手术治疗机会。对于晚期NSCLC病人，药物治疗是重要的方法，对于一线、二线治疗失败的中晚期NSCLC病人，现有的三线治疗手段缺乏。研究[2]证实，新生血管的生成，对肿瘤的生长、转移发挥着重要的作用，抗血管生成药物可以改变肿瘤生长的环境，抑制肿瘤血管的生成，从而起到抗肿瘤作用。目前在我国批准用于晚期NSCLC治疗的抗血管生成药物有血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼[3]。安罗替尼在2018年5月被中国食品监督管理局批准为难治性晚期NSCLC的第三线治疗方案[4]，是至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC病人可选择的方案，也是中国第一批批准作为NSCLC病人三线治疗方案的药物。本研究选取NSCLC病人资料进行回顾性分析，对安罗替尼治疗晚期NSCLC病人的疗效及安全性进行评价。现作报道。
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2018-2019年期间入住六安市人民医院行安罗替尼治疗的病人50例，其中有45例病人接受安罗替尼三线治疗，5例病人接受四线治疗；3例因不良反应停药，47例病人纳入本研究；男38例，女9例；年龄46~86岁，平均年龄(66.89±9.83)岁；吸烟22例，不吸烟25例；ECOG评分为0~1分22例，2~3分25例；病理类型：腺癌21例，鳞癌26例；分期：ⅢB期6例，Ⅳ期41例；基因检测(EGFR突变或ALK重排)：阳性4例，阴性21例，不详22例，阳性病人已接受相应靶向药物治疗且出现耐药；接受过贝伐珠单抗治疗病人9例，未接受病人38例。
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经细胞学或组织学确诊的晚期非小细胞肺癌；病人年龄≥18岁；ECOG评分为0~2分；预计生存时间≥3个月；至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC；至少有一个可测量病灶作为靶病灶(根据RECIST v1.1标准)；纳入的脑转移病人必须是接受治疗后病情稳定的，无明显颅脑压迫症状；纳入的病人相关实验室检查指标及心肺功能基本正常；签署知情同意书。
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同时接受除安罗替尼以外其他抗肿瘤治疗；化疗期间方案调整；无可测量病灶作为靶病灶；2个周期化疗后未行疗效评价的病人；肝肾功能、血常规、心电图等检查异常。
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本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。所有病人均接受口服安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司，生产批号：180809132、190318232、190606183)治疗，起始剂量根据病人具体情况指导为12 mg或10 mg或8 mg，连续服用2周，停药1周，3周为一个周期。治疗持续到疾病进展或病人不能耐受。如果病人不能耐受12 mg/d，可将剂量减至10 mg/d或8 mg/d，如仍不能耐受，则停止治疗。
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病人每2个周期评估一次疗效，本研究的主要研究终点是总生存时间(OS)，次要终点是疾病控制率(DCR)、无进展生存时间(PFS)及安全性。根据不良事件的发生对治疗的安全性进行评价，并按照国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版对不良事件进行分级。
根据实体瘤评价标准(RECIST1.1)[5]：完全缓解(CR)，所有靶病灶消失，任何病理性淋巴结(无论是否为目标病灶)的短轴值必须 < 10 mm；部分缓解(PR)，以基线状态总直径为参照，所有目标病灶直径的总和至少减少30%；病情进展(PD)，以最小病灶直径综合为参考(包括基线下病灶直径总和，假如其为最小值)，所有目标病灶直径总和至少增加20%，其总和的绝对值必须增加至少5 mm；病情稳定(SD)，以研究过程中最小病灶直径总和为参照，病灶缩小既不符合PR，病灶增加也不符合PD。
PFS：从服用安罗替尼的第一天到记录进展或因任何原因死亡的时间。OS：从使用安罗替尼治疗的第一天到死亡或最后随访的时间。
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采用Kaplan-Meier方法及Log-rank检验。
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47例病人中，PR 2例，SD 24例，PD 21例。客观缓解率(ORR)及DCR分别为4.26%(2/47)和55.32%(26/47)。中位OS(mOS)及中位PFS(mPFS)分别是8.6个月(95%CI 5.853~11.347)和4.8个月(95%CI 2.904~6.696)。PFS及OS在不同年龄、不同性别等临床特征之间差异均无统计学意义(见表 1~2)。
因素 n PFS 95%CI χ2 P 性别 男
女38
94.80
3.903.180~6.420
1.012~6.7880.17 >0.05 年龄/岁 < 60
≥6010
374.40
5.803.040~5.760
4.283~7.3171.35 >0.05 ECOG评分/分 0~1
2~322
254.80
5.902.958~6.642
3.396~8.4040.06 >0.05 吸烟情况 否
是25
224.80
5.802.490~7.110
3.927~7.6730.08 >0.05 分期 Ⅲ期
Ⅳ期6
415.80
4.804.307~7.293
2.950~6.6500.25 >0.05 病理类型 腺癌
鳞癌21
265.80
4.804.244~7.356
3.562~6.0381.04 >0.05 治疗类型 三线
四线42
55.80
4.404.269~7.331
—0.01 >0.05 基因突变 阴性 21 5.90 4.768~7.032 0.36 >0.05 阳性 4 3.90 — 不详 22 4.80 4.007~5.593 先前靶向治疗 否
是42
55.80
3.904.358~7.242
3.580~4.2200.07 >0.05 先前抗血管生成治疗 否
是38
95.90
4.404.788~7.012
3.990~4.8102.00 >0.05 表 1 病人PFS单变量分析
因素 n OS 95%CI χ2 P 性别 男
女38
97.80
8.605.188~10.412
5.853~11.3470.08 >0.05 年龄/岁 < 60
≥6010
378.60
8.605.655~11.545
5.853~11.3471.56 >0.05 ECOG评分/分 0~1
2~322
258.60
7.80—
5.853~11.3472.01 >0.05 吸烟情况 否
是25
2210.30
7.806.219~14.381
5.799~9.8010.04 >0.05 分期 Ⅲ期
Ⅳ期6
418.60
7.804.307~7.293
5.483~10.1170.11 >0.05 病理类型 腺癌
鳞癌21
266.80
5.804.244~7.356
3.562~6.0381.04 >0.05 治疗类型 三线
四线42
58.60
—5.821~11.374
—0.07 >0.05 基因突变 阴性 21 — — 阳性 4 5.90 — 4.13 >0.05 不详 22 7.00 5.853~11.347 先前靶向治疗 否
是42
58.60
—5.595~11.605
—0.05 >0.05 先前抗血管生成治疗 否
是38
98.60
7.006.083~11.117
—1.1 >0.05 表 2 病人OS单变量分析
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随访过程中对所有病人的不良反应进行评估。本研究中病人常见的不良反应分别有厌食(12.0%)、咯血(12.0%)、肝功能异常(8.0%)、手足综合征(8.0%)、高血压(4.0%)等。有3例病人因腹泻、手足综合征及血尿而停药(见表 3)。
不良反应 1~2级 3级 4级 合计 厌食 6(12.0) 0(0.0) 0(0.0) 6(12.0) 咯血 6(12.0) 0(0.0) 0(0.0) 6(12.0) 肝功能异常 4(8.0) 0(0.0) 0(0.0) 4(8.0) 手足综合征 3(6.0) 1(2.0) 0(0.0) 4(8.0) 高血压 2(4.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(4.0) 恶心、呕吐 2(4.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(4.0) 口腔黏膜炎 1(2.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0) 腹泻 1(2.0) 1(2.0) 0(0.0) 2(4.0) 蛋白尿 1(2.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0) 血尿 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0) 1(2.0) 促甲状腺激素升高 1(2.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0) 表 3 安罗替尼治疗后病人发生的主要不良事件[n；百分率(%)]
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本研究是关于安罗替尼治疗晚期NSCLC的有效性和安全性的研究，数据收集截至2020年2月，研究结果提示安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗是有效的，且耐受良好。
根据2015年中国癌症最新统计数据，肺癌的发病率和致死率均居首位[6]。对于晚期NSCLC病人，靶向治疗、免疫治疗和化疗可延长生存时间，并被推荐为晚期NSCLC的标准治疗[7-9]，但无论哪种治疗方式，病人对既往使用药物均会出现耐药反应，需调整药物。目前，对于二线耐药后的方案选择仍缺乏。安罗替尼作为一种抗血管生成药物，已经被推荐用于晚期肺癌三线及以上的治疗。
受体酪氨酸激酶的异常激活或构成性激活与多种肿瘤细胞的增殖、存活和转移有关[10]。血管内皮生长因子及受体在血管生成中起到重要作用，对肿瘤诱导的新生血管形成非常重要[11]。安罗替尼作为一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主用于抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体和成纤维细胞生长因子受体，该药对肿瘤血管生成和生长有广泛的抑制作用[12]，可用于晚期NSCLC三线及以上的治疗[13-16]。研究[17]显示，安罗替尼PFS优于安慰剂，明显延长了PFS。同样在关于安罗替尼的Ⅲ期实验(ALTER 0303)中显示安罗替尼组病人的OS为9.63个月，PFS 5.37个月，DCR 80.95%，ORR 9.18%，证明安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗有良好的耐受性，可以显著延长OS和PFS，是治疗晚期NSCLC的可行方案[18]。本研究中，mOS及mPFS分别是8.6个月和4.8个月，与这些研究结果相近。本研究老年病人(年龄≥60岁)居多，结果显示老年组的mOS及mPFS分别为8.6个月、5.8个月，老年病人对于安罗替尼的治疗同样获益。本研究的DCR及ORR分别是55.3%和4.3%，与同类研究相比较低，考虑可能与样本量少，病人年龄大、依从性较差等因素有关。
应用安罗替尼发生的主要不良反应是高血压、疲劳、促甲状腺激素升高、厌食、手足综合征等，本研究中主要发生的不良反应是厌食和咯血，但总体发生率低。在关于安罗替尼Ⅲ期实验不良反应的文章中较少提及血尿[19]，但本研究中有3例病人因不良反应停药，分别是腹泻、手足综合征及血尿，其中发生血尿病人为4级不良反应。
本研究的不足之处首先研究为回顾性分析，其次，在随访过程中会因病人主观性原因造成偏差，且研究的样本量较少。总之，安罗替尼作为推荐的晚期NSCLC三线及以上治疗，有效且可耐受，老年病人对于安罗替尼的治疗同样获益。在治疗过程中需全程管理，严密监测不良反应。
安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性评价
Evaluation of the efficacy and safety of amlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer
-
摘要:
目的探讨安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。 方法回顾性分析应用安罗替尼治疗的50例晚期NSCLC病人资料，其中有45例病人接受安罗替尼三线治疗，5例病人接受四线治疗。分析评估安罗替尼的疗效及安全性。 结果最终47例病人纳入研究，无完全缓解的病人，部分缓解2例（4.26%），病情稳定24例（51.06%），病情进展21例（44.68%）。客观缓解率及疾病控制率分别是4.26%和55.32%，中位总生存时间（mOS）及中位无进展生存时间（mPFS）分别是8.6个月（95%CI 5.853~11.347）和4.8个月（95%CI 2.904~6.696）；≥60岁病人mOS及mPFS分别为8.6个月（95%CI 5.853~11.347）、5.8个月（95%CI 4.283~7.317）。使用安罗替尼发生的不良反应基本可耐受，发生率较高的不良反应为厌食、咯血、肝功能异常、手足综合征、高血压。 结论安罗替尼作为晚期NSCLC病人三线及以上治疗是可行的方案。 -
关键词:
- 非小细胞肺癌 /
- 安罗替尼 /
- 受体酪氨酸激酶抑制剂
Abstract:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of anlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). MethodsThe clinical data of 50 advanced NSCLC patients treated with anlotinib were retrospectively analyzed.Forty-five patients were treated with anrotinib of third-line drug, and 5 patients were treated with fourth-line drug.The efficacy and safety of anlotinib were analyzed. ResultsForty-seven patients were investigated, and the complete response in 0 case, partial response in 2 cases(4.26%), stable disease in 24 cases(51.06%) and disease progression in 21 cases(44.68%) were found.The objective response rate(ORR) and disease control rate(DCR) were 4.3% and 55.3%, respectively.The median overall survival(mOS) and median progression-free survival(mPFS) were 8.6 months(95%CI 5.853-11.347) and 4.8 months(95%CI 2.904-6.696), respectively.The mOS and mPFS in elderly patients(≥ 60 years old) were 8.6 months(95%CI 5.853-11.347) and 5.8 months(95%CI 4.283-7.317), respectively.The adverse reactions caused by the use of amlotinib were basically tolerable, and the high incidence rate of adverse reactions included anorexia, hemoptysis, abnormal liver function, hand-foot syndrome and hypertension. ConclusionsAnlotinib is a viable option for third-line and above in patients with advanced NSCLC -
表 1 病人PFS单变量分析
因素 n PFS 95%CI χ2 P 性别 男
女38
94.80
3.903.180~6.420
1.012~6.7880.17 >0.05 年龄/岁 < 60
≥6010
374.40
5.803.040~5.760
4.283~7.3171.35 >0.05 ECOG评分/分 0~1
2~322
254.80
5.902.958~6.642
3.396~8.4040.06 >0.05 吸烟情况 否
是25
224.80
5.802.490~7.110
3.927~7.6730.08 >0.05 分期 Ⅲ期
Ⅳ期6
415.80
4.804.307~7.293
2.950~6.6500.25 >0.05 病理类型 腺癌
鳞癌21
265.80
4.804.244~7.356
3.562~6.0381.04 >0.05 治疗类型 三线
四线42
55.80
4.404.269~7.331
—0.01 >0.05 基因突变 阴性 21 5.90 4.768~7.032 0.36 >0.05 阳性 4 3.90 — 不详 22 4.80 4.007~5.593 先前靶向治疗 否
是42
55.80
3.904.358~7.242
3.580~4.2200.07 >0.05 先前抗血管生成治疗 否
是38
95.90
4.404.788~7.012
3.990~4.8102.00 >0.05 
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表 2 病人OS单变量分析
因素 n OS 95%CI χ2 P 性别 男
女38
97.80
8.605.188~10.412
5.853~11.3470.08 >0.05 年龄/岁 < 60
≥6010
378.60
8.605.655~11.545
5.853~11.3471.56 >0.05 ECOG评分/分 0~1
2~322
258.60
7.80—
5.853~11.3472.01 >0.05 吸烟情况 否
是25
2210.30
7.806.219~14.381
5.799~9.8010.04 >0.05 分期 Ⅲ期
Ⅳ期6
418.60
7.804.307~7.293
5.483~10.1170.11 >0.05 病理类型 腺癌
鳞癌21
266.80
5.804.244~7.356
3.562~6.0381.04 >0.05 治疗类型 三线
四线42
58.60
—5.821~11.374
—0.07 >0.05 基因突变 阴性 21 — — 阳性 4 5.90 — 4.13 >0.05 不详 22 7.00 5.853~11.347 先前靶向治疗 否
是42
58.60
—5.595~11.605
—0.05 >0.05 先前抗血管生成治疗 否
是38
98.60
7.006.083~11.117
—1.1 >0.05
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表 3 安罗替尼治疗后病人发生的主要不良事件[n；百分率(%)]
不良反应 1~2级 3级 4级 合计 厌食 6(12.0) 0(0.0) 0(0.0) 6(12.0) 咯血 6(12.0) 0(0.0) 0(0.0) 6(12.0) 肝功能异常 4(8.0) 0(0.0) 0(0.0) 4(8.0) 手足综合征 3(6.0) 1(2.0) 0(0.0) 4(8.0) 高血压 2(4.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(4.0) 恶心、呕吐 2(4.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(4.0) 口腔黏膜炎 1(2.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0) 腹泻 1(2.0) 1(2.0) 0(0.0) 2(4.0) 蛋白尿 1(2.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0) 血尿 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0) 1(2.0) 促甲状腺激素升高 1(2.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(2.0)
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