SASH1基因是1998年由NAGASE等^[1]从人脑cDNA库中克隆得到，命名为KIAA0790。采用RT-PCR、ELISA等方法检测发现SASH1基因在正常组织中均有中、高度表达，以心脏、脑、肺、卵巢和肾脏中表达最高。2003年，ZELLER等^[2]通过杂合性缺失和电子表达谱分析确认在染色体6q23-q25区段存在SASH1基因，在乳腺癌组织中呈现显著低表达，并通过表达序列标签(expressed sequence tag，EST)序列拼接获得了该基因的cDNA序列，全长7 709 bp，定位于6q24.3，由20个外显子组成，编码1 247个氨基酸，相对分子质量约140 000。对SASH1蛋白的结构分析表明其中包含1个SH3和2个SAM结构域^[2]。蛋白的SH3结构域能识别富含脯氨酸等疏水残基的蛋白质并与之结合，从而影响蛋白之间的相互作用；SAM结构域存在于很多蛋白中，通过形成同源或异源聚合物，其主要功能是结合RNA，定位于细胞核。这两个重要的结构域通常存在于信号分子、接头蛋白和支架蛋白中^[3-4]。采用Northern blotting方法分析发现SASH1基因有2个转录本(4.4 kb和7.5 kb)，其中4.4 kb的转录本在人体组织中普遍存在，在肺、胎盘、脾脏和胸腺有较高丰度表达；7.5 kb的转录本在各种组织中呈现低丰度表达，而脑组织中只有4.4 kb的转录本^[2]。DAUPHINEE等^[5]证实SASH1 mRNA在C57BL/6小鼠的各种组织中广泛表达，在微血管内皮细胞中表达最高。

通过电子Northern blotting和RT-PCR分析，ZELLER等^[2]发现在大多数原发性乳腺癌组织和乳腺癌细胞系中SASH1表达显著降低。与正常乳腺组织中的SASH1表达相比，74%的乳腺癌组织中该基因表达减少。由于在SASH1基因编码区没有发现与原发性乳腺癌相关的突变，推测SASH1基因启动子的甲基化可能是导致SASH1表达降低或缺失的原因^[2]，该研究首次指出SASH1是一个抑癌基因。

SASH1蛋白隶属于SLY家族成员，该蛋白家族成员中还包括SAMSN1和SASH3。SAMSN1主要作用于B细胞的激活^[6]，而SASH3主要参与机体的特异性免疫反应^[7]。SASH1虽是SLY家族成员，但在成熟的淋巴细胞中却基本无表达，提示其可能在免疫系统之外的细胞中发挥作用。作为一个抑癌基因，SASH1在乳腺癌、肺癌和甲状腺癌等恶性肿瘤中表达降低，与肿瘤的增殖、迁移和浸润密切相关。临床病理特征的相关性分析也发现SASH1可以作为预测多种肿瘤病人预后的一个独立标志物。

ZHOU等^[8]通过Western blotting方法检测了8例新鲜的胃癌组织和相应的胃黏膜组织中SASH1蛋白水平的表达，发现SASH1在肿瘤组织中表达减少，且不利于病人生存。XIE等^[9]通过对SASH1表达与宫颈癌病人的临床病理特征及预后关系进行比较，发现SASH1在宫颈癌组织中表达显著低于正常组织，且与宫颈癌的FIGO分期、淋巴结转移、肿瘤分化程度等具有显著相关性。通过Kaplan-Meier生存曲线分析发现，低表达SASH1的病人总生存率较差。REN等^[10]报道过表达SASH1可抑制卵巢癌细胞SKOV3的增殖和迁移，并促进其凋亡。此外，SASH1在皮肤癌^[11-12]、肺癌^[13]、肝癌^[14]、骨肉瘤^[15]、结肠癌^[16-17]、黑素瘤^[18]等肿瘤中均发现有类似报道。这些研究表明SASH1在肿瘤组织中表达减少，与肿瘤细胞的增殖和转移特性均相关。

胶质瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，YANG等^[19]发现多种胶质瘤细胞系中SASH1表达下降，而在人胶质瘤细胞U251中重新表达SASH1基因，结果显示胶质瘤细胞的活性、增殖和侵袭能力都明显下降，细胞的凋亡增加。YANG等^[20]根据WHO关于中枢神经系统肿瘤的病理分级标准，将121例胶质瘤组织进行分类，与30例非胶质瘤脑组织进行比较，发现SASH1的表达与胶质瘤的分级呈负相关关系。胶质瘤中SASH1蛋白表达显著低于非胶质瘤组织，在高级别(Ⅲ~Ⅳ级)胶质瘤组织中下降了74%，在低级别(Ⅰ~Ⅱ级)胶质瘤组织中下降了60%，生存曲线分析发现SASH1的表达水平与胶质瘤病人术后的生存时间呈显著的正相关关系。

DAUPHINEE等^[5]最初报道SASH1作为Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)信号转导复合物的组装者，认为SASH1是一个大型支架蛋白，可以募集多个TLR4信号途径下游蛋白分子，通过结合TAK1与IKK复合物(IKKα、IKKβ及IKKγ)发生相互作用，进而激活NF-κB信号通路。此外，SASH1还可以调控TAK1泛素化，激活下游的MAPK/JNK1/p38通路。该研究表明SASH1作为一种新的调控蛋白，通过在TRAF6周围形成复合物，调节TLR4信号通路。

ZONG等^[21]发现SASH1可通过抑制PI3K/AKT信号通路抑制胃癌细胞中转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的上皮间质转化。SUN等^[22]在甲状腺癌研究中也发现，SASH1通过抑制PI3K/AKT信号通路降低了甲状腺肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。

研究^[14]显示, 在6周龄的C57BL/6雄性小鼠的原位异种移植肿瘤模型中，SASH1通过PI3K/AKT信号通路与Shh-Gli1信号通路的相互作用，从而抑制肿瘤的增殖。ZHOU等^[23]在对黑素瘤细胞迁移机制的研究中发现，SASH1的缺失增强了Gαs和IQGAP1的结合能力，降低E-cadherin的表达，从而引起黑素瘤细胞的迁移。近年来的研究^[24]发现SASH1可通过结合MAP2K2，引起p53-POMC-MC1R信号级联反应，提高ERK1/2和CREB的磷酸化水平，从而调控黑色素的生成。SASH1的缺失导致p53/POMC/Gαs/SASH1信号通路调节的正反馈^[25]，引起病理性色素沉着症。

MARTINI等^[26]首次揭示了SASH1在肿瘤转移中的作用是通过调控癌细胞的黏附和迁移行为进行的，活细胞摄像实验证实，融合表达SASH1的绿色荧光蛋白在上皮细胞的胞质和核中都有分布，富集在细胞的片状伪足和膜皱褶中，与微丝骨架共定位。在HeLa细胞过表达SASH1能显著抑制细胞迁移。在HEK293细胞中过表达SASH1，增强了细胞对纤连蛋白和层粘连蛋白的黏附能力，而在结肠癌细胞与直肠癌细胞中干扰SASH1的表达能显著降低细胞黏附。同时ZHOU等^[23]通过体内和体外实验发现，SASH1的缺失增加黑素瘤细胞的迁移，干扰SASH1可增强A375细胞的迁移和侵袭。CHEN等^[27]在宫颈癌细胞中过表达SASH1基因细胞的增殖和迁移受到明显抑制，并观察到MMP-2和MMP-9的表达显著降低。本课题组曾在胶质瘤荷瘤小鼠体内过表达SASH1病毒，也显示出显著抑制肿瘤生长作用^[28]。

随着近年来对SASH1研究取得的进展，显示该基因是一个抑癌基因，在人多种肿瘤中表达呈现显著的下降或缺失，当重新表达该基因时则能显著抑制肿瘤细胞的生长、增殖和迁移。提示SASH1基因是一个具有临床应用前景的治疗靶标。然而，SASH1是一个支架蛋白，分子量较大，具有SH3和SAM两个结构域，在细胞质和细胞核中均有分布，可以在细胞中募集众多的信号分子蛋白。靶向SASH1基因的过表达可能涉及细胞内多个信号通路，因此需要进一步对SASH1基因的时空表达特点进行深入研究。同时对正常组织中SASH1表达调控的分子机制进行研究，以寻找肿瘤进程中SASH1表达丢失的调节因素。当然，SASH1基因表达的调节可能发生在转录水平、转录后调控甚至翻译后修饰等多个环节，而且肿瘤的发生是一个涉及许多基因作用的复杂事件，SASH1基因在不同肿瘤发生和发展中的作用是否相同，亦或存在组织特异性，尚需进一步的研究。