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2型糖尿病(T2DM)是目前内分泌代谢领域的常见病。预计到2045年，超过7亿人可能患有糖尿病[1]。然而，探索其发病机制，并寻找有效的诊断及治疗方案，仍然是目前学术界的主要难题。Nesfatin-1是一种饱食分子，参与能量调节[2]。研究表明，Nesfatin-1除能抑制食欲外，还能改善外周组织胰岛素敏感性[3]，增加胰岛素分泌[4-5]。减少白色脂肪分布[6-7]，然而Nesfatin-1与T2DM的关系至今尚不明确。本研究旨在通过观察不同糖耐量状态的病人血清中Nesfatin-1的水平差异，初步探讨血清Nesfatin-1水平与T2DM之间的关联。为临床诊断提供更为早期的生物学指标，并为T2DM及其慢性并发症的治疗提供更好的靶点。
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选择2016年6月至2018年5月在我院内分泌科门诊新诊断的血糖异常者作为研究对象。纳入标准：(1)初次发现血糖异常；(2)自愿参加本研究，签署知情同意书；(3)诊断参照WHO于1999年制定的糖尿病诊断标准[1]。排除标准：(1)运动员、重量及力量训练者；(2)怀孕、哺乳者；(3)合并心脑血管疾病者；(4)肝肾功能不全者；(5)有反复发作的胰腺炎或胰腺手术病史者；(6)近3个月接受过糖皮质激素治疗者；(7)合并严重感染者；(8)有自身免疫性疾病者；(9)恶性肿瘤病人。根据口服葡萄糖耐量试验分为糖尿病前期(PreDM)组包括空腹血糖受损(IGT)及糖耐量异常(IFG)60例、T2DM组60例。并选择同期体检健康人员52名作为健康对照组。
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所有研究对象均测量身高、体质量、腰围、臀围，计算腰臀比(WHR)、体质量指数(BMI)。并均于禁食8~12 h后, 清晨抽取肘静脉血5 mL，采用放射免疫法测定空腹胰岛素(FIns)水平、日立7080型全自动生化仪测定空腹血糖(FPG)、高效液相色谱法测糖化血红蛋白(HbA1c)。另采集清晨空腹静脉血5 mL, 于4 000 r/min离心机中离心10 min, 留取血清, 剔除溶血标本, -80 ℃冰箱保存, ELISA法测定血清中Nesfatin-1，试剂盒采购于德国RayBiotech公司。所有操作均严格按照说明书进行。胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=[20×FIns(μU/mL)]/[FPG(mmol/L)-3.5]。
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采用χ2检验、方差分析和q检验、Pearson相关性分析和多重线性回归分析。
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各组间的性别构成比差异无统计学意义(P>0.05)，健康对照组和T2DM组年龄均大于PreDM组，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
指标 健康对照组(n=52) PreDM组(n=60) T2DM组(n=60) F P MS组内 年龄/岁 59.32±10.95 50.63±11.61** 61.29±12.18△△ 14.14 < 0.01 135.033 男[n; 百分数(%)] 27(51.9) 31(51.7) 32(53.3) 0.38# >0.05 — WHR 0.77±0.38 0.83±0.59 0.91±0.52 1.07 >0.05 0.259 BMI/(kg/m2) 22.10±2.47 23.56±2.59** 25.41±3.27**△△ 19.52 < 0.01 7.916 FPG/(mmol/L) 4.90±0.61 6.08±0.66** 9.75±1.33**△△ 416.06 < 0.01 0.882 FIns(mIU/L) 4.67±1.20 6.03±1.89** 5.65±1.26** 12.07 < 0.01 2.236 HOMA-β/% 80.49±38.02 48.80±17.08** 18.85±5.60**△△ 96.46 < 0.01 549.016 HbA1c/% 5.14±0.74 6.86±2.20** 9.40±2.00**△△ 79.64 < 0.01 3.251 Nesfatin-1/(ng/mL) 1.26±0.46 1.60±0.63** 0.95±0.26**△△ 28.06 < 0.01 0.226 q检验：与健康对照组比较**P < 0.01；与PreDM组比较△△P < 0.01。#示χ2值 表 1 各指标在健康对照组、PreDM组及T2DM组中的比较
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与健康对照组比较，PreDM组BMI、FPG、FIns、Nesfatin-1、HbA1c升高，HOMA-β下降，T2DM组BMI、FPG、FIns、HbA1c升高，HOMA-β、Nesfatin-1下降，差异均有统计学意义(P < 0.01)；与PreDM组比较，T2DM组BMI、FPG、HbA1c升高，HOMA-β、Nesfatin-1、FIns下降，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
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所有受试者血清Nesfatin-1与WHR、BMI、FIns、HOMA-β呈正相关，与FPG呈负相关(P < 0.05~P < 0.01)，与HbA1c无相关性(P>0.05)(见表 2)。
指标 WHR BMI FPG FIns HbA1c HOMA-β r 0.188 0.345 -0.218 0.489 0.082 0.163 P < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.05 表 2 Nesfatin-1与其余各指标的相关性分析
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以FPG作为因变量，BMI、WHR、FIns、Nesfatin-1作为自变量进行多重线性回归分析，结果显示，FPG值随着BMI、WHR、FIns值升高而增高，随着Nesfatin-1值的升高而降低(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
变量 B SE B′ t P 常量 -11.036 1.026 — 10.75 < 0.01 WHR 20.184 1.539 0.694 13.12 < 0.01 BMI 0.106 0.041 0.145 2.61 < 0.05 FIns 0.186 0.073 0.130 2.54 < 0.05 Nesfatin_1 -1.930 0.201 -0.463 9.61 < 0.01 表 3 FPG与BMI、WHR、FIns、Nesfatin-1多重线性回归分析
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T2DM在世界范围内以惊人的速度增长，已成为全球主要的健康问题[8]。BMI是肥胖的预测因子，而肥胖又是糖代谢异常的危险因素。流行病学研究[9]显示，肥胖的程度与T2DM的发病有关。本研究证实，随着血糖的不断恶化，BMI、HbA1c%呈逐渐升高趋势，HOMA-β呈逐步下降趋势，且组间比较差异均有统计学意义，符合血糖代谢异常、糖尿病的代谢性改变规律。
Nesfatin-1最初是2006年由日本科学家OH-I等[10]在大鼠的下丘脑中发现。研究[11-12]显示，Nesfatin-1在胰腺、胃肠、脂肪、心血管等外周组织中也有表达，且在糖代谢中起着重要作用。
动物实验显示Nesfatin-1可改善葡萄糖代谢。如YANG等[13]发现脑室内注射Nesfatin-1，抑制糖异生和外周葡萄糖摄取；NAKATA等[4]发现Nesfatin-1增加Ca2+内流，促进胰岛素释放；LI等[14]发现外周注射Nesfatin-1可增加蛋白激酶B磷酸化和葡萄糖转运蛋白4膜转位，改善胰岛素抵抗。
在人类，Nesfatin-1与T2DM之间的关系尚不完全明确。LIU等[15]的研究提示，T2DM病人血清Nesfatin-1水平较健康人降低。而ZHANG等[16]对新诊断的T2DM病人的研究却认为T2DM病人血清Nesfatin-1水平明显高于正常对照组，且与BMI、HOMA-IR、FPG呈显著负相关。由此可见，目前的研究中，Nesfatin-1在T2DM病人的血清水平高低结果不一，且与BMI、HOMA-IR的相关性分析结果也不一致。本研究发现，与健康对照组比较，PreDM组血清Nesfatin-1水平明显上升；而T2DM组较健康对照组血清Nesfatin-1水平明显下降。在所有的受试者中，Nesfatin-1与BMI、WHR、FIns、HOMA-β呈显著正相关，与FPG呈显著负相关。
从上述Nesfatin-1的变化趋势发现，Nesfatin-1在血糖升高的早期出现了一过性升高，同时，FIns与Nesfatin-1有相同的变化规律，也呈现出先升高后降低的变化趋势，推测Nesfatin-1、FIns水平的一过性升高可能是机体对于血糖升高而表现出的代偿性机制。当血糖水平继续恶化，这种保护作用进入失代偿，从而在糖尿病组，Nesfatin-1、FIns水平出现了显著下降，Nesfatin-1水平下降可能在T2DM的发生中起着重要作用。RIVA等[17]研究发现，Nesfatin-1的前体蛋白NUCB2在T2DM病人胰岛β细胞中的表达显著下降，NUCB2 mRNA的表达与胰岛素分泌能力呈显著正相关。这与本研究中Nesfatin-1与HOMA-β正相关、T2DM组Nesfatin-1水平明显下降的结果一致。以此结果推断，正是由于处于不同病情阶段的病人Nesfatin-1表现出高低不一的水平，从而导致了之前对于Nesfatin-1的研究得到了不一致的结果。
进一步行多重线性回归分析亦证实，Nesfatin-1为影响FPG的因素之一。其原因可能与Nesfatin-1能促进胰岛素分泌及改善外周组织的胰岛素敏感性有关。CHEN等[18]的临床试验发现，沙格列汀能上调Nesfatin-1的分泌，改善T2DM病人的胰岛素抵抗和代谢状况，并且认为沙格列汀除了通过抑制胰高血糖素样肽-1的降解来降糖外，还可能通过上调Nesfatin-1的分泌发挥基础作用。
总之，血清Nesfatin-1是影响血糖代谢的因素之一，其水平在糖尿病前期呈代偿性升高，进入糖尿病阶段后Nesfatin-1水平的下降很有可能参与了T2DM的发生发展，有可能成为T2DM早期诊断指标和治疗的新策略，但具体机制有待进一步研究。
Nesfatin-1在不同糖耐量病人血清中的水平差异分析
Variation analysis of the serum levels of Nesfatin-1 in patients with different glucose tolerance
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摘要:
目的分析Nesfatin-1在不同糖耐量病人血清中的差异，探讨Nesfatin-1与2型糖尿病(T2DM)发生发展的关系。 方法选取糖尿病前期(PreDM)组包括空腹血糖受损(IFG)组及糖耐量异常(IGT)60例、T2DM组60例，另择同期体检健康者52名作为健康对照组，测定受试者体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、Nesfatin-1。 结果与健康对照组比较，PreDM组BMI、FPG、FIns、Nesfatin-1、HbA1c升高，HOMA-β下降，T2DM组BMI、FPG、FIns、HbA1c升高，HOMA-β、Nesfatin-1下降，差异均有统计学意义(P < 0.01)。与PreDM组比较，T2DM组BMI、FPG、HbA1c升高，HOMA-β、Nesfatin-1、FIns下降，差异均有统计学意义(P < 0.01)。Nesfatin-1与WHR、BMI、FIns、HOMA-β呈正相关，与FPG呈负相关(P < 0.05~P < 0.01)。多重线性回归分析显示，FPG值随着BMI、WHR、FIns值升高而增高，随着Nesfatin-1值升高而降低(P < 0.05~P < 0.01)。 结论血清Nesfatin-1是影响糖代谢的因素之一。Nesfatin-1水平的下降很有可能参与了T2DM的发生发展。 -
关键词:
- 糖尿病, 2型 /
- 糖尿病前期 /
- Nesfatin-1 /
- 糖耐量
Abstract:ObjectiveTo analyze the difference of the serum levels of Nesfatin-1 in patients with different glucose tolerance, and explore the relationship between Nesfatin-1 level and occurrence, development of type 2 diabetes mellitus(T2DM). MethodsSixty pateints with impaired fasting glucose(IFG) and impaired glucose tolerance(IGT), 60 patients with T2DM and 52 health examinees at the same time were divided into the prediabetes group(PreDM), T2DM group and healthy control group, respectively.The body mass index(BMI), waist hip ratio(WHR), fasting plasma glucose(FPG), fasting insulin(FIns), glycosylated hemoglobin(HbA1c), islet β-cell function index(HOMA-β) and Nesfatin-1 were detected in three groups. ResultsCompared with the healthy control group, the BMI, FPG, FIns, Nesfatin-1 and HbA1c increased significantly, the HOMA-β decreased significantly in PreDM group, and the differences of which were statistically significant between two groups(P < 0.01).Compared with the healthy control group, the BMI, FPG, FIns and HbA1c increased significantly, and the HOMA-β and the Nesfatin-1 decreased significantly in T2DM group, and the differences of which were statistically significant between two groups(P < 0.01).Compared with the PreDM group, the BMI, FPG and HbA1c increased significantly, the HOMA-β, Nesfatin-1 and FIns decreased significantly in T2DM group, and the differences of which were statistically significant between two groups(P < 0.01).The Nesfatin-1 was positively correlated with the WHR, BMI, FIns and HOMA-β, and negatively correlated with the FPG(P < 0.05 to P < 0.01).The results of multiple linear regression analysis showed that the FPG increased with the increasing of BMI, WHR and FIns, and decreased with the increasing of Nesfatin-1(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsThe serum Nesfatin-1 is one of the factors affecting glucose metabolism.The decrease of Nesfatin-1 level is likely to be involved in the occurrence and development of T2DM. -
Key words:
- diabetes mellitus, type 2 /
- prediabetes /
- Nesfatin-1 /
- glucose tolerance
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表 1 各指标在健康对照组、PreDM组及T2DM组中的比较
指标 健康对照组(n=52) PreDM组(n=60) T2DM组(n=60) F P MS组内 年龄/岁 59.32±10.95 50.63±11.61** 61.29±12.18△△ 14.14 < 0.01 135.033 男[n; 百分数(%)] 27(51.9) 31(51.7) 32(53.3) 0.38# >0.05 — WHR 0.77±0.38 0.83±0.59 0.91±0.52 1.07 >0.05 0.259 BMI/(kg/m2) 22.10±2.47 23.56±2.59** 25.41±3.27**△△ 19.52 < 0.01 7.916 FPG/(mmol/L) 4.90±0.61 6.08±0.66** 9.75±1.33**△△ 416.06 < 0.01 0.882 FIns(mIU/L) 4.67±1.20 6.03±1.89** 5.65±1.26** 12.07 < 0.01 2.236 HOMA-β/% 80.49±38.02 48.80±17.08** 18.85±5.60**△△ 96.46 < 0.01 549.016 HbA1c/% 5.14±0.74 6.86±2.20** 9.40±2.00**△△ 79.64 < 0.01 3.251 Nesfatin-1/(ng/mL) 1.26±0.46 1.60±0.63** 0.95±0.26**△△ 28.06 < 0.01 0.226 q检验：与健康对照组比较**P < 0.01；与PreDM组比较△△P < 0.01。#示χ2值 
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表 2 Nesfatin-1与其余各指标的相关性分析
指标 WHR BMI FPG FIns HbA1c HOMA-β r 0.188 0.345 -0.218 0.489 0.082 0.163 P < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.05
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表 3 FPG与BMI、WHR、FIns、Nesfatin-1多重线性回归分析
变量 B SE B′ t P 常量 -11.036 1.026 — 10.75 < 0.01 WHR 20.184 1.539 0.694 13.12 < 0.01 BMI 0.106 0.041 0.145 2.61 < 0.05 FIns 0.186 0.073 0.130 2.54 < 0.05 Nesfatin_1 -1.930 0.201 -0.463 9.61 < 0.01
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