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B细胞易位基因1在非小细胞肺癌中的表达及与预后的关系

王霞 姜润学 王会志

引用本文:
Citation:

B细胞易位基因1在非小细胞肺癌中的表达及与预后的关系

    作者简介: 王霞(1980-), 女, 副主任医师
    通讯作者: 姜润学, tangshanwann@163.com
  • 基金项目:

    河北省科技计划项目 182777136

  • 中图分类号: R734.2

Expression of BTG1 in non-small cell lung cancer and its relationship with prognosis

    Corresponding author: JIANG Run-xue, tangshanwann@163.com ;
  • CLC number: R734.2

  • 摘要: 目的探讨B细胞易位基因1(BTG1)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达情况及与预后的相关性。方法采用免疫组织化学法检测不同临床病理参数NSCLC病人BTG1蛋白表达水平,绘制生存曲线分析BTG1与病人5年生存率之间的关系。结果NSCLC组织中BTG1蛋白的阳性表达率为38.4%,BTG1蛋白表达阳性组与阴性组淋巴结转移率、病理分期、组织学分级差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01);BTG1表达阳性组5年生存率高于阴性组(P < 0.05);BTG1阳性与阴性病人生存曲线的差异有统计学意义(P < 0.05)。结论检测BTG1的表达情况对判断NSCLC的预后存在一定的参考价值,BTG1阳性病人预后较好。
  • 图 1  NSCLC病人生存曲线

    表 1  BTG1表达与NSCLC病人临床病理参数之间关系[n; 百分率(%)]

    参数 n BTG1蛋白表达情况 χ2 P
    阴性 阳性
    性别
      男 40 24(60.0) 16(40.0) 0.10 >0.05
      女 33 21(63.6) 12(36.4)
    年龄/岁
      ≤60 50 32(64.0) 18(36.0) 0.37 >0.05
      >60 23 13(56.5) 10(43.5)
    病理类型
      鳞癌 24 17(70.8) 7(29.2) 1.27 >0.05
      腺癌 49 28(57.1) 21(42.9)
    肿瘤直径/cm
      ≤3 29 17(58.6) 12(41.4) 0.19 >0.05
      >3 44 28(63.6) 16(36.4)
    淋巴结转移
      N0 27 12(44.4) 15(55.6) 5.36 < 0.05
      N+ 46 33(71.7) 13(28.3)
    分期
      Ⅰ~Ⅱ 31 15(48.4) 16(51.6) 4.01 < 0.05
      Ⅲ 42 30(71.4) 12(28.6)
    组织学分级
      Ⅰ 26 10(38.5) 16(61.5) 9.18 < 0.01
      Ⅱ~Ⅲ 47 35(74.5) 12(25.5)
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    表 2  BTG1表达与NSCLC病人5年生存之间关系[n; 百分率(%)]

    BTG1表达 n 死亡 生存 χ2 P
    阴性 45 37(82.2) 8(17.8)
    阳性 28 16(57.1) 12(42.9) 5.46 < 0.05
    合计 73 53(72.6) 20(27.4)
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-10-13
  • 录用日期:  2020-01-14
  • 刊出日期:  2021-12-15

B细胞易位基因1在非小细胞肺癌中的表达及与预后的关系

    通讯作者: 姜润学, tangshanwann@163.com
    作者简介: 王霞(1980-), 女, 副主任医师
  • 1. 河北省唐山弘慈医院 肿瘤科, 河北 唐山 063009
  • 2. 河北省唐山市人民医院 肿瘤科, 063000
基金项目:  河北省科技计划项目 182777136

摘要: 目的探讨B细胞易位基因1(BTG1)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达情况及与预后的相关性。方法采用免疫组织化学法检测不同临床病理参数NSCLC病人BTG1蛋白表达水平,绘制生存曲线分析BTG1与病人5年生存率之间的关系。结果NSCLC组织中BTG1蛋白的阳性表达率为38.4%,BTG1蛋白表达阳性组与阴性组淋巴结转移率、病理分期、组织学分级差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01);BTG1表达阳性组5年生存率高于阴性组(P < 0.05);BTG1阳性与阴性病人生存曲线的差异有统计学意义(P < 0.05)。结论检测BTG1的表达情况对判断NSCLC的预后存在一定的参考价值,BTG1阳性病人预后较好。

English Abstract

  • 肺癌为高发病率、高致死率的恶性肿瘤,严重威胁着人类健康,在我国每年新检出病人人数约占世界总检出病人数的1/2[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占据所有肺癌病理类型的主导地位,近年来随着分子生物学的飞速发展,NSCLC的分子靶向治疗领域得到极大的推进,新型靶向药物不断涌现,但当前对NSCLC发生发展分子机制仍不完全清楚,有待我们进一步的研究,寻找新的基因治疗靶点、判断及影响预后的分子标志物有着重要意义。B细胞易位基因1(B-cell translocation gene 1, BTG1)是BTG/TOB基因家族之一,参与调控细胞周期进程,是新型肿瘤抑制基因[2-3]。在本实验中,我们应用免疫组织化学法检测NSCLC中BTG1的表达,旨在探讨NSCLC预后与BTG1表达之间的关系。现作报道。

    • 选择2012年6-12月,在我院行手术切除的73例NSCLC病人资料进行本项研究。纳入病例均由病理学确诊为NSCLC,随访和临床资料完整,在手术前未施行化疗、放疗,其中,男40例,女33例;年龄38~74岁,中位年龄59岁。待术后即从标本肿瘤组织取材,用4%甲醛固定后再应用石蜡包埋,拟行免疫组织化学检测。依据2017年国际抗癌联盟(UICC)颁布第八版肺癌分期,Ⅰ+Ⅱ期31例,Ⅲ期42例;肺癌组织学分级Ⅰ级26例,Ⅱ+Ⅲ级47例。术后以电话、门诊复诊和再次住院治疗相结合方式随访病人≥5年或至病人死亡。

    • DAB显色试剂盒与SP免疫组织化学染色试剂盒均购买来自北京中杉金桥生物公司。

    • 制作4 μm标本石蜡切片,将其脱蜡至水,内源性过氧化物酶由3%过氧化氢阻断10 min,20 min修复胰酶,山羊血清10%室温20 min封闭,4 ℃冰箱湿盒加入BTG1抗体(1∶100)过夜。滴入二抗、三抗,湿盒内室温下20 min孵育,DAB显色,苏木精复染,然后脱水,封片。2名高年资病理科医生在双盲情况下进行判定染色结果。高倍显微镜(×400)下计数细胞,每标本取3张切片每切片随机计数5个视野。BTG1蛋白的表达以阳性细胞百分率与染色强度得分之和进行综合判读:阴性(-),阳性细胞数百分比 < 5%,细胞未染色或染色极弱;阳性(+),阳性细胞数百分比≥5%,细胞被染成淡黄色、黄色乃至棕黄色。用PBS取代一抗为阴性对照。

    • 采用χ2检验、log-rank检验,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

    • 在73例NSCLC中BTG1蛋白阳性表达病人28例,阳性率为38.4%,BTG1表达阳性组与阴性组病人肿瘤直径、病理类型、性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05);BTG1蛋白表达阳性组与阴性组淋巴结转移率、病理分期、组织学分级差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。

      参数 n BTG1蛋白表达情况 χ2 P
      阴性 阳性
      性别
        男 40 24(60.0) 16(40.0) 0.10 >0.05
        女 33 21(63.6) 12(36.4)
      年龄/岁
        ≤60 50 32(64.0) 18(36.0) 0.37 >0.05
        >60 23 13(56.5) 10(43.5)
      病理类型
        鳞癌 24 17(70.8) 7(29.2) 1.27 >0.05
        腺癌 49 28(57.1) 21(42.9)
      肿瘤直径/cm
        ≤3 29 17(58.6) 12(41.4) 0.19 >0.05
        >3 44 28(63.6) 16(36.4)
      淋巴结转移
        N0 27 12(44.4) 15(55.6) 5.36 < 0.05
        N+ 46 33(71.7) 13(28.3)
      分期
        Ⅰ~Ⅱ 31 15(48.4) 16(51.6) 4.01 < 0.05
        Ⅲ 42 30(71.4) 12(28.6)
      组织学分级
        Ⅰ 26 10(38.5) 16(61.5) 9.18 < 0.01
        Ⅱ~Ⅲ 47 35(74.5) 12(25.5)

      表 1  BTG1表达与NSCLC病人临床病理参数之间关系[n; 百分率(%)]

    • 病人5年生存20例,生存率27.4%,BTG1表达阳性组5年生存率高于表达阴性组(P < 0.05)(见表 2)。

      BTG1表达 n 死亡 生存 χ2 P
      阴性 45 37(82.2) 8(17.8)
      阳性 28 16(57.1) 12(42.9) 5.46 < 0.05
      合计 73 53(72.6) 20(27.4)

      表 2  BTG1表达与NSCLC病人5年生存之间关系[n; 百分率(%)]

    • Kaplan-Meier法分析显示BTG1表达阴性病人的生存曲线较BTG1阳性病人下降更为陡峭,log-rank检验显示BTG1阳性与阴性病人生存曲线的差异存在统计学意义(χ2=4.50,P < 0.05)(见图 1)。

      图  1  NSCLC病人生存曲线

    • NSCLC发病率约占所有肺癌的80%[4],并且NSCLC发病程逐年上升趋势,具体的发病因素并不完全清楚,一般情况认为肺癌的发生发展有着众多因素参与及调控,其中包括癌症抑制基因失活、癌基因突变、修复DNA基因及调节凋亡基因改变等,是一个长时期的恶变过程。当抑癌基因出现突变或缺失等异常改变时,其会发生非正常的表达,从而对某些细胞增殖的调控作用常常会减弱或消失,这一作用机制的异常往往是导致恶性肿瘤发生发展的重要原因。NSCLC恶性程度高、侵袭力强,并且容易发生转移,对病人的预后产生严重影响。外科学、放射治疗学技术不断更新,化疗、生物治疗、分子靶向治疗等多种治疗方法及药物不断出现,NSCLC病人生存质量得到了一定提高,预后有所改善,但其治疗效果并不十分理想[5],局部复发及远处转移是影响病人预后的决定性因素,本研究中发现73例NSCLC病人中5年内死亡53例,死亡率为72.6%,所以寻求能够预示NSCLC预后的生物学指标相当重要。

      BTG1基因的发现最初源于慢性B淋巴细胞白血病病人的易位基因之中,BTG1是髓系白血病治疗缓解的重要标志物[6]。众多研究[7-11]结果显示,BTG1表达量在喉癌、乳腺癌和卵巢癌组织中要显著低于正常对照组织,并且病人的肿瘤临床分期、组织学分级越差,BTG1蛋白的表达程度越低,BTG1在抗细胞增殖、诱导细胞凋亡、细胞周期演进的调节中扮演了重要的角色,在研究其分子机制体外实验中,通过调高BTG1在肿瘤细胞中的表达水平从而能够降低CyclinD1、CyclinB1、CyclinE1等细胞周期调节蛋白的表达,使抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL、PI3K、survivin、AKT的表达减少、凋亡促进蛋白Bax、caspase-3表达增加,下调MMP-2、MMP-9、VEGF等的表达。BTG1高表达可以阻止或延缓肿瘤的发生及发展,其异常表达与恶性肿瘤发生和演进关系密切。精氨酸N-甲基转移酶1(PRMT1)能够通过结合BTG1而导致自身的激活[12],激活后的PRMT1能够调控基因的甲基化,使相关基因的表达受到显著影响,与肿瘤的发生存在关联[13]。BTG1还参与脂多糖和γ-干扰素作用,通过JAK/STAT1通路诱导的细胞凋亡[14]

      本实验分析显示,病人BTG1蛋白表达水平与NSCLC的肿瘤直径、病理类型及该病人的性别、年龄无关,而与肿瘤病理分期、组织学分级、区域淋巴结转移情况呈负相关,提示BTG1可能在降低NSCLC细胞的恶性侵袭能力发挥着重要作用,从而延缓NSCLC的发生和发展。有体外实验研究[15]显示,经转染而明显提高了BTG1表达量的肺癌H1299细胞株抗凋亡蛋白Bcl-2、基质金属蛋白酶MMP-9表达显著减少,从而使得转基因的H1299细胞增殖受到抑制,生长增殖显著受抑制,凋亡明显增多,侵袭及转移能力减弱。综合以上的研究显示BTG1是NSCLC的抑制基因。本研究显示NSCLC病人5年生存率与BTG1表达状态明显相关,在BTG1阳性表达的病人中其5年生存率达到42.9%,明显优于BTG1阴性表达病人,其差异存在统计学意义,遂可以将其用作指示病人预后的指标。

      综上所述,本研究显示BTG1表达高低差异与病人预后紧密相关,BTG1低表达或不表达可以作病人预后的不良指标,可考虑对高危病人密切随访,从而及时给予干预,有助于延长病人总生存期。

参考文献 (15)

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