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肺癌是世界范围内最常见、致死人数最多的恶性肿瘤之一，其发病率及增长速度高居各恶性肿瘤之首，晚期肺癌的5年存活率不超过15%。全球肺癌病例总数的三分之一在中国[1]。在过去的几十年里，科学家们一直致力于开发新的药物和治疗方法[2-4]。对于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)病人，治疗方式已经从传统的化疗和/或放疗发展到个体化治疗，特别是靶向治疗的应用。近年来，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为靶标的分子靶向治疗受到国内外肿瘤界的普遍关注[5-7]。大量的回顾性研究表明，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC显示出明显优势，且可明显减少不良反应[8]，提示EGFR突变对病人接受TKIs治疗的疗效评估是一个必不可少的因素。肿瘤手术标本用于EGFR突变基因是检测目前EGFR突变检测的金标准，但由于部分NSCLC病人不满足手术指征，无法正常完成EGFR基因突变的检测，另外细针穿刺样本的量少加之肿瘤的异质性，严重影响EGFR突变的检出率[9-10]。故在无法进行EGFR测序时，我们希望有其他指标间接判断是否存在EGFR突变。
根据已发表的研究，血清肿瘤标志物可以辅助临床诊断肿瘤及其原发部位，而且在我国县级和省级医院都能快速、准确地检测出上述各种血清肿瘤标志物。它们也可能对癌症的预后和治疗，以及随访监测起重要作用[11]。临床研究表明，癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、神经元特异性烯醇酶(NSE)和细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是肺癌[12]治疗效果判断的理想肿瘤标志物。在肿瘤组织难以获取或无法完成EGFR突变检测时，采用一种或多种血清肿瘤标志物来预测NSCLC病人是否存在EGFR基因突变及对其相关性进行评价，为临床治疗NSCLC病人提供了重要理论依据。因此本文就此展开研究，现作报道。
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随机收集中国科学院合肥肿瘤医院2018年1月至2020年8月肺腺癌住院病人128例，均经病理学确诊，年龄38~86岁，其中男58例，女70例；记录病人是否存在吸烟史，依据EGFR突变检测结果分为EGFR突变组和非突变组，并收集2组病人初诊时静脉血5 mL，分离血清3 mL，至-80 ℃冻存备用。详细资料见表 1。
临床资料 EGFR基因 χ2 P 非突变组/% 突变组/% 年龄 66(48-77) 63(55- 67) 1.67* >0.05 性别 女 15(21.43) 55(78.57) 17.02 < 0.01 男 33(56.90) 25(43.10) 吸烟史 无 22(17.19) 58(45.31) 12.12 < 0.01 有 26(20.31) 22(17.19) CEA 阴性 21(16.41) 31(24.22) 0.31 >0.05 阳性 27(21.09) 49(38.28) SCC 阴性 38(29.69) 74(57.81) 6.30 < 0.05 阳性 10(7.81) 5(3.91) CA125 阴性 20(17.97) 48(36.72) 4.63 < 0.05 阳性 28(19.53) 32(25.78) NSE 阴性 45(35.16) 68(53.13) 2.22 >0.05 阳性 3(2.34) 12(9.38) CYFRA21-1 阴性 30(23.44) 58(45.31) 1.40 >0.05 阳性 18(14.06) 22(17.19) Pro-GRP 阴性 43(33.59) 72(56.25) 0.006 >0.05 阳性 5(3.91) 8(6.25) *示U值 表 1 NSCLC病人中EGFR突变与未突变临床资料特征[n; 构成比(%)]
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使用商用化学发光免疫分析试剂盒进行检测。胃泌素释放前体(Pro-GRP)采用罗氏E411免疫发光分析仪及其配套试剂检测，SCC、CYFRA21-1、NSE采用新产业Maglumi 2000 Pus免疫发光分析仪及其配套试剂检测，CEA和糖类抗原125(CA125)采用贝克曼DIX800免疫发光分析仪及其配套试剂检测，以下是各指标的参考值：CEA < 5 ng/mL；SCC < 2.5 ng/mL；CYFRA21-1 < 7.0 ng/mL；NSE < 10 ng/mL；Pro-GRP < 68.3 pg/mL；肿瘤标志物值高于上述参考值为阳性。
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收集组织学(手术切除的原发肿瘤、转移性淋巴结或器官等)或细胞学标本(细针穿刺、纤维支气管镜活检、胸腔或心包积液等)用于检测EGFR突变。所有标本均用10%中性福尔马林缓冲液固定，石蜡包埋(formalin fixed paraffin embedded, FFPE)。根据试剂盒说明书进行，使用QIAamp DNA FFPE组织试剂盒从组织切片中提取DNA。聚合酶链反应用ABI7500实时PCR系统进行，通过采用扩增受阻突变系统(ARMS)和EGFR 29突变检测试剂盒(厦门艾德生物技术有限公司提供)进行检测标本是否存在EGFR基因突变。如果检测到任何外显子突变，则该肿瘤被鉴定为“EGFR基因突变阳性”；否则，该肿瘤被鉴定为“EGFR突变阴性”。
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采用Mann-Whiyney U检验、χ2检验、logistic回归分析和ROC曲线分析。
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在NSCLC病人中EGFR的突变与病人的性别、吸烟史、血清SCC以及血清CA125水平相关(P < 0.05~P < 0.01)，NSCLC病人中女性发生突变频率高于男性(P < 0.01)，有吸烟史病人EGFR的突变频率低于无吸烟史病人(P < 0.01)，血清SCC水平阴性病人EGFR的突变频率高于血清SCC水平阳性(P < 0.05)，血清CA125阴性EGFR的突变频率高于CA125阳性病人(P < 0.05)(见表 1)。
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以EGFR突变为因变量(是=1，否=0)，以表 1中的年龄、性别(男：0，女：1)、Pro-CRP(阴性：0，阳性：1)、CA125(阴性：0，阳性：1)、CEA(阴性：0，阳性：1)、SCC(阴性：0，阳性：1)、CYFRA21-1(阴性：0，阳性：1)、NSE(阴性：0，阳性：1)、吸烟史(无0，有1)纳入回归方程，采用Forward Condition方法作Binary logistic逐步回归分析，结果显示回归模型具有统计学意义(χ2＝64.82，P < 0.05)。各因素与EGFR基因突变的关系显示，随着年龄增大、血清SCC水平升高，EGFR基因突变的概率呈下降趋势(P < 0.01)，Pro-GRP水平增高其EGFR突变的概率增加(P < 0.01)；而性别、CA125、CEA、CYFRA21-1、NSE及吸烟史与基因突变关系未见统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 -0.105 0.033 10.05 < 0.05 0.900(0.843 ~ 0.961) 性别 -1.661 1.306 1.62 >0.05 0.190(0.015 ~ 2.454) Pro-GRP 0.075 0.027 8.05 < 0.05 1.078(1.024 ~ 1.136) CA125 -0.002 0.001 3.10 >0.05 0.998(0.997 ~ 1.000) CEA -0.001 0.001 1.29 >0.05 0.999(0.998 ~ 1.001) SCC -1.545 0.383 16.23 < 0.05 0.213(0.101 ~ 0.452) CYFRA21-1 0.141 0.085 2.75 >0.05 1.151(0.975 ~ 1.360) NSE 0.062 0.082 0.57 >0.05 1.064(0.906 ~ 1.248) 吸烟史 0.278 1.316 0.05 >0.05 1.320(0.100 ~ 17.417) 截距 6.393 1.852 11.92 < 0.05 597.673(15.854~22531.736) 表 2 NSCLC病人中EGFR突变因素的logistic回归分析
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通过各指标ROC曲线的参数结果显示，在血清肿瘤标志物中对EGFR基因突变诊断价值具有统计学意义的是性别、CA125、SCC以及病人的吸烟史(P < 0.05)，指标联合诊断中，性别+SCC、性别+CA125+SCC、性别+SCC+吸烟史、CA125+SCC+吸烟史、性别+CA125+SCC+吸烟史五者的AUC均>0.75(P < 0.05)，具有较高的诊断价值(见表 3、图 1)。
指标 AUC 标准误 P 95%CI 最佳界值 敏感度 特异性 年龄 0.565 0.06 >0.05 0.447~0.683 0.565 0.338 0.438 性别 0.688 0.049 < 0.05 0.591~0.784 0.688 0.375 0.688 Pro-GRP 0.477 0.052 >0.05 0.376~0.579 0.477 0.121 0.708 CA125 0.621 0.059 < 0.05 0.506~0.736 0.621 0.417 0.479 CEA 0.526 0.054 >0.05 0.419~0.632 0.526 0.15 0.250 SCC 0.686 0.046 < 0.05 0.595~0.777 0.686 0.475 1.000 CYFRA21-1 0.448 0.056 >0.05 0.338~0.558 0.448 0.175 0.375 NSE 0.479 0.051 >0.05 0.379~0.579 0.479 0.167 0.854 吸烟史 0.633 0.052 < 0.05 0.532~0.735 0.633 0.267 0.542 性别+CA125 0.718 0.05 < 0.05 0.620~0.817 0.718 0.442 0.792 性别+SCC 0.773 0.041 < 0.05 0.693~0.854 0.773 0.542 0.792 性别+吸烟史 0.697 0.049 < 0.05 0.602~0.793 0.697 0.375 0.688 CA125+SCC 0.77 0.041 < 0.05 0.690~0.849 0.77 0.404 0.854 CA125+吸烟史 0.721 0.05 < 0.05 0.623~0.820 0.721 0.467 0.792 SCC+吸烟史 0.734 0.045 < 0.05 0.647~0.822 0.734 0.388 0.688 性别+CA125+SCC 0.803 0.039 < 0.05 0.726~0.880 0.803 0.529 0.729 性别+CA125+吸烟史 0.723 0.05 < 0.05 0.625~0.821 0.723 0.442 0.792 性别+SCC+吸烟史 0.787 0.041 < 0.05 0.707~0.867 0.787 0.542 0.729 CA125+SCC+吸烟史 0.819 0.037 < 0.05 0.746~0.892 0.819 0.512 0.688 性别+CA125+SCC+吸烟史 0.817 0.038 < 0.05 0.743~0.891 0.817 0.529 0.729 表 3 各指标及其联合诊断EGFR突变ROC曲线的参数及其敏感度和特异性
图 1 各指标及其联合指标诊断EGFR突变的ROC曲线
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肺癌是最常见的癌症类型，在世界范围内死亡率最高[13]。近年来，通过对NSCLC分子特征的深入研究，晚期NSCLC逐渐进入靶向驱动基因[14]指导下的个体化治疗时代。特别是，EGFR突变的NSCLC分子亚型因其高发病率而成为靶点，尽管TKIs在EGFR突变的病人中显示出显著的疗效，但由于EGFR突变的检出率远低于预期，以至于TKIs无法及时有效的发挥作用[15]。尽管组织活检检测EGFR突变状态已成为金标准，但常因为部分病人存在不符合手术指征或穿刺获取组织可能增加潜在的癌症转移风险，使得获取组织样本愈加困难，进而进一步影响了EGFR检测率[16]。虽然已有大量研究表明，组织与血液样本的EGFR突变状态一致性为60% ~ 80%[17]，但与方便、常用的血清肿瘤标志物相比，由于技术上的局限性，血液EGFR检测并没有普遍适用性，特别是在一些基层医院无法应用于临床指导。鉴于我国人口基数大，医疗资源的分布不均，不同水平的基因测试技术和测试成本相对较高，病人在接受EGFR-TKI治疗时，并不总是先检测EGFR突变。因此，一种无创易用的方法预测EGFR突变状态是必要的，特别是对于EGFR突变率较高的我国NSCLC病人。
本研究发现在NSCLC中发生EGFR突变与病人初诊的血清肿瘤标志SCC和CA125密切相关，另外和临床治疗性别和吸烟史也存在相关性，研究显示在NSCLC病人中SCC和CA125水平越低发生EGFR突变的概率就越大；同时NSCLC病人中有吸烟史的发生EGFR突变的概率低于无吸烟史病人，这个结论与CHAPMAN等[18]报道一致；NSCLC病人中女性的EGFR突变的概率高于男性，这与WANG等[19]报道一致。然而，我们发现肺癌相关肿瘤标志物CYRA21-1、CEA、NSE、Pro-GRP与NSCLC病人发生EGFR突变无相关性，与CHO等[20]报道一致。
我们还证明，结合临床特征和血清肿瘤标志物水平可以预测EGFR突变阳性。多因素分析显示性别、吸烟史、CA125以及SCC水平是EGFR突变的预测因子。当这4个因素结合时，ROC曲线的AUC为0.817。这一结果表明，结合相关血清肿瘤标志物水平，是可以有效预测EGFR突变，另外我们组合了不同4个因素的组合，其中性别+SCC、性别+CA125+SCC、性别+SCC+吸烟史、CA125+SCC+吸烟史、性别+CA125+SCC+吸烟史四者的AUC均>0.75，具有较高的诊断价值。当然本研究也有一些局限性, 首先，作为一项回顾性研究，一些肿瘤组织难以获得，并且可能发生病人纳入和样本选择偏倚；其次，我们没有评估EGFR-TKI治疗后的各指标的反应情况，也没有根据临床病理分期及家族遗传等因素进行分析；最后，本研究选择的样本量少，可能存在统计学上的偏差，因此多中心的大样本量研究需要进一步的研究。
综上所述，本文旨在研究血清肿瘤标志物水平和/或临床因素是否可以预测NSCLC病人的EGFR突变情况，研究显示EGFR突变与临床特征和血清肿瘤标志物相关，包括性别、吸烟史、CA125和SCC水平。因此，血清肿瘤标志物CA125、SCC和/或临床因素(性别、吸烟史)可以结合来预测无法进行基因检测的NSCLC病人的EGFR突变状态。
血清肿瘤标志物与非小细胞肺癌中表皮生长因子受体基因突变的相关性研究
Relationship between serum tumor markers and EGFR gene mutation in NSCLC based on logistic regression and ROC curve analysis
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摘要:
目的采用logistic回归和受试者特征曲线(ROC)方法评价血清肿瘤标志物与非小细胞肺癌(NSCLC)中表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的相关性。 方法收集肺腺癌住院病人128例，记录病人是否存在吸烟史，并收集病人初诊时静脉血5 mL，分离血清3 mL，检测病人血清肿瘤标志物。按照EGFR基因检测结果分为EGFR基因突变组和EGFR基因非突变组，比较2组病人的一般临床特征，基于logistic回归模型，绘制ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)评价各指标及联合诊断的价值。 结果EGFR的突变与病人的性别、吸烟史、血清鳞状细胞癌抗原(SCC)以及血清糖类抗原(CA125)水平相关(P < 0.05~P < 0.01)，NSCLC病人中女性发生突变频率高于男性(P < 0.01)，有吸烟史病人EGFR的突变频率低于无吸烟史病人(P < 0.01)，血清SCC水平阴性病人EGFR的突变频率高于血清SCC水平阳性(P < 0.01)，血清CA125阴性EGFR的突变频率高于CA125阳性病人(P < 0.05)。在血清肿瘤标志物中对EGFR基因突变诊断价值具有统计学意义的是性别、CA125、SCC以及病人的吸烟史(P < 0.05)，指标联合诊断中，性别+SCC、性别+ CA125+SCC、性别+SCC+吸烟史、CA125+SCC+吸烟史、性别+CA125+SCC+吸烟史五者的AUC均>0.75(P < 0.05)，具有较高的诊断价值。 结论血清肿瘤标志物中SCC和CA125与NSCLC中发生EGFR突变存在着较好的相关性，与其他临床资料(性别、吸烟史)相结合增强了EGFR的预测鉴别能力，值得临床进一步推广应用。 -
关键词:
- 非小细胞肺癌 /
- 表皮生长因子受体基因突变 /
- logistic回归 /
- 受试者特征曲线
Abstract:ObjectiveTo evaluate the correlation between serum tumor markers and epidermal growth factor receptor(EGFR) gene mutation in non-small cell lung(NSCLC) cancer by logistic regression and receiver operating characteristic(ROC) curve. MethodsA total of 128 hospitalized patients with lung adenocarcinoma were collected and 5 mL of venous blood was collected at the initial diagnosis, 3 mL serum was separated, and serum tumor markers were detected. According to the results of EGFR gene detection, they were divided into EGFR gene mutation group and EGFR gene non-mutation group. The general clinical characteristics of two groups of patients with NSCLC were compared. The ROC curve was drawn based on logistic regression model, and the area under the curve(AUC) was calculated to evaluate the value of each index and the combined diagnosis. ResultsEGFR mutation was associated with gender, smoking history, SCC and CA125(P < 0.05 to P < 0.01). The mutation frequency of EGFR in female patients with NSCLC was higher than that in male(P < 0.01). The mutation frequency of EGFR in patients with smoking history was lower than that in patients without smoking history(P < 0.01). The mutation frequency of EGFR in patients with negative serum SCC was higher than that in patients with positive serum SCC(P < 0.01). The mutation frequency of EGFR in patients with negative serum CA125 was higher than that in patients with positive CA125(P < 0.05). Among the serum tumor markers, gender, CA125, SCC and smoking history had higher diagnostic value with EGFR gene mutation(P < 0.05). At the same time, the combined diagnosis of these indicators, such as gender+SCC, gender+CA125+SCC, gender+SCC+smoking history, CA125+SCC+smoking history, gender+CA125+SCC+smoking history, which all had AUC value more than 0.75(P < 0.05), had high diagnostic value. ConclusionsThere is a good correlation between SCC and CA125 in serum tumor markers and EGFR mutation in NSCLC.The combination of SCC and CA125 with other clinical data(gender, smoking history) can enhance the predictive discrimination of EGFR, which is worthy of further clinical application. -
表 1 NSCLC病人中EGFR突变与未突变临床资料特征[n; 构成比(%)]
临床资料 EGFR基因 χ2 P 非突变组/% 突变组/% 年龄 66(48-77) 63(55- 67) 1.67* >0.05 性别 女 15(21.43) 55(78.57) 17.02 < 0.01 男 33(56.90) 25(43.10) 吸烟史 无 22(17.19) 58(45.31) 12.12 < 0.01 有 26(20.31) 22(17.19) CEA 阴性 21(16.41) 31(24.22) 0.31 >0.05 阳性 27(21.09) 49(38.28) SCC 阴性 38(29.69) 74(57.81) 6.30 < 0.05 阳性 10(7.81) 5(3.91) CA125 阴性 20(17.97) 48(36.72) 4.63 < 0.05 阳性 28(19.53) 32(25.78) NSE 阴性 45(35.16) 68(53.13) 2.22 >0.05 阳性 3(2.34) 12(9.38) CYFRA21-1 阴性 30(23.44) 58(45.31) 1.40 >0.05 阳性 18(14.06) 22(17.19) Pro-GRP 阴性 43(33.59) 72(56.25) 0.006 >0.05 阳性 5(3.91) 8(6.25) *示U值 
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表 2 NSCLC病人中EGFR突变因素的logistic回归分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 -0.105 0.033 10.05 < 0.05 0.900(0.843 ~ 0.961) 性别 -1.661 1.306 1.62 >0.05 0.190(0.015 ~ 2.454) Pro-GRP 0.075 0.027 8.05 < 0.05 1.078(1.024 ~ 1.136) CA125 -0.002 0.001 3.10 >0.05 0.998(0.997 ~ 1.000) CEA -0.001 0.001 1.29 >0.05 0.999(0.998 ~ 1.001) SCC -1.545 0.383 16.23 < 0.05 0.213(0.101 ~ 0.452) CYFRA21-1 0.141 0.085 2.75 >0.05 1.151(0.975 ~ 1.360) NSE 0.062 0.082 0.57 >0.05 1.064(0.906 ~ 1.248) 吸烟史 0.278 1.316 0.05 >0.05 1.320(0.100 ~ 17.417) 截距 6.393 1.852 11.92 < 0.05 597.673(15.854~22531.736)
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表 3 各指标及其联合诊断EGFR突变ROC曲线的参数及其敏感度和特异性
指标 AUC 标准误 P 95%CI 最佳界值 敏感度 特异性 年龄 0.565 0.06 >0.05 0.447~0.683 0.565 0.338 0.438 性别 0.688 0.049 < 0.05 0.591~0.784 0.688 0.375 0.688 Pro-GRP 0.477 0.052 >0.05 0.376~0.579 0.477 0.121 0.708 CA125 0.621 0.059 < 0.05 0.506~0.736 0.621 0.417 0.479 CEA 0.526 0.054 >0.05 0.419~0.632 0.526 0.15 0.250 SCC 0.686 0.046 < 0.05 0.595~0.777 0.686 0.475 1.000 CYFRA21-1 0.448 0.056 >0.05 0.338~0.558 0.448 0.175 0.375 NSE 0.479 0.051 >0.05 0.379~0.579 0.479 0.167 0.854 吸烟史 0.633 0.052 < 0.05 0.532~0.735 0.633 0.267 0.542 性别+CA125 0.718 0.05 < 0.05 0.620~0.817 0.718 0.442 0.792 性别+SCC 0.773 0.041 < 0.05 0.693~0.854 0.773 0.542 0.792 性别+吸烟史 0.697 0.049 < 0.05 0.602~0.793 0.697 0.375 0.688 CA125+SCC 0.77 0.041 < 0.05 0.690~0.849 0.77 0.404 0.854 CA125+吸烟史 0.721 0.05 < 0.05 0.623~0.820 0.721 0.467 0.792 SCC+吸烟史 0.734 0.045 < 0.05 0.647~0.822 0.734 0.388 0.688 性别+CA125+SCC 0.803 0.039 < 0.05 0.726~0.880 0.803 0.529 0.729 性别+CA125+吸烟史 0.723 0.05 < 0.05 0.625~0.821 0.723 0.442 0.792 性别+SCC+吸烟史 0.787 0.041 < 0.05 0.707~0.867 0.787 0.542 0.729 CA125+SCC+吸烟史 0.819 0.037 < 0.05 0.746~0.892 0.819 0.512 0.688 性别+CA125+SCC+吸烟史 0.817 0.038 < 0.05 0.743~0.891 0.817 0.529 0.729
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