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维生素D是一种类固醇衍生物，在血循环中主要以25(OH)D3形式存在，通过与受体(维生素DR)结合发挥重要的生理功能[1]。女性缺乏维生素D可影响自然受孕，且降低体外受精-胚胎移植治疗成功率[2-3]。已有研究[4]报道，女性日晒时间与绝经年龄有关，日晒时间较短者绝经年龄更早，表明维生素D可能与女性卵巢功能有关。抗苗勒氏管激素(AMH)、促卵泡激素(FSH)是参与卵泡发育的重要激素，二者与窦卵泡计数(AFC)均为反映卵巢储备功能的主要指标。国外研究[5]报道，补充维生素D能够明显提高AMH水平。但也有研究[6]认为，女性维生素D水平与AMH、AFC等指标不存在相关关系，缺乏维生素D并不会影响卵巢储备功能或者损害卵细胞。考虑到上述不同证据，为进一步明确维生素D与卵巢储备功能的关系，本研究以不孕女性为研究对象，分析维生素D水平对卵巢储备指标的影响。现作报道。
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选取2020年7月至2021年12月我院收治的不孕女性80例，纳入标准：(1)临床诊断为不孕症；(2)年龄20~41岁。排除标准：(1)合并内分泌代谢性疾病；(2)存在染色体异常；(3)有卵巢手术史；(4)有生育障碍家族史；(5)6个月内服用过维生素D补充剂；(6)6个月内接受过激素或促排卵治疗。
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(1) 一般资料收集：查阅病人电子病历，记录病人体质量、身高、体质量指数(BMI)、年龄、不孕年限等相关资料。(2)血清25(OH)D3与基础内分泌指标测定：所有病人于月经第2~4天空腹抽静脉血2 mL，离心分离血清，-80 ℃保存。采用化学发光法检测25(OH)D3、AMH、FSH、雌二醇(E2)和促黄体素(LH)水平，使用罗氏cobas e 602化学发光免疫分析仪及配套试剂。(3)AFC测定：所有病人于月经后2~4 d采用超声彩色多普勒诊断仪(开立S12型)进行阴道超声检查，记录双侧卵巢直径2~9 mm的基础AFC。
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参照北美内分泌协会《维生素D缺乏治疗及预防的临床实践指南》[7]：血清25(OH)D3 < 20 ng/mL为维生素D缺乏；20~30 ng/mL为不足；>30 ng/mL为充足。
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采用χ2检验、方差分析和多元线性回归分析。
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80例不孕女性中，维生素D缺乏26例(32.50%)，不足19例(23.75%)，充足35例(43.75%)。3组年龄、BMI、不孕年限、不孕原因和AMH、AFC、FSH等临床指标差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 BMI/(kg/m2) 不孕年限/年 不孕原因 AMH/(ng/mL) AFC/个 FSH/(mIU/mL) LH/(mIU/mL) E2/(pg/mL) 卵巢储备功能下降 输卵管因素 其他原因 缺乏组 26 32.58±4.29 22.14±2.11 4.57±1.86 8(30.77) 11(42.31) 7(26.92) 3.45±2.18 11.35±6.24 5.58±3.21 4.15±2.18 42.71±15.92 不足组 19 32.84±4.73 22.23±2.17 4.45±1.18 6(31.58) 8(42.11) 5(26.32) 3.11±2.25 10.79±6.38 5.97±3.11 3.93±2.27 41.58±14.32 充足组 35 32.94±4.65 22.41±2.29 4.87±1.21 11(31.43) 14(40.00) 10(28.57) 2.98±2.37 9.86±5.71 6.27±3.35 4.53±2.49 46.29±15.12 F — 0.05 0.12 0.62 0.05△ 0.32 0.47 0.34 0.45 0.73 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 20.763 4.862 2.090 — 5.206 36.589 10.561 5.485 231.178 △示χ2值 表 1 不同维生素D水平不孕女性的相关指标比较(x±s)
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以AMH为因变量，25(OH)D3、年龄、BMI、不孕原因为自变量进行多重线性回归分析，结果显示，AMH与25(OH)D3水平、年龄、BMI、不孕原因均无明显相关关系(P>0.05)(见表 2)。以AFC为因变量，25(OH)D3、年龄、BMI、不孕原因为自变量进行多重线性回归分析，结果显示，AFC与25(OH)D3水平、年龄、BMI均无明显相关关系(P>0.05)，与不孕原因呈负相关关系(P < 0.05)(见表 3)。以FSH为因变量，25(OH)D3、年龄、BMI、不孕原因为自变量进行多重线性回归分析，结果显示，FSH与25(OH)D3水平、BMI、不孕原因均无明显相关关系(P>0.05)，与年龄呈正相关关系(P < 0.05)(见表 4)。
变量 B SE B′ t P 25(OH)D3/(ng/mL) -0.255 0.292 -0.098 -0.87 >0.05 年龄/岁 0.083 0.071 0.166 1.17 >0.05 BMI/(kg/m2) 0.058 0.146 0.056 0.40 >0.05 不孕原因 0.082 0.336 0.028 0.25 >0.05 常量 -0.484 2.770 — -0.18 >0.05 表 2 AMH与维生素D及其他因素的线性回归分析
变量 B SE B′ t P 25(OH)D3/(ng/mL) -0.841 0.731 -0.122 -1.15 >0.05 年龄/岁 0.348 0.178 0.261 1.95 >0.05 BMI/(kg/m2) 0.270 0.366 0.098 0.74 >0.05 不孕原因 -1.790 0.839 -0.229 -2.13 < 0.05 常量 -1.583 6.924 — -0.23 >0.05 表 3 AFC与维生素D及其他因素的线性回归分析
变量 B SE B′ t P 25(OH)D3/(ng/mL) 0.285 0.394 0.077 0.72 >0.05 年龄/岁 0.233 0.096 0.325 2.43 < 0.05 BMI/(kg/m2) 0.119 0.197 0.081 0.61 >0.05 不孕原因 0.027 0.452 0.007 0.06 >0.05 常量 -4.972 3.730 — -1.33 >0.05 表 4 FSH与维生素D及其他因素的线性回归分析
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维生素D可能参与女性生殖系统功能的调节，已有研究[8]发现，维生素D受体广泛分布于卵巢、子宫以及子宫内膜等组织中，在人类卵巢颗粒细胞的细胞核以及细胞质中均可检测到VDR，表明它可能在性激素合成与卵泡发育过程中起着一定作用。有研究[9]报道，维生素D可影响AMH信号通路，提高FSH敏感性，同时还可增加3β-羟基类固醇激素脱氢酶mRNA的表达水平，影响孕酮的合成与释放，表明维生素D可能参与卵泡生长与黄素化过程。维生素D还可增强芳香化酶活性水平，提高卵巢细胞中孕酮、雌激素、雌酮等多种激素水平[10]。维生素D3的活化形式1, 25-(OH)2D3能够刺激人黄素化颗粒细胞合成更多的孕酮，从而改善子宫内膜环境，有利于胚胎着床[11]。1, 25-(OH)2D3还通过影响子宫内膜基质细胞HOX基因(主要是HOXA10/11基因)的表达，从而调节子宫内膜的容受性，促进胚胎的种植[12]。但近期一项前瞻性研究[13]观察了283例不孕女性的维生素D与AMH、AFC水平，发现维生素D与二者并无相关性。鉴于女性维生素D水平对其生殖功能影响作用的不确定性，本研究回顾分析我院80例不孕女性的临床资料。
本研究结果显示，80例不孕女性中，维生素D缺乏或不足45例，占56.25%，表明维生素D缺乏或不足在不孕女性中发生率较高，应该引起重视。李施施等[14]研究报道不孕女性维生素D缺乏与不足高达87.86%，明显高于本研究，可能与不同研究的具体检测方法，或不同地区人群的生活习惯差异有关。本研究中多重线性回归分析结果显示，经调整年龄、BMI、不孕原因等相关混淆因素后，25(OH)D3水平与AMH、FSH、AFC指标均无明显相关，与DRAKOPOULOS等[13]研究结论一致。本研究中对维生素D水平与不孕症病因的相关性分析中显示，不同维生素D水平的3组病人卵巢储备功能下降比例无明显差异，进一步证实维生素D水平并非影响女性卵巢储备功能的因素。
有研究[15-16]认为，维生素D水平存在季节性差异。PEARCE等[17]以高加索不孕女性为研究对象，观察到夏季维生素D水平高于冬季，但AMH水平未出现明显的季节性变化，因此推测维生素D水平的季节性差异对女性卵巢储备功能影响不明显。AREFI等[4]研究则发现，印度女性病人中，维生素D不足可导致卵巢储备功能降低。上述研究结果的分歧可能与样本的种族不同，以及不同地区日照强度与时间差异有关。本研究由于样本较小，未能对不同季节维生素D的变化情况以及对卵巢功能的影响进行分析，还有待今后深入探讨。
综上，不孕女性病人维生素D水平与其卵巢储备功能不存在明显相关关系，这提示补充维生素D可能无法改善不孕女性的卵巢储备功能。但由于维生素D的生理作用不仅与其血清水平有关，还同时取决于VDR基因多态性等因素[18]。因此，关于维生素D对女性生殖系统功能的影响作用及其具体分子机制，还需进一步深入研究。
不孕女性维生素D水平与卵巢储备功能的相关性研究
Correlation between vitamin D level and ovarian reserve function in infertile women
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摘要:
目的探讨不孕女性维生素D水平与卵巢储备功能各指标之间的相关性。 方法选取不孕女性80例，检测25(OH)D3、抗苗勒氏管激素(AMH)、促卵泡激素(FSH)水平，超声检查观察窦卵泡计数(AFC)，分析25(OH)D3水平与AMH、FSH、AFC各指标的相关性。 结果80例不孕女性中，维生素D缺乏26例(32.50%)，不足19例(23.75%)，充足35例(43.75%)。按照维生素D缺乏、不足和充足分组，3组年龄、体质量指数、不孕年限、不孕原因和AMH、AFC、FSH各指标差异均无统计学意义(P>0.05)。多重线性回归显示，25(OH)D3水平与AMH、FSH、AFC指标均无明显相关关系(P>0.05)。 结论不孕女性维生素D水平与卵巢储备功能各项指标均无明显相关关系，补充维生素D可能没有改善不孕女性卵巢储备功能的作用。 Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between vitamin D level and ovarian reserve function in infertile women. MethodsEighty infertile women were selected.25(OH)D3, anti-Müllerian hormone (AMH), follicular stimulating hormone (FSH) level were detected.Sinus follicle count (AFC) was observed by ultrasonography.The correlation between 25(OH)D3 level and AMH, FSH, AFC was analyzed. ResultsAmong the 80 infertile women, 26 cases(32.50%) were deficient in vitamin D, 19 cases(23.75%) were insufficient in vitamin D, and 35 cases(43.75%) were sufficient in vitamin D.There were no significant differences in age, body mass index, infertility years, infertility reasons and endocrine among the 3 groups of patients with different 25(OH)D3 level (P>0.05).Multiple linear regression showed that 25(OH)D3 level was not correlated with AMH, FSH, AFC(P>0.05). ConclusionsThere was no correlation between vitamin D level and various indicators of ovarian reserve function in infertile women, and vitamin D supplementation may not improve ovarian reserve function in infertile women. -
Key words:
- infertility /
- vitamin D /
- ovarian reserve function
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表 1 不同维生素D水平不孕女性的相关指标比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 BMI/(kg/m2) 不孕年限/年 不孕原因 AMH/(ng/mL) AFC/个 FSH/(mIU/mL) LH/(mIU/mL) E2/(pg/mL) 卵巢储备功能下降 输卵管因素 其他原因 缺乏组 26 32.58±4.29 22.14±2.11 4.57±1.86 8(30.77) 11(42.31) 7(26.92) 3.45±2.18 11.35±6.24 5.58±3.21 4.15±2.18 42.71±15.92 不足组 19 32.84±4.73 22.23±2.17 4.45±1.18 6(31.58) 8(42.11) 5(26.32) 3.11±2.25 10.79±6.38 5.97±3.11 3.93±2.27 41.58±14.32 充足组 35 32.94±4.65 22.41±2.29 4.87±1.21 11(31.43) 14(40.00) 10(28.57) 2.98±2.37 9.86±5.71 6.27±3.35 4.53±2.49 46.29±15.12 F — 0.05 0.12 0.62 0.05△ 0.32 0.47 0.34 0.45 0.73 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 20.763 4.862 2.090 — 5.206 36.589 10.561 5.485 231.178 △示χ2值 
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表 2 AMH与维生素D及其他因素的线性回归分析
变量 B SE B′ t P 25(OH)D3/(ng/mL) -0.255 0.292 -0.098 -0.87 >0.05 年龄/岁 0.083 0.071 0.166 1.17 >0.05 BMI/(kg/m2) 0.058 0.146 0.056 0.40 >0.05 不孕原因 0.082 0.336 0.028 0.25 >0.05 常量 -0.484 2.770 — -0.18 >0.05
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表 3 AFC与维生素D及其他因素的线性回归分析
变量 B SE B′ t P 25(OH)D3/(ng/mL) -0.841 0.731 -0.122 -1.15 >0.05 年龄/岁 0.348 0.178 0.261 1.95 >0.05 BMI/(kg/m2) 0.270 0.366 0.098 0.74 >0.05 不孕原因 -1.790 0.839 -0.229 -2.13 < 0.05 常量 -1.583 6.924 — -0.23 >0.05
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表 4 FSH与维生素D及其他因素的线性回归分析
变量 B SE B′ t P 25(OH)D3/(ng/mL) 0.285 0.394 0.077 0.72 >0.05 年龄/岁 0.233 0.096 0.325 2.43 < 0.05 BMI/(kg/m2) 0.119 0.197 0.081 0.61 >0.05 不孕原因 0.027 0.452 0.007 0.06 >0.05 常量 -4.972 3.730 — -1.33 >0.05
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