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近年乳腺癌发病率增加的趋势逐年上升，患病人群也日益更趋于年轻化，成为严重危害女性健康及生存质量的重要因素[1-2]。D-二聚体(D-D)是血纤维蛋白的降解产物，其水平可反映纤溶活性，临床上常常作为诊断血栓性疾病的重要指标[3-4]。有研究发现D-D水平的显著升高，与肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤之发生和恶化有关[5-7]。本文意在探讨乳腺良恶性病变病人血D-D水平有无差异以及乳腺癌不同临床分期、不同病理特征病人D-D水平的相关性，以期为临床对乳腺癌病人的诊断、病情进展和预后评估提供可能的临床证据。
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采用随机数字表法选取2019年1月至2022年2月蚌埠医学院第一附属医院甲乳外科收治的54例乳腺癌作为恶性肿瘤组，同法随机选取同期乳腺良性病变54例作为良性病变组。良性病变组病人年龄21~58岁，平均(46.20±7.64)岁；恶性肿瘤组病人年龄32~59岁，平均(48.85±6.35)岁；2组病人年龄具有可比性。研究经本单位医学伦理委员会批准，并签知情同意书。
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入组病人临床资料齐全；经组织病理学确诊；年龄≤60岁(因为良性组老年病人偏少，且年龄也是影响D-D水平的因素)；TNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(因为0期病人多无免疫组织化学(免疫组化)指标致使指标资料不全，Ⅳ期病人入科前多实施过辅助放化疗影响D-D水平)。
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病人合并有严重血液系统疾病、自身免疫性疾病或其他恶性肿瘤者；合并有深静脉血栓、主动脉夹层、肺栓塞等D-D增高疾病的病人；近期服用止血或抗凝剂的病人；合并有严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍的病人；合并有糖尿病、高血压等其他重要基础疾病的病人；近3个月内有手术、放化疗等治疗史的病人；近3个月有创伤、急性感染等急症病人；妊娠或哺乳期病人。
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病人血D-D水平；病人临床病理学特征：淋巴结转移情况、肿瘤TNM分期、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、Ki-67和人表皮生长因子受体2(HER-2)表达水平，并比较病人不同TNM分期、淋巴结转移及免疫组化情况与血D-D水平的相关性。
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所有入组病人于入院时抽取静脉血3 mL置于抗凝管送检验科，采用日本产希森美康SYSMEX CA-620型血凝分析仪，严格按照说明书规范操作，采用免疫比浊法检测病人之血D-D水平。血D-D水平 < 0.5 mg/L为正常参考值。
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采用t检验、单因素方差分析和q检验。
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恶性肿瘤组D-D值为(0.84±0.74)mg/L，大于良性病变组的(0.23±0.05)mg/L，差异有统计学意义(t=6.01, P < 0.01)。
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有淋巴结转移者D-D水平高于无转移者(P < 0.05)；TNM Ⅰ期与Ⅱ期D-D水平差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅲ期高于Ⅰ期和Ⅱ期(P < 0.05)；Ki-67高表达D-D值高于低表达(P < 0.05)，但低表达与中表达、中表达与高表达比较差异无统计学意义(P>0.05)。ER、PR、Her-2不同表达情况的D-D比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
临床病理特征 n D-D/(mg/L) F P MS组内 淋巴结转移 有
无21
331.12±0.80
0.67±0.662.26# < 0.05 — TNM分期 Ⅰ 13 0.43±0.34 5.15 < 0.01 0.476 Ⅱ 26 0.80±0.77 Ⅲ 15 1.26±0.76*# ER 阳性
阴性41
130.77±0.72
1.07±0.801.31# > 0.05 — PR 阳性
阴性35
190.80±0.74
0.91±0.760.50# > 0.05 — HER-2 阳性
阴性34
200.77±0.71
0.96±0.790.91# > 0.05 — Ki-67 低表达 14 0.51±0.34 3.54 < 0.05 0.499 中表达 8 0.56±0.39 高表达 32 1.05±0.86* 注：TNM分期Ⅱ与Ⅲ、Ki-67低表达与高表达比较*P < 0.05；TNM分期Ⅰ与Ⅲ比较#P < 0.01。#示t值 表 1 恶性肿瘤组病人血D-D水平与临床病理特征的关系
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据权威机构数据显示，2020年全球新发乳腺癌病例达226万，中国新发病例42万，其死亡人数亦高居女性恶性肿瘤之首[8]，均较2015年有明显增加[9-10]。乳腺癌带来的疾病负担也已成为危害女性人群健康的重要因素。恶性肿瘤的三级预防可有效降低发病率、死亡率及经济负担[11]。筛查是降低乳腺癌病死率的重要途径[12-15]。目前的研究已确定乳腺良性病变是乳腺癌的危险发病因素之一，其乳腺癌的发病风险显著增高[16-17]。本研究以乳腺良性病变作为对照组，也是警示人们重视对乳腺良性病变的动态观察，以便于恶性肿瘤的早发现、早诊断和早治疗，寻找评估或预测良性乳腺病变病人患乳腺癌的风险指标，也是目前的研究热点之一。
恶性肿瘤细胞的生长、侵袭和转移过程中，常常伴有纤维蛋白发生改变，最终导致血液中D-D水平升高。D-D的产生需要凝血酶，活化因子ⅩⅢ和纤溶酶的相继激活，三者共同参与形成交联纤维蛋白并最终降解生成D-D[18-19]。国外学者的研究显示乳腺癌病人纤维蛋白降解增强，血D-D水平增加明显[20-21]。近年来，国内学者开展的研究则认为D-D可以作为评估肝癌等恶性肿瘤病情的指标之一[22-23]。本研究也显示，恶性肿瘤组病人的D-D水平显著高于良性病变组病人，可能提示检测D-D水平对乳腺癌的诊断有一定参考价值。
淋巴结转移是乳腺癌的主要转移途径。肿瘤转移与许多肿瘤与宿主间的相互作用有关[24], D-D的增加说明在发生淋巴结转移的情况下，伴随有凝血系统的激活和纤维蛋白的溶解。本研究也发现, 伴有淋巴结转移的乳腺癌病人D-D值明显高于无转移者, 提示伴有淋巴结转移的乳腺癌病人，其机体内的凝血功能异常状态也有所加重，这与蒋凤莲等[24]的研究结果基本一致，说明恶性肿瘤在扩散或转移的同时，机体内的纤维蛋白也会发生降解而产生D-D。
临床上，医生如何评估乳腺癌病人的病情程度及其预后，是医生和病人及其家属共同关注的问题，也是医生选择最佳的治疗方案的重要依据，也常常是临床医生面临的艰难抉择。目前全球通用的美国癌症联合会(AJCC)分期系统，已成为临床医生和科研人员对乳腺癌病人进行肿瘤描述、临床分期、选择治疗方案、评估疗效及预后和科学研究的重要指南[25]，临床实践已经证明了它的权威性。本研究显示，不同TNM临床病理分期间D-D水平比较：Ⅰ期与Ⅱ期差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅲ期高于Ⅰ期和Ⅱ期(P < 0.05)。这与国内蒋凤莲等[24]的研究结果基本一致，提示D-D水平与瘤体大小、淋巴结转移有关，有可能作为乳腺癌分期的辅助指标。
目前的研究业已明确乳腺癌的发生与机体雌激素水平密切相关，国外学者[26]对18项前瞻性研究进行Meta分析也给予了充分佐证。ER、PR、Ki-67和HER-2是判别乳腺癌分子分型、指导临床治疗方案选择、评估病情及预后的主要免疫指标。HER-2是酪氨酸激酶受体，与诱发乳腺癌细胞的增殖、侵袭、迁移的机制有关，也是诊治乳腺癌和判断预后的主要依据。研究[27]认为约1/6~1/5乳腺癌病人的HER-2呈过表达，临床实践证明这种类型乳腺癌预后较差。本研究恶性肿瘤组病人的不同ER、PR和Her-2不同表达情况的D-D值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，这和冯红蕾等[28]的研究结果基本一致。这提示ER、PR及HER-2状态可能不影响凝血指标，D-D与乳腺癌不同激素受体之间的关系尚需要进行更多的探讨。
Ki-67是一种存在于细胞核中的蛋白，其数量与细胞的分裂周期密切相关，Ki-67水平越高，说明细胞处于增殖周期的比例就越高，肿瘤生长越快，肿瘤越具侵袭性，预后也相对越差。2009年，乳腺国际组织和北美乳腺癌组织成立了国际乳腺癌Ki-67工作组织，意在解决各研究室间评估Ki-67方法的差异性，并于2011年发布了乳腺癌Ki-67评估指南[29]。细胞Ki-67已成为检测乳腺癌增殖的首选指标，但是不同的观察者和评估方式可导致解读存在差异[30]。目前，尚没有明确的统一标准来衡量Ki-67的表达高低。我们根据天津医科大学肿瘤医院乳腺病理科、国家肿瘤临床医学研究中心杨壹羚教授等[31]专家的最新研究成果，将Ki-67阳性数值>20%定义为高水平表达， < 10%为低水平表达，在10%~20%之间视为中水平表达。本研究中，病人Ki-67低表达与高表达的D-D值比较差异有统计学意义(P < 0.05)；但Ki-67低表达与中表达、中表达与高表达之间D-D值差异无统计学意义(P>0.05)。这与蒋凤莲等[24]的研究结果基本一致，存在的差异主要是本研究Ki-67表达水平分低、中、高三组，而蒋凤莲等是以14%为标准分为低、高水平2组。
综上所述, 乳腺癌病人的D-D水平显著高于良性病变病人，其D-D水平升高与乳腺癌的TNM分期、有无淋巴结转移和Ki-67表达状态有关，提示临床工作中监测乳腺癌病人D-D水平可作为鉴别乳腺良恶性病变、评估乳腺癌病人病情和预后的辅助指标之一。由于本研究选取病例数较少，统计结果可能有一定的偏倚，今后应加大样本例数研究，以提高研究结果的准确性。
乳腺癌病人血D-二聚体水平与临床病理学特征的相关性
Correlation between serum D-dimer level and clinicopathological features in breast cancer patients
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摘要:
目的探讨乳腺癌病人血D-二聚体(D-D)水平与其临床病理学特征的相关性，以期为临床对乳腺癌病人的诊断、病情进展和预后评估提供临床证据。 方法采用随机数字表法选取54例乳腺癌病人作为恶性肿瘤组，同法随机选取同期乳腺良性病变54例作为良性病变组。所有入组病人于入院时抽取静脉血检测血D-D；乳腺癌标本雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(Her-2)和Ki-67表达情况来源于医院病理诊断报告。分析恶性肿瘤组和良性病变组病人血D-D水平的差异，并研究恶性肿瘤组乳腺癌病人血D-D水平与其临床病理特征的关系。 结果恶性肿瘤组D-D水平高于良性病变组(P < 0.01)。有淋巴结转移者D-D水平高于无转移者(P < 0.05)；TNM Ⅰ期与Ⅱ期D-D水平差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅲ期D-D水平高于Ⅰ期和Ⅱ期(P < 0.05)；Ki-67高表达D-D值高于低表达(P < 0.05)，但低表达与中表达、中表达与高表达比较差异无统计学意义(P>0.05)。ER、PR、Her-2不同表达情况的D-D比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结论D-D水平升高与乳腺癌TNM分期、淋巴结转移、Ki-67表达相关, 提示检测乳腺癌病人D-D水平可作为诊断、病情与预后评估的辅助指标之一。 Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between blood D-dimer (D-D) level and clinicopathological characteristics of breast cancer patients, in order to provide possible clinical evidence for the diagnosis, disease progression and prognosis evaluation of breast cancer patients. MethodsFifty-four breast cancer patients were selected as the malignant tumor group by random number table method, and 54 patients with benign breast lesions during the same period were randomly selected as the benign lesion group.All patients were drawn with venous blood at the time of admission to the hospital to detect the level of D-D in the blood.The expression of ER, PR, Her-2 and Ki-67 in breast cancer specimens was obtained from the hospital pathological diagnosis report.The differences in the level of D-D between the malignant tumor group and the benign lesion group were analyzed, and the relationship between the level of D-D and their clinicopathological characteristics of breast cancer patients in malignant tumor group were studied. ResultsThe level of D-D in the malignant tumor group was significantly higher than that in the benign lesion group(P < 0.01).The D-D level in patients with lymph node metastasis was higher than that without metastasis (P < 0.05).There was no significant difference between the D-D level of the patients TNM stage Ⅰ and stage Ⅱ(P>0.05);stage Ⅲ was higher than stage Ⅰ and stage Ⅱ(P < 0.05).Ki-67 high-expression D-D values were higher than low-expression (P < 0.05), but there was no difference between low-expression and medium-expression, medium-expression and high-expression(P>0.05).There was no significant difference in the D-D level of different expressions of ER, PR and Her-2 in immunohistochemistry (P>0.05). ConclusionsThe elevated level of D-D is associated with breast cancer TNM stage, lymph node metastasis and Ki-67 expression.It is suggested that the detection of D-D level in breast cancer patients be used as one of the auxiliary indicators for diagnosis, condition and prognosis evaluation. -
Key words:
- breast neoplasms /
- D-dimer /
- TNM staging /
- lymph node metastasis
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表 1 恶性肿瘤组病人血D-D水平与临床病理特征的关系
临床病理特征 n D-D/(mg/L) F P MS组内 淋巴结转移 有
无21
331.12±0.80
0.67±0.662.26# < 0.05 — TNM分期 Ⅰ 13 0.43±0.34 5.15 < 0.01 0.476 Ⅱ 26 0.80±0.77 Ⅲ 15 1.26±0.76*# ER 阳性
阴性41
130.77±0.72
1.07±0.801.31# > 0.05 — PR 阳性
阴性35
190.80±0.74
0.91±0.760.50# > 0.05 — HER-2 阳性
阴性34
200.77±0.71
0.96±0.790.91# > 0.05 — Ki-67 低表达 14 0.51±0.34 3.54 < 0.05 0.499 中表达 8 0.56±0.39 高表达 32 1.05±0.86* 注：TNM分期Ⅱ与Ⅲ、Ki-67低表达与高表达比较*P < 0.05；TNM分期Ⅰ与Ⅲ比较#P < 0.01。#示t值 
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