-
宫颈癌(cervical cancer, CC)是女性中最常见的癌症之一,由于宫颈筛查在中国尚未广泛实施,2012年CC的发病率为每10万人62例,其中约50%导致CC相关死亡(每10万人30例)[1]。在全球范围内,中国占新CC病例的11.9%,每年死亡率为11.1%[2]。流行病学评估在无干预的情况下,中国新发CC的发生率从2010年至2050年可能会增加40%~50%[3]。
人乳头瘤病毒(HPV)属于高度异质性的DNA病毒,可引起皮肤和黏膜上皮内细胞内瘤变。HPV可根据其与癌前病变的关联性分为高危型(high-risk, HR)和低危型(low-risk, LR),而依据病毒不同的感染状态又可分为单一亚型的感染和多重亚型的混合感染(包括二重感染、三重感染以及更多亚型感染),其中临床上多重感染以二重感染最为常见。临床上不同HPV亚型的致病性不同, 有报道[4]指出HPV高危型持续或反复感染是CC以及癌前病变进展的重要危险因素。此外, HPV亚型之间外壳蛋白差异性较大, 产生的抗体基本不具备交叉保护作用, 因此易出现多种亚型混合感染以及反复感染[4]。而对于HPV多重亚型混合感染是否促进宫颈病变的发生、发展, 目前尚且存在争议。LEE等[5]报道HPV单一亚型感染可提高CC的患病风险至19.9倍,而HPV多重亚型混合感染可使该风险上升到31.8倍。此外,也有报道[6]显示在CC的高危年轻群体中, HPV多亚型混合感染率明显高于单一亚型的感染, HPV持续感染的病人感染其他亚型的可能性亦较大。但也有文献[7]报道, 随着宫颈病变程度的提高, 多亚型混合感染率趋于降低, 且宫颈鳞癌倾向于HR-HPV单一感染。
本研究通过分析HPV多重亚型混合感染的不同年龄段女性病人中不同级别宫颈病变的分布, 探讨HPV多重亚型混合感染在CC和癌前病变发生的影响, 为临床宫颈癌的防治提供风险预测和指导。
-
本研究中6 382例样本基因分型检测显示HPV感染率为16.4%(1 044/6 382),其中HPV单一感染阳性占比67.0%(700/1 044),感染率为11.0%(700/6 382);而多重混合感染阳性占比33.0%(344/1 044),感染率为5.4%(344/6 382)。此外,344例多重混合感染样本中,HR-HPV和LR-HPV基因型的频数分别为310和222。多重混合感染以二重感染为主(220例, 63.9%),其次是三重感染(68例, 19.8%)、四重感染(28例, 8.1%)、五重感染(20例, 5.8%)等,最高多达八重感染。多亚型混合感染随着混合种类的增加,感染的占比逐渐降低。在多亚型混合感染病例中,高低危混合型感染占比最高54.65%(188/344),其次为高危亚型混合感染35.47%(122/344),而低危混合型最低9.88%(34/344),三者感染差异有统计学意义(χ2=156.17,P<0.01)。
-
本研究中,HPV 28种亚型均被检出,排前5位的亚型依次为HPV52 11.7%、HPV40 8.4%、HPV44 7.7%、HPV16 6.8%、HPV58和HPV53 5.9%。其中高危亚型流行的前3名依次为HPV52、HPV16、HPV58型,低危亚型流行的前3名依次为HPV40、HPV44、HPV54型。HPV52感染频次与其他各型相比,差异有统计学意义(P<0.01);HPV16感染频次与其他各型相比,差异有统计学意义(P<0.05)(见表 1)。
HPV型别 多重感染频数 构成比/% HPV16 62 6.8 HPV18 25 2.8 HPV31 26 2.9 HPV33 29 3.2 HPV35 20 2.2 HPV39 31 3.4 HPV45 1 0.1 HPV51 43 4.7 HPV52 106 11.7 HPV56 42 4.6 HPV58 54 5.9 HPV59 20 2.2 HPV68 26 2.9 HPV73 4 0.4 HPV82 12 1.3 HPV26 5 0.6 HPV53 54 5.9 HPV66 24 2.6 HPV6 15 1.7 HPV11 13 1.4 HPV40 76 8.4 HPV42 34 3.7 HPV43 17 1.9 HPV44 70 7.7 HPV54 42 4.6 HPV61 29 3.2 HPV81 26 2.9 HPV83 3 0.3 表 1 HPV多重感染亚型频数分布(n=909)
-
不同年龄段妇女人群HPV多重感染构成比位次前3的年龄段依次为41~50岁年龄段占35.8%、51~60岁年龄段占28.2%和31~40岁年龄段占15.4%。随着年龄的增加,感染频次波动上升(χ2=18.34,P<0.01)(见表 2)。41~50岁是HPV多重感染例数和HR亚型频数分布最多的年龄段,位次前3的亚型依次是HPV52占18.2%、HPV16占10.6%、HPV58占9.2%;不同于HPV52、16亚型(41~50岁),HPV58亚型分布最多的是51~60岁的年龄组;HPV多重感染病人中宫颈病变的分布也主要集中在41~50岁年龄段,其次是51~60岁年龄段。但不同年龄组中宫颈病变的分布差异无统计学意义(χ2=2.97,P>0.05)(见表 3)。多重混合感染中,除31~40岁年龄组外,其余年龄段均以高低危混合型感染为主,高危混合型次之,而低危混合型最少。除≥61岁年龄组外,其余年龄组3种混合感染差异无统计学意义(χ2=9.20,P>0.05)(见表 4)。LSIL与HSIL分布随年龄段增大而增加,在41~50岁达到最高,随后降低;而CC分布则在51~60岁年龄段达到最高,随后呈下降趋势,41~50岁与51~60岁年龄段低级别宫颈病变(LSIL)与严重宫颈病变(HSIL+CC)的分布差异无统计学意义(χ2=2.20,P>0.05)(见表 5)。
年龄/岁 二重感染 三重感染 四重感染 五重感染 六重感染 七重感染 八重感染 合计 ≤30 22(10.0) 6(8.8) 2(7.1) 1(5.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 31(9.0) 31~ 35(15.9) 10(14.7) 5(17.9) 3(15.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 53(15.4) 41~ 85(38.6) 26(38.2) 7(25.0) 3(15.0) 2(50.0) 0(0.0) 0(0.0) 123(35.8) 51~ 62(28.2) 18(26.5) 10(35.7) 4(20.0) 1(25.0) 2(66.7) 0(0.0) 97(28.2) ≥61 16(7.3) 8(11.8) 4(14.3) 9(45.0) 1(25.0) 1(33.3) 1(100.0) 40(11.6) 合计 220(100.0) 68(100.0) 28(100.0) 20(100.0) 4(100.0) 3(100.0) 1(100.0) 344(100.0) 表 2 不同年龄段HPV多重感染分布情况[n;构成比(%)]
年龄/岁 多重感染 HR-HPV感染 HR-HPV亚型 HPV-52亚型 HPV-16亚型 HPV-58亚型 LSIL、HSIL及CC ≤30 31(9.0) 28(9.0) 55(9.4) 11(10.4) 7(11.3) 2(3.7) 0(0.0) 31~ 53(15.4) 50(16.1) 101(17.1) 18(17.0) 10(16.1) 8(14.8) 5(12.8) 41~ 123(35.8) 110(35.4) 189(32.4) 35(33.0) 24(38.7) 17(31.5) 20(51.3) 51~ 97(28.2) 82(26.5) 145(24.8) 22(20.8) 13(21.0) 19(35.2) 9(23.1) ≥61 40(11.6) 40(12.9) 94(16.1) 20(18.9) 8(12.9) 8(14.8) 5(12.8) 合计 344(100.0) 310(100.0) 584(100.0) 106(100.0) 62(100.0) 54(100.0) 39(100.0) 表 3 不同年龄段HPV多重感染的高危亚型及宫颈病变分布情况[n;构成比(%)]
年龄/岁 高危混合感染 高低危混合感染 低危混合感染 ≤30 13 15 3 31~ 26 23 4 41~ 45 65 13 51~ 25 58 14 ≥61 13 27 0 表 4 不同年龄段HPV多重混合感染类型分布情况(n)
年龄/岁 LSIL HSIL CC ≤30 0 0 0 31~ 3 3 0 41~ 14 5 1 51~ 3 3 3 ≥61 2 1 1 表 5 不同年龄组HPV多重感染LSIL、HSIL及CC分布情况(n)
-
344例HPV多重混合感染行TCT和阴道镜下病理组织活检结果显示,正常组305例,LISL组22例,HSIL组12例以及CC组5例(见表 6)。344例多重混合感染中高危混合型122例、高低危混合型188例、低危混合型34例。高危混合型宫颈病变率为21.31%高于低危混合型的2.94%和高低危混合型的6.39%(P<0.01),低危混合型与高低危混合型严重宫颈病变率差异无统计学意义(P>0.05)(见表 7)。此外,39例宫颈病变病人HPV多重感染的高危亚型分布结果:LSIL组分布有13种高危亚型,感染频次较高的亚型依次为HPV52、HPV31、HPV56、HPV33;HSIL组分布有11种高危亚型,感染频次较高的亚型依次为HPV33、HPV16及HPV82;CC组分布有10种亚型,感染频次较高的亚型依次为HPV58、HPV16、HPV39、HPV52、HPV53和HPV66。
病理诊断 二重感染 三重感染 四重及以上感染 合计 正常 195(18.6) 58(5.6) 52(5.0) 305(88.6) LSIL 13(1.2) 8(0.8) 1(0.1) 22(6.4) HSIL 9(0.8) 2(0.2) 1(0.1) 12(3.5) CC 3(0.3) 0(0.0) 2(0.2) 5(1.5) 合计 220(100.0) 68(100.0) 56(100.0) 344(100.0) 表 6 HPV多重感染中的宫颈病变分布[n;构成比(%)]
类型 正常 宫颈病 LSIL HSIL CC 合计 高危混合型 96(78.69) 16(13.11) 8(6.56) 2(16.4) 26(21.31) 低危混合型 33(97.06) 1(2.94) 0(0.00) 0(0.00) 1(2.94)** 高低危混合型 176(93.61) 5(2.66) 4(2.13) 3(1.60) 12(6.39)** 合计 305(88.66) 22(6.39) 12(3.49) 5(1.45) 39(11.34) χ2 — — — — 19.05 P — — — — < 0.01 χ2分割检验:与高危混合型组比较** P<0.01 表 7 HPV 3种混合感染中的宫颈病变分布[n;构成比(%)]
HPV多重混合感染的女性病人宫颈病变特征分析
Analysis of cervical lesion characteristics in female patients with HPV multiple-infection
-
摘要:
目的分析人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)多重混合感染女性病人中宫颈病变的发生情况与分布特点,探讨HPV多重混合感染与宫颈病变相关性。 方法收集2017年3月至2019年5月在淮北矿工总医院就诊的19~90岁女性病人6 382例宫颈脱落细胞标本, HPV基因亚型采用PCR-DNA反向点杂交法进行HPV基因亚型检测,宫颈刮片通过细胞病理学和阴道镜检查指导的活组织进行检查。统计分析HPV多重感染型别、亚型数以及不同年龄段的宫颈病变发生与分布情况。 结果6 382例病人的HPV阳性率为16.36%,其中HPV多重亚型感染344例,阳性占比32.95%,感染率5.4%。多重混合感染高危亚型构成比的前3位依次为HPV52、HPV16和HPV58型。HPV多重感染以及低级别上皮内病变与高级别上皮内病变的分布集中于41~50岁年龄段,而CC主要分布于51~60年龄段。HPV多重混合感染以高低危混合型为主,高危混合型次之,最后是低危混合型。高危混合型宫颈病变率为21.31%高于低危混合型的2.94%和高低危混合型的6.39%(P<0.01),低危混合型与高低危混合型严重宫颈病变率差异无统计学意义(P>0.05)。 结论HPV多重感染基因型(高危混合型)的致病力与宫颈病变(宫颈癌除外)具有相关性。41~50岁以及51~60岁的人群是宫颈病变以及宫颈癌发病的高风险年龄段。 Abstract:ObjectiveTo investigate the distribution of cervical lesions in female patients with HPV multiple infection and the association between HPV multiple-infection and cervical lesions. MethodsA total of 6 382 individuals ranging in 19-90 years old from Huaibei Miners General Hospital from March 2017 to March 2019 were recruited.Cervical scrapings were examined by cytopathology and colposcopy-directed biopsies.HPV genotyping was performed by using PCR-reverse dot blotting system.The data of the distribution and subtypes of cervical lesions among HPV multiple-infection at different age groups were analyzed using Spss19.0. ResultsThe HPV positive rate of 6 382 patients was 16.36%(1 044/6 832), including 344 cases with multiple subtypes of HPV infection.In addition, the HPV multiple-infection rate was 5.4%.The top three high-risk subtypes prevalence of HPV multiple-infection were HPV52, HPV16 and HPV58.The distribution of HPV multiple-infection of LSIL and HSIL were mainly in the 41-50 age group, while cervical cancer mainly distributed in the 51-60 age group.HPV multiple mixed-infections were mainly high-risk HPV coinfections, followed by high-risk and low-risk coinfections, and the low-risk coinfections.The difference of cervical lesions between high-risk HPV coinfections and high-risk and low-risk coinfections was statistically significant(P<0.01).However, the incidence rate between high-risk HPV coinfections and low-risk coinfections was not statistically significant(P>0.05). ConclusionsThe pathogenicity of HPV multiple-infection genotype(high-risk coinfection) is associated with cervical lesions(except cervical cancer).The females from 41 to 60 years old is the high-risk age for cervical lesions and cervical cancer. -
Key words:
- human papilloma virus /
- multiple-infection /
- cervical lesions
-
表 1 HPV多重感染亚型频数分布(n=909)
HPV型别 多重感染频数 构成比/% HPV16 62 6.8 HPV18 25 2.8 HPV31 26 2.9 HPV33 29 3.2 HPV35 20 2.2 HPV39 31 3.4 HPV45 1 0.1 HPV51 43 4.7 HPV52 106 11.7 HPV56 42 4.6 HPV58 54 5.9 HPV59 20 2.2 HPV68 26 2.9 HPV73 4 0.4 HPV82 12 1.3 HPV26 5 0.6 HPV53 54 5.9 HPV66 24 2.6 HPV6 15 1.7 HPV11 13 1.4 HPV40 76 8.4 HPV42 34 3.7 HPV43 17 1.9 HPV44 70 7.7 HPV54 42 4.6 HPV61 29 3.2 HPV81 26 2.9 HPV83 3 0.3 表 2 不同年龄段HPV多重感染分布情况[n;构成比(%)]
年龄/岁 二重感染 三重感染 四重感染 五重感染 六重感染 七重感染 八重感染 合计 ≤30 22(10.0) 6(8.8) 2(7.1) 1(5.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 31(9.0) 31~ 35(15.9) 10(14.7) 5(17.9) 3(15.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 53(15.4) 41~ 85(38.6) 26(38.2) 7(25.0) 3(15.0) 2(50.0) 0(0.0) 0(0.0) 123(35.8) 51~ 62(28.2) 18(26.5) 10(35.7) 4(20.0) 1(25.0) 2(66.7) 0(0.0) 97(28.2) ≥61 16(7.3) 8(11.8) 4(14.3) 9(45.0) 1(25.0) 1(33.3) 1(100.0) 40(11.6) 合计 220(100.0) 68(100.0) 28(100.0) 20(100.0) 4(100.0) 3(100.0) 1(100.0) 344(100.0) 表 3 不同年龄段HPV多重感染的高危亚型及宫颈病变分布情况[n;构成比(%)]
年龄/岁 多重感染 HR-HPV感染 HR-HPV亚型 HPV-52亚型 HPV-16亚型 HPV-58亚型 LSIL、HSIL及CC ≤30 31(9.0) 28(9.0) 55(9.4) 11(10.4) 7(11.3) 2(3.7) 0(0.0) 31~ 53(15.4) 50(16.1) 101(17.1) 18(17.0) 10(16.1) 8(14.8) 5(12.8) 41~ 123(35.8) 110(35.4) 189(32.4) 35(33.0) 24(38.7) 17(31.5) 20(51.3) 51~ 97(28.2) 82(26.5) 145(24.8) 22(20.8) 13(21.0) 19(35.2) 9(23.1) ≥61 40(11.6) 40(12.9) 94(16.1) 20(18.9) 8(12.9) 8(14.8) 5(12.8) 合计 344(100.0) 310(100.0) 584(100.0) 106(100.0) 62(100.0) 54(100.0) 39(100.0) 表 4 不同年龄段HPV多重混合感染类型分布情况(n)
年龄/岁 高危混合感染 高低危混合感染 低危混合感染 ≤30 13 15 3 31~ 26 23 4 41~ 45 65 13 51~ 25 58 14 ≥61 13 27 0 表 5 不同年龄组HPV多重感染LSIL、HSIL及CC分布情况(n)
年龄/岁 LSIL HSIL CC ≤30 0 0 0 31~ 3 3 0 41~ 14 5 1 51~ 3 3 3 ≥61 2 1 1 表 6 HPV多重感染中的宫颈病变分布[n;构成比(%)]
病理诊断 二重感染 三重感染 四重及以上感染 合计 正常 195(18.6) 58(5.6) 52(5.0) 305(88.6) LSIL 13(1.2) 8(0.8) 1(0.1) 22(6.4) HSIL 9(0.8) 2(0.2) 1(0.1) 12(3.5) CC 3(0.3) 0(0.0) 2(0.2) 5(1.5) 合计 220(100.0) 68(100.0) 56(100.0) 344(100.0) 表 7 HPV 3种混合感染中的宫颈病变分布[n;构成比(%)]
类型 正常 宫颈病 LSIL HSIL CC 合计 高危混合型 96(78.69) 16(13.11) 8(6.56) 2(16.4) 26(21.31) 低危混合型 33(97.06) 1(2.94) 0(0.00) 0(0.00) 1(2.94)** 高低危混合型 176(93.61) 5(2.66) 4(2.13) 3(1.60) 12(6.39)** 合计 305(88.66) 22(6.39) 12(3.49) 5(1.45) 39(11.34) χ2 — — — — 19.05 P — — — — < 0.01 χ2分割检验:与高危混合型组比较** P<0.01 -
[1] TORRE LA, BRAY F, SIEGEL RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87. doi: 10.3322/caac.21262 [2] FERLAY J, SOERJOMATARAM I, DIKSHIT R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): E359. doi: 10.1002/ijc.29210 [3] SHI JF, CANFELL K, LEW JB, et al. The burden of cervical cancer in China: Synthesis of the evidence[J]. Int J Cancer, 2012, 130(3): 641. doi: 10.1002/ijc.26042 [4] ARBYN M, DE SANJOSE S, SARAIYA M, et al. EUROGIN 2011 roadmap on prevention and treatment of HPV-related disease[J]. Inter J Cancer, 2012, 131(9): 1969. doi: 10.1002/ijc.27650 [5] LEE SJ, LEE AW, KANG CS, et al. Clinicopathological implications of human papilloma virus (HPV) L1 capsid protein immunoreactivity in HPV16-positive cervical cytology[J]. Int J Med Sci, 2013, 11(1): 80. [6] SCHMITT M, DEPUYDT C, BENOY I, et al. Prevalence and viral load of 51 genital human papillomavirus types and three subtypes[J]. Int J Cancer, 2013, 132(10): 2395. doi: 10.1002/ijc.27891 [7] 黄斌, 李瑞珍, 吴瑞芳, 等. HPV Ll壳蛋白与hTERC基因检测及联合分析对宫颈癌筛查的意义[J]. 华中科技大学学报(医学版), 2010, 39(4): 554. doi: 10.3870/j.issn.1672-0741.2010.04.030 [8] LHEE MJ, CHA YJ, BAE JM, et al. Diagnostic algorithm to reflect regressive changes of human papilloma virus in tissue biopsies[J]. Yonsei Med J, 2014, 55(2): 331. doi: 10.3349/ymj.2014.55.2.331 [9] 刘宗花, 张国翔, 刘香环. HPV多重感染与宫颈病变关系的初步研究[J]. 中华妇产科临床杂志, 2015, 16(5): 436. [10] 卢洪胜, 曹学全, 甘梅富, 等. 宫颈癌及癌前病变NOB1的表达及与高危型HPV感染的相关性[J]. 实用医学杂志, 2013, 29(12): 1958. doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2013.12.025 [11] 赵红霞, 董艳双, 蔡友治, 等. 人乳头状瘤病毒多重感染对高度鳞状上皮内病变和官颈癌发生的影响[J]. 实用医学杂志, 2016, 32(8): 1268. doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2016.08.020 [12] 劳国颖, 张文璎, 刘平, 等. 人乳头瘤状病毒感染型别及多重感染与宫颈癌发病风险的关系研究[J]. 中华生殖与避孕杂志, 2017, 37(6): 493. [13] GARGIULO F, De FRANCESCO MA, SEHREIBER C, et al. Prevalence and distribution of single andmulciple HPV infections in cytologically abnormal cervical samples from Italian women[J]. Virus Res, 2007, 12: 176. [14] BASU P, ROYCHOWDHURY S, BAFNA UD, et al. Human papillomavirus genotype distrihution in cervical cancer in India: Results from a multi-center study[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2009, 10(1): 27.