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肝衰竭是一组临床常见的严重症候群，可由多种因素造成，在中国慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)是肝衰竭中最常见的类型，该病进展快，无特效治疗，晚期ACLF病人病死率可达76%[1-2]，预后极差。尽早准确地评估病人病情，及时有效地调整治疗方案对改善预后极其重要，故本研究通过对95例不同预后ACLF病人的临床数据进行回顾性分析，评估各个指标在ACLF病人短期预后中的价值。
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收集2018年7月至2020年12月于我院就诊入院的95例ACLF病人的临床资料，依据确诊后30 d预后随访情况将病人分为死亡组(38例)和生存组(57例)，纳入病人参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》有关ACLF诊断标准[1]。其中乙型肝炎相关64例，酒精相关19例，药物相关4例，免疫相关3例。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的诊断参照相关共识建议标准进行[3]。所有病人入院后均予以内科规范化支持治疗，包括保肝降酶、利尿退黄、白蛋白及冰冻血浆输注、核苷(酸)类似物抗病毒、必要时应用人工肝等治疗。
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收集病人一般临床资料，包括年龄、性别、AKI并发情况等，并记录病人入院24 h内外周血检验结果，包括白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、血小板计数(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、胆碱酯酶(CHE)、白蛋白(Alb)、血肌酐(SCr)、血清钠(Na+)、三酰甘油(TG)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原活动度(PTA)和D-二聚体(D-Dimer)。并计算每位病人的终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分，其公式为R=3.8ln[TBil(mg/dL)]+11.2ln(INR)+9.6ln[SCr(mg/dL)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。
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采用t检验、曼-惠特尼U检验、χ2检验和多因素logistic回归分析。
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本研究共纳入95例病人，其中男81例，女14例，平均(48.57±13.68)岁。随访30 d期间38例死亡(死亡组)，57例生存(生存组)。2组病人年龄、性别方面差异均无统计学意义(P>0.05)，2组病人在并发AKI和MELD评分方面差异均有统计学意义(P < 0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄(x±s)/岁 男 女 并发AKI MELD评分[P50(P25~P75)] 死亡组 38 50.32±13.86 32 6 11 29.00(26.00~34.00) 生存组 57 47.40±13.55 49 8 6 23.00(20.50~26.00) χ2 — 1.02* 0.06 5.27 5.05# P — >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.01 *示t值; #示Z值 表 1 2组病人一般资料的比较
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死亡组WBC、NEU、CysC、PT、INR水平均高于生存组，TG、ApoB、PTA水平均低于生存组(P < 0.05~P < 0.01)，PLT、ALT、TBil、CHE、Alb、SCr、Na+、ApoA、D-Dimer在2组间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
指标 死亡组(n=38) 生存组(n=57) t P WBC/×109 9.29±1.34 7.37±3.91 2.24 < 0.05 NEU/×109 6.87±4.03 5.05±3.60 2.30 < 0.05 PLT/×109 106.39±53.99 119.51±42.67 1.32 >0.05 ALT[P50(P25~P75)]/(U/L) 312.50(106.00~734.50) 213.00(91.00~602.50) 0.56* >0.05 TBil[P50(P25~P75)](μmol/L) 328.60(240.45~382.75) 283.60(217.70~366.10) 1.01* >0.05 CHE[P50(P25~P75)]/(U/L) 2 616.00(1 990.00~3 873.00) 3 154.00(2 064.00~4 639.00) 1.33* >0.05 Alb/(g/L) 29.70±7.04 30.84±5.19 0.91 >0.05 SCr[P50(P25~P75)]/(umol/L) 61.50(53.75~96.75) 63(50.50~68.00) 1.28* >0.05 Na+/(mmol/L) 133.61±7.04 135.77±5.72 1.65 >0.05 TG/(mmol/L) 1.27±0.79 1.72±0.89 2.52 < 0.05 ApoA/(g/L) 0.23±0.18 0.27±0.18 1.04 >0.05 ApoB/(g/L) 0.61±0.40 0.82±0.36 2.63 < 0.05 D-Dimer[P50(P25~P75)]/(mg/L) 1.90(1.26~5.99) 2.08(0.85~2.82) 1.07* >0.05 PT[P50(P25~P75)]/s 30.40(24.05~37.93) 19.50(17.20~23.95) 4.84* < 0.01 INR[P50(P25~P75)] 2.57(2.03~3.21) 1.76(1.50~2.11) 4.70* < 0.01 PTA/% 27.90±17.50 43.16±14.35 4.65 < 0.01 CysC[P50(P25~P75)]/(mg/L) 1.52(1.20~2.14) 1.22(1.00~1.40) 3.44* < 0.01 *示Z值 表 2 实验室指标比较(x±s)
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以ACLF病人30 d随访结果是否死亡为因变量，将2组间单因素分析差异有统计学意义的WBC、NEU、TG、ApoB、CysC、PT、INR、PTA、并发AKI、MELD评分等指标作为自变量纳入多因素logistic回归方程，结果显示CysC是ACLF病人短期(30 d)死亡的独立危险因素(P < 0.05)(见表 3)。
指标 B SE Waldχ2 P OR 95%CI WBC/(×109) 0.365 0.320 1.30 >0.05 1.441 0.769~2.700 NEU/(×109) -0.260 0.331 0.62 >0.05 0.771 0.403~1.474 TG/(mmol/L) 0.021 0.562 0.00 >0.05 1.021 0.339~3.074 ApoB/(g/L) -0.098 1.106 0.01 >0.05 0.907 0.104~7.933 CysC/(mg/L) 2.020 0.895 5.09 < 0.05 7.536 1.304~43.535 PT/s 0.098 0.089 1.20 >0.05 1.102 0.926~1.313 INR 1.200 1.351 0.79 >0.05 3.319 0.235~46.887 PTA/% 0.030 0.041 0.56 >0.05 1.031 0.952~1.116 并发AKI 1.311 0.972 1.82 >0.05 3.712 0.552~24.940 MELD评分/分 -0.038 0.154 0.06 >0.05 0.963 0.712~1.303 常量 -10.999 4.792 5.27 < 0.05 0 — 表 3 多因素logistic分析结果
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ACLF是一种主要发生在具有慢性肝病或肝硬化基础病人中的急性肝损伤，以黄疸迅速加深及凝血功能障碍为主要特征，短期死亡率高[4]，是威胁人类健康的重要疾病之一[5]。目前ACLF尚无特效治疗，经内科积极治疗等处理难以好转者肝移植是其最佳选择[1]，但不少病人在等待移植期间因病情加重死去，未能行肝移植[6]。故早期预测病人临床结局，制定诊治方案，对降低病人病死率，改善病人预后十分关键。
单因素分析发现死亡组WBC、NEU、CysC、PT、INR、并发AKI情况以及MELD评分等水平显著高于生存组，而TG、ApoB、PTA低于生存组，提示上述指标可能与ACLF病人短期预后有关。将上述单因素分析中有差异的指标纳入多因素分析，结果示CysC是影响ACLF病人短期预后的独立危险因素。
CysC作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与调控细胞内外蛋白的水解，避免细胞受到内、外源性不适当的蛋白酶水解，对细胞有一定保护作用。朱娅鸽等[7]研究发现CysC与肝纤维化密切相关，并且随着肝炎病人肝纤维化向明显肝纤维化、肝硬化的进展，CysC水平也逐渐升高，肝硬度值也与CysC水平成正相关。而ACLF作为一种发生在慢性肝炎、肝纤维化以及肝硬化基础上新的肝损伤综合征，与CysC相关的研究却鲜见。
本文中95例ACLF病人CysC水平均高于正常水平，且死亡组与生存组间水平差异有统计学意义。CysC参与炎症反应、抗原加工等过程，CysC水平更是与炎症反应指标如IL-6、TNF-α以及CRP等正相关，并推进炎症反应的发展[8]。相较于非ACLF病人，ACLF病人IL-6、TNF-α、CRP等指标水平也明显升高，ACLF显著特点便是具有强烈的全身炎症反应，其反应强度更与ACLF严重程度平行[9]。可推测ACLF病人肝脏处于新发损伤坏死状态下，随着肝脏的损伤，CysC合成与表达增加并被释放进血，导致血液CysC水平升高，肝脏损伤坏死越重，CysC水平越高。
本研究显示死亡组发生AKI比例明显高于生存组(P < 0.05)，AKI是ACLF常见并发症，研究[10-11]指出AKI在ACLF病人发生器官衰竭中有重要影响，与病人病死率高和预后不佳密切相关，故及早诊断和干预AKI，对降低病死率和改善ACLF病人预后尤为重要。本研究发现2组病人入院时SCr值均在正常范围，但CysC明显异常，并在2组间差异明显(P < 0.01)。SCr作为评估肾功能最常用指标，受诸多因素影响，敏感度不高，当病人肾功能损伤约50%时SCr水平才开始变化，对AKI的诊断存在延误[12]。而CysC是一种小分子量碱性蛋白，相对分子质量较小，生产速率稳定，广泛存在于人体组织与体液中，其血清水平不受性别、年龄、体质量及种族等因素干扰，仅从肾小球滤过而最终清除，可通过CysC水平判断肾小球滤过率高低[13-14]，此外CysC分布容积明显小于SCr，任何轻微的肾功能丧失，CysC都将较SCr更快上升[15]，这说明CysC对AKI的预警能力优于SCr。另有研究[16]显示CysC是发生AKI的独立危险因素，CysC水平随肝衰竭病情进展而升高，与本文结果一致。
综上所述，本研究通过分析ACLF病人30 d预后指标，发现CysC较SCr更早预警ACLF病人合并肾脏损伤，且其是影响ACLF病人短期预后的独立危险因素。
影响慢加急性肝衰竭短期预后的危险因素分析
Analysis of risk factors affecting short-term prognosis of acute on chronic liver failure
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摘要:
目的分析慢加急性肝衰竭(ACLF)病人的临床数据，探究影响其短期预后的危险因素。 方法收集95例ACLF病人的相关资料，根据入院确诊后30 d预后情况分为死亡组(38例)和生存组(57例)，分析影响ACLF病人短期预后的相关危险因素。 结果2组病人入院时白细胞计数、中性粒细胞计数、三酰甘油、载脂蛋白B、凝血酶原时间、国际标准化比值、凝血酶原活动度、胱抑素C(CysC)、并发急性肾损伤(AKI)、终末期肝病模型(MELD)评分差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；多因素logistic分析提示CysC是影响ACLF病人短期预后的危险因素。 结论CysC较血肌酐更早预警ACLF病人并发AKI可能，且其是影响ACLF病人短期预后的独立危险因素。 Abstract:ObjectiveTo analyze the clinical data of patients with acute on chronic liver failure (ACLF) and determine the risk factors affecting the short-term prognosis. MethodsThe relevant data of 95 patients with ACLF were collected and divided into the death group (38 cases) and survival group (57 cases) according to the prognosis 30 days after admission.Then the relevant risk factors affecting the short-term prognosis of ACLF patients were analyzed. ResultsThere were significant differences in white blood cell count, neutrophil count, triglyceride, apolipoprotein B, prothrombin time, international normalized ratio, prothrombin activity, cystatin C (CysC), complication with acute kidney injury and the score of model for end-stage liver disease (MELD) between the two groups at admission (P < 0.05 to P < 0.01).Multivariate logistic analysis suggested that CysC was a risk factor for short-term prognosis of patients with ACLF. ConclusionsCysC is an earlier warning factor for ACLF patients complicated with AKI than Cr, which is an independent risk factor for the short-term prognosis of ACLF patients. -
Key words:
- acute-on-chronic liver failure /
- cystatin C /
- prognosis /
- risk factors
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表 1 2组病人一般资料的比较
分组 n 年龄(x±s)/岁 男 女 并发AKI MELD评分[P50(P25~P75)] 死亡组 38 50.32±13.86 32 6 11 29.00(26.00~34.00) 生存组 57 47.40±13.55 49 8 6 23.00(20.50~26.00) χ2 — 1.02* 0.06 5.27 5.05# P — >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.01 *示t值; #示Z值 
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表 2 实验室指标比较(x±s)
指标 死亡组(n=38) 生存组(n=57) t P WBC/×109 9.29±1.34 7.37±3.91 2.24 < 0.05 NEU/×109 6.87±4.03 5.05±3.60 2.30 < 0.05 PLT/×109 106.39±53.99 119.51±42.67 1.32 >0.05 ALT[P50(P25~P75)]/(U/L) 312.50(106.00~734.50) 213.00(91.00~602.50) 0.56* >0.05 TBil[P50(P25~P75)](μmol/L) 328.60(240.45~382.75) 283.60(217.70~366.10) 1.01* >0.05 CHE[P50(P25~P75)]/(U/L) 2 616.00(1 990.00~3 873.00) 3 154.00(2 064.00~4 639.00) 1.33* >0.05 Alb/(g/L) 29.70±7.04 30.84±5.19 0.91 >0.05 SCr[P50(P25~P75)]/(umol/L) 61.50(53.75~96.75) 63(50.50~68.00) 1.28* >0.05 Na+/(mmol/L) 133.61±7.04 135.77±5.72 1.65 >0.05 TG/(mmol/L) 1.27±0.79 1.72±0.89 2.52 < 0.05 ApoA/(g/L) 0.23±0.18 0.27±0.18 1.04 >0.05 ApoB/(g/L) 0.61±0.40 0.82±0.36 2.63 < 0.05 D-Dimer[P50(P25~P75)]/(mg/L) 1.90(1.26~5.99) 2.08(0.85~2.82) 1.07* >0.05 PT[P50(P25~P75)]/s 30.40(24.05~37.93) 19.50(17.20~23.95) 4.84* < 0.01 INR[P50(P25~P75)] 2.57(2.03~3.21) 1.76(1.50~2.11) 4.70* < 0.01 PTA/% 27.90±17.50 43.16±14.35 4.65 < 0.01 CysC[P50(P25~P75)]/(mg/L) 1.52(1.20~2.14) 1.22(1.00~1.40) 3.44* < 0.01 *示Z值
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表 3 多因素logistic分析结果
指标 B SE Waldχ2 P OR 95%CI WBC/(×109) 0.365 0.320 1.30 >0.05 1.441 0.769~2.700 NEU/(×109) -0.260 0.331 0.62 >0.05 0.771 0.403~1.474 TG/(mmol/L) 0.021 0.562 0.00 >0.05 1.021 0.339~3.074 ApoB/(g/L) -0.098 1.106 0.01 >0.05 0.907 0.104~7.933 CysC/(mg/L) 2.020 0.895 5.09 < 0.05 7.536 1.304~43.535 PT/s 0.098 0.089 1.20 >0.05 1.102 0.926~1.313 INR 1.200 1.351 0.79 >0.05 3.319 0.235~46.887 PTA/% 0.030 0.041 0.56 >0.05 1.031 0.952~1.116 并发AKI 1.311 0.972 1.82 >0.05 3.712 0.552~24.940 MELD评分/分 -0.038 0.154 0.06 >0.05 0.963 0.712~1.303 常量 -10.999 4.792 5.27 < 0.05 0 —
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