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大脑中动脉粥样硬化性狭窄是急性脑卒中重要病因，而脑卒中已成为我国死亡人群中重要死因，其高发病率、致残率及死亡率，给社会、家庭及个人造成了严重的影响，带来了沉重的经济和心理负担[1]。因此，寻找一种准确预测病人急性卒中的指标十分必要，以免延误治疗。高分辨率磁共振成像(HRMRI)常用于检测颅内动脉闭塞性疾病，它可以显示管壁和管腔，而其他影像学检查手段无法做到，但该检查对运动伪影格外敏感，需与其他血清学指标联合使用[2]。基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase，MMP9)是一类锌蛋白酶，在脑缺血的过程中可降解基底膜及其紧密连接，进而破坏血脑屏障，造成脑出血和脑水肿的发生[3]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)是出现在病理情况下的血液中的一种蛋白，有研究[4]表明，hs-CRP与血管平滑肌细胞增生、动脉硬化进展、斑块的稳定性均有一定的联系。因此，本研究通过检测大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人血清MMP9、hs-CRP表达水平，并对病人进行HRMRI检查，探讨血清指标联合HRMRI参数对病人发生急性卒中的预测价值，为临床预测脑卒中提供依据，以便积极干预、及早治疗。
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选取2018年12月至2020年1月本院收治的183例大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人为研究对象，根据住院期间是否发生急性卒中将其分为急性卒中组和无急性卒中组，其中急性卒中组89例，男52例，女37例, 年龄35~87岁，平均(61.17±9.39)岁；无急性卒中组94例，男56例，女38例，年龄36~86岁，平均(61.68±9.63)岁。纳入标准: (1)经磁共振血管成像诊断为末梢分支减少或者单侧中动脉主干M1段节段性狭窄，急性卒中病人符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南[5]诊断标准；(2)近1个月内未应用降脂药物，进行溶栓或其他血管内介入治疗者；(3)所有病人HRMRI检查均在入院当天完成；(4)经医院临床伦理委员会批准，病人或家属自愿参加。排除标准：(1)有脑部外伤或其他神经障碍性疾病者；(2)因心血管栓塞、烟雾病、动脉夹层等或其他不明原因引起的脑卒中；(3)MRI检查序列不完整或图像质量差，影响数据分析；(4)有MRI检查禁忌证者。
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MMP9 ELISA试剂盒(货号：ARB11575)，购自北京百奥莱博科技有限公司。AQT90 FLEX免疫分析仪，购自上海雷度米特医疗设备有限公司；OXFORD台式高分辨核磁共振扫描仪，购自广州贝拓科学技术有限公司。
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收集2组研究对象入院第2天空腹静脉血样，3 000 r/min转速离心15 min，收集上层的血清，置于-80 ℃冰箱保存，待测。
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收集并整理病人的一般资料，包括年龄、性别、饮酒史、Essen卒中风险评分(ESRS)。其中ESRS评分包括高血压、年龄、既往心血管事件史、心肌梗死史、周围血管疾病、既往缺血性脑卒中史、吸烟史，每项加1分，年龄>75岁为2分，最高分为9分。
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采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测2组受试者血清中MMP9、hs-CRP水平，严格按照仪器和试剂盒说明书操作步骤使用进行。
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所有病人均于入院后采用MRI扫描仪进行扫描，取仰卧位，头部先进，线圈中心和头中心位置一致，首先进行磁共振血管成像扫描，扫描范围包括枕骨大孔水平到扣带回。扫描完成后进行点头位及摇头位的旋转，将图像调入定位框中动脉段狭窄阶段画面清晰的层面，开始行血管的横断面扫描。邻近参考层面管腔面积=(正常近心端管腔面积+正常远心端管腔面积)/2；狭窄率=(1-最狭窄层面管腔面积/邻近参考层面管腔面积)×100%；比较2组中动脉主干M1段狭窄程度。评定斑块易损性与中动脉狭窄段斑块内出血有关，而斑块内出血表现为HRMRI图像中斑块内信号强度大于颞肌或眼外肌信号强度的125%；比较2组中动脉易损斑块。
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采用t检验、χ2检验、logistic回归分析及ROC判别分析。
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无急性卒中组与急性卒中组病人年龄、性别及饮酒史比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；急性卒中组ESRS高于无急性卒中组(P < 0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 女 饮酒史 ESRS/分 是 否 无急性卒中组 94 61.68±9.63 56 38 28 66 2.78±0.95 急性卒中组 89 61.17±9.39 52 37 38 51 4.90±1.48 t — 0.36 0.03△ 3.30△ 11.59 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 △示χ2值 表 1 2组病人一般资料的比较(x±s)
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急性卒中组狭窄程度、易损斑块及血清MMP9、hs-CRP水平均高于无急性卒中组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 狭窄程度/% 易损斑块[n；百分率(%)] MMP9/ (μg/L) hs-CRP/ (mg/L) 无急性卒中组 94 0.47±0.14 31(32.98) 216.87±94.46 4.58±1.47 急性卒中组 89 0.56±0.17 70(78.65) 403.56±138.37 9.06±3.13 t — 3.92 38.56△ 10.71 12.50 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 △示χ2值 表 2 2组HRMRI参数及血清MMP9、hs-CRP水平比较(x±s)
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排除年龄、性别等混杂因素后，将大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人是否发生急性卒中作为因变量，以易损斑块、狭窄程度、ESRS、MMP9、hs-CRP为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示，狭窄程度、MMP9、hs-CRP是大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人发生急性卒中的危险因素(P < 0.01)(见表 3)。
影响因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI 狭窄程度 0.643 0.379 2.88 < 0.01 1.902 1.677~2.158 易损斑块 0.292 0.379 0.59 >0.05 1.339 0.867~2.069 MMP9 0.658 0.419 2.47 < 0.01 1.931 1.542~2.418 hs-CRP 0.568 0.385 2.18 < 0.01 1.765 1.458~2.136 ESRS 0.314 0.468 0.53 >0.05 1.406 0.562~3.518 表 3 影响大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人急性卒中发生的logistic回归因素分析
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以多因素分析中影响急性卒中发生的危险因素：狭窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平为检验变量，以是否发生急性卒中为状态变量绘制ROC曲线，结果显示，狭窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平预测大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人发生急性卒中的曲线下面积(AUC)分别为0.886(95%CI: 0.833~0.939)、0.857(95%CI: 0.800~0.914)、0.634(95%CI: 0.552~0.715)，截断值分别为0.505、341.291 μg/L、6.864 mg/L，特异性分别为91.5%、95.7%、59.6%，敏感度分别为78.7%、67.4%、68.5%；三者联合预测的AUC为0.923(95%CI: 0.881~0.964)，特异性为87.2%，敏感度为87.6%(见图 1)。
图 1 狭窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平对大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人急性卒中预测价值的ROC曲线
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大脑中动脉粥样硬化性狭窄引起的急性卒中已成为突出的社会公共卫生问题[6]。ESRS评分可评估病人脑卒中风险，但其效能较低，忽略了血管本身(狭窄程度、斑块性质等)的重要性，导致评定为低风险的病人仍出现急性卒中事件[7]。因此寻找一种新的、有效的预测指标是当前卒中防控及治疗迫切需要的。
HRMRI在颅内动脉管壁病变中的应用较多，比磁共振血管成像等传统的管腔狭窄评估能提供更多信息，进而指导临床[8]。狭窄程度和斑块性质是血管疾病中的重要因素，本研究结果显示，急性卒中病人HRMRI成像参数中狭窄程度、易损斑块均高于无急性卒中病人，且狭窄程度是大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人发生急性卒中的危险因素，与唐小平等[9]研究结果一致。提示狭窄程度可能与急性卒中的发生有密切联系，病人管腔狭窄可能造成临床脑组织缺血事件、脑血流灌注储备能力发生变化，进而加重疾病的发展，导致急性卒中的发生[10]。狭窄程度预测急性卒中发生的AUC为0.886，相对于其他两种血清生物学指标，其预测价值更高，临床应用价值更大。
MMP9是MMP家族中重要的一员，对斑块纤维帽的降解、斑块稳定性的降低均有促进作用[11]。研究[12]表明，MMP9与脑卒中病人神经功能损伤、动脉粥样硬化的进程均有一定的相关性。本研究结果中急性卒中病人血清MMP9水平高于无急性卒中病人，且是影响大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人发生急性卒中的危险因素，与刘改壮[13]研究结果中MMP9在脑卒中病人血清中的表达趋势一致。提示血清MMP9的高表达可能与病人发生急性卒中有密切联系，且MMP9可能是通过改变斑块稳定性，从而影响急性卒中的发生[13]。血清MMP9水平预测急性卒中发生的截断值为341.291 μg/L，特异性为95.7%，敏感度为67.4%。提示血清MMP9预测急性卒中发生的特异性高于狭窄程度及hs-CRP，当其水平大于341.291 μg/L时，可能发生急性卒中。
hs-CRP可一定程度反映颈动脉粥样硬化的发生、发展变化，其参与疾病进展的机制为：巨噬细胞和粒细胞在炎症急性期会产生IL-6等炎性因子，IL-6刺激巨噬细胞和肝脏，仅为产生hs-CRP、MMP9等因子，促使血小板聚集，增加糖蛋白表达，促使斑块由稳定向不稳定发展，但普遍研究表明其诊断特异性较低，临床中需与其它指标联合使用[14-15]。本研究结果显示，急性卒中病人血清hs-CRP水平高于无急性卒中病人，与韩艳萍等[16]研究中hs-CRP在缺血性脑卒中病人血浆中的表达趋势基本一致。提示发生急性卒中病人体内炎性水平升高，而hs-CRP作为重要的炎性因子，可能在其中发挥重要作用。hs-CRP水平预测急性卒中发生的AUC为0.634，特异性为59.6%，敏感度为68.5%。提示hs-CRP水平对急性卒中发生的预测价值、特异性、敏感度，相比于狭窄程度及MMP9较低，临床中不宜单独使用。
狭窄程度及血清MMP9、hs-CRP三者联合预测的特异性为87.2%，敏感度为87.6%。提示三者联合后的预测价值及敏感度有较大的提高，临床中可密切监测两种血清因子水平的变化，同时结合HRMRI参数进行辅助判断，降低因漏诊和误诊重要病人而引起的严重后果。张万义等[17]研究显示，颈动脉内膜中层厚度联合血清指标预测H型老年高血压病人发生脑卒中的特异性和敏感度分别为93.8%和78.6%，本研究结果与其相似。影像学检查HRMRI可能会存在规范性操作的问题，且可能会存在伪影干扰，此外，在规范性操作的前提下仍会存在操作者依赖性，均会降低HRMRI检查结果的准确性。血清指标MMP9、hs-CRP检测便捷，但其表达水平易受其他非研究疾病的干扰，评价疾病的准确性较低。而本研究将其联合使用，优势互补进而弥补了单个指标的不足。本研究结果显示，临床医师可通过密切监测大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人相关指标的变化，对于狭窄程度>0.505、血清MMP9>341.291 μg/L、血清hs-CRP>6.864 mg/L的高危病人，在给予特殊护理、密切监测的同时可调整治疗方案，预防急性卒中的发生。
综上所述，HRMRI和血清生化检测指标MMP9、hs-CRP在预测大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人发生急性卒中时均有一定价值，且三者联合检测极大的提高了预测急性卒中发生的准确性。MMP、hs-CRP可能参与了急性卒中的炎性反应过程，同时监测其水平可能有助于急性卒中的防控。但其具体相关机制有待丰富样本数量进一步深入验证和探讨。
高分辨率磁共振参数联合血清MMP9、hs-CRP检测预测大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人发生急性卒中的价值
Value of high-resolution magnetic resonance imaging parameters with serum MMP9 and hs-CRP to predict the occurrence of acute stroke in patients with middle cerebral artery atherosclerotic stenosis
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摘要:
目的分析高分辨率磁共振(HRMRI)参数检测联合血清MMP9、hs-CRP指标对大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人急性卒中发生的预测价值。 方法选取183例大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人，根据住院期间是否发生急性卒中将其分为急性卒中组89例和无急性卒中组94例。分析狭窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平预测大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人急性卒中的价值。 结果急性卒中组易损斑块、狭窄程度、Essen卒中风险评分(ESRS)、血清MMP9、hs-CRP水平均高于无急性卒中组(P < 0.05)；狭窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平预测大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人发生急性卒中的AUC分别为0.886、0.857、0.634；三者联合预测的AUC为0.923。 结论血清MMP9、hs-CRP联合HRMRI参数检测可提高了评估急性卒中预测的准确性。 -
关键词:
- 大脑中动脉粥样硬化性狭窄 /
- 急性卒中 /
- 高分辨率磁共振 /
- 超敏C反应蛋白 /
- 基质金属蛋白酶9
Abstract:ObjectiveTo detect the expression levels of serum matrix metalloproteinase-9 (MMP9) and high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP) in patients with middle cerebral artery atherosclerotic stenosis and analyze the value of MMP9 and hs-CRP combined with high-resolution magnetic resonance imaging (HRMRI) parameters in predicting the occurrence of acute stroke. MethodsA total of 183 patients with middle cerebral artery atherosclerotic stenosis were selected and divided into the acute stroke group (89 cases) and non-acute stroke group (94 cases) according to whether acute stroke occurred during hospitalization.Predictive values of stenosis degree, serum MMP9 and hs-CRP levels in patients with middle cerebral artery atherosclerotic stenosis were analyzed. ResultsVulnerable plaque, degree of stenosis, Essen stroke risk score (ESRS) and levels of MMP9, hs-CRP in the acute stroke group were higher than those in non-acute stroke group (P < 0.05).The area under curve (AUC) of degree of stenosis and the levels of MMP9 and hs-CRP in the predictive of acute stroke in patients with atherosclerotic stenosis were 0.886, 0.857 and 0.634, respectively, and AUC of their combination was 0.923. ConclusionsSerum MMP9 and hs-CRP combined with HRMRI parameters can greatly improve the accuracy of prediction in acute stroke. -
表 1 2组病人一般资料的比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 男 女 饮酒史 ESRS/分 是 否 无急性卒中组 94 61.68±9.63 56 38 28 66 2.78±0.95 急性卒中组 89 61.17±9.39 52 37 38 51 4.90±1.48 t — 0.36 0.03△ 3.30△ 11.59 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 △示χ2值 
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表 2 2组HRMRI参数及血清MMP9、hs-CRP水平比较(x±s)
分组 n 狭窄程度/% 易损斑块[n；百分率(%)] MMP9/ (μg/L) hs-CRP/ (mg/L) 无急性卒中组 94 0.47±0.14 31(32.98) 216.87±94.46 4.58±1.47 急性卒中组 89 0.56±0.17 70(78.65) 403.56±138.37 9.06±3.13 t — 3.92 38.56△ 10.71 12.50 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 △示χ2值
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表 3 影响大脑中动脉粥样硬化性狭窄病人急性卒中发生的logistic回归因素分析
影响因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI 狭窄程度 0.643 0.379 2.88 < 0.01 1.902 1.677~2.158 易损斑块 0.292 0.379 0.59 >0.05 1.339 0.867~2.069 MMP9 0.658 0.419 2.47 < 0.01 1.931 1.542~2.418 hs-CRP 0.568 0.385 2.18 < 0.01 1.765 1.458~2.136 ESRS 0.314 0.468 0.53 >0.05 1.406 0.562~3.518
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